Tireoidite de Hashimoto, Doença de Graves e anticorpos contra tireoide

Anticorpos contra tireoide e racional para solicitá-los

Será que é mesmo apropriado pedir anticorpos contra tireoide de rotina?

Tem sido cada vez mais frequente, nos exames solicitados como “rotina”, recebermos resultados de função tiroidiana, representada pelos exames de TSH e T4 livre. Eles podem vir ainda acompanhados dos anticorpos contra tireoide numa primeira “bateria” de exames complementares.

Em muitos casos, os autoanticorpos foram solicitados fora de um contexto, como, por exemplo, para complementar a investigação dos exames que avaliam o hipotireoidismo e o hipertiroidismo (TSH e T4livre), ou ainda se a tireoide está aumentada de tamanho (bócio).

Sendo assim, muitos pacientes chegam ao endocrinologista com os resultados de anticorpos positivos, mas com exames de função tiroidiana (TSH e T4 livre) e ultrassonografia de tireoide normais. Ainda há casos em que os anticorpos são solicitados de forma isolada.A solicitação de anticorpos de forma isolada não é recomendada. Vamos ver quais as indicações apropriadas nos próximos parágrafos.

Quando solicitar o exame de anticorpos contra tireoide?

De fato, a doença autoimune da tireoide é apontada como a doença autoimune mais comum, atingindo cerca de 2% das mulheres e 0,2% dos homens na sua forma clínica e talvez por isso os anticorpos sejam tão solicitados.

Há uma forte evidência de predisposição genética dessas doenças. Isso é bem observado pelo fato de vermos vários membros de uma mesma família afetados pelas doenças autoimunes da tireoide, seja com quadro de hipo ou de hipertireoidismo.

As formas de disfunção tireoidiana mais leves, quando os sintomas ou sinais não estão claramente presentes, denominadas de “formas subclínicas” podem ser até dez vezes mais frequentes que as formas denominadas “clínicas” (quando os sinais e sintomas estão claramente presentes). Nas disfunções subclínicas, os anticorpos podem definir ou não se o paciente deve ser tratado com medicação.

Entretanto, existem casos de hipotireoidismo e hipertiroidismo que não são autoimunes, e os anticorpos ajudam principalmente em saber qual a causa das dessas disfunções. Dentre as possibilidades de causas não-imunes, estão a tireoidite subaguda, a tireoidite pós-parto e a infecciosa. O quadro clínico de cada uma e como diferenciá-las estão no post sobre as tireoidites.

Dentre os diversos quadros de tireoidite, existem aquelas decorrentes das doenças autoimunes da tireoide, que são a Tireoidite ou tireoidite de Hashimoto e a Doença de Graves.

HIPOTIREOIDISMO

Tireoidite de Hashimoto e anti-TPO

A tireoidite de Hashimoto é a principal causa de hipotireoidismo. Na Tireoidite de Hashimoto, o principal anticorpo envolvido no desenvolvimento da doença é o antitireoperoxidase ou anti-TPO, presente em cerca de 95% dos casos. Adicionalmente, o anticorpo antitireoglobulina ou anti-TG pode ser positivo em 80% dos casos de tireoidite de Hashimoto, entretanto pode estar presente também 11% da população geral.

A observação de que uma parcela não desprezível da população saudável tenha anticorpos contra a tireoide indica que a presença de anticorpos não significa, necessariamente, que o paciente tenha ou desenvolverá a doença.

Faz sentido solicitar os anticorpos quando o objetivo é complementar a investigação de uma doença da tireoide ou no seguimento após cirurgia de retirada da glândula por câncer. Para cada anticorpo há indicações específicas que veremos a seguir.

Anticorpo contra a tireoperoxidase (ANTI-TPO)

Situações indicadas:

  • Pacientes que tenham persistentemente um TSH acima do limite de referência com um T4 livre normal (hipotireoidismo subclínico);
  • Pacientes com bócio (aumento do volume da tiroide), independente da função tiroidiana;
  • Casos novos de hipotireoidismo primário (por falência da tiroide);
  • Casos novos de tireotoxicose, uma crise resultante do excesso de hormônio da tireoide, que pode ser resultado de destruição da glandular maciça (tireoidite)
  • Predição da tireoidite pós-parto em mulheres com maior risco (doença de tiroide prévia pessoal ou em familiar, outra doença autoimune – exemplo: diabetes tipo 1)

Situações em que não há indicação:

  • Se os testes de função tiroidiana (TSH e T4 livre) são normais e o paciente não tem bócio
  • Quando não há conhecimento dos testes de função tiroidiana
  • Se os anticorpos já foram solicitados anteriormente

Anticorpo contra tireoglobulina (ANTI-TG)

O anti-TG é quase sempre solicitado juntamente com o anti-TPO na investigação das doenças autoimunes da tireoide, mas ele tem uma correlação mais fraca para a tireoidite de Hashimoto que o anti-TPO. Com isso, ele fica então reservado para uma situação muito específica no acompanhamento do câncer de tireoide.

Situação indicada:

  • Para avaliar o risco de interferência laboratorial na dosagem de tireoglobulina no acompanhamento de câncer de tiroide.

Aqui vale um adendo: como a tireoglobulina é uma proteína quase exclusiva da tireoide, ela é solicitada para verificar se há ainda algum resto de tecido normal ou tumoral após a cirurgia de retirada total da tireoide (tireoidectomia) para tratamento do câncer. Sempre solicitamos o anticorpo anti-tireoglobulina para saber se confiamos ou não na dosagem de tireoglobulina no seguimento do câncer.

Quando o anti-TG é positivo, a medida da tireoglobulina é menos acurada pela interferência dos anticorpos.

HIPERTIREOIDISMO

Doença de Graves e TRAb

No outro lado do espectro do hipotireoidismo está o hipertireoidismo.

Ao avaliarmos o excesso de produção hormonal, outro grupo de anticorpos são quase sempre solicitados. Eles são os anticorpos contra o receptor do TSH (TRAb), que competem o hormônio TSH, produzido pela hipófise, na ligação com o receptor na tireoide. Os anticorpos podem tanto mimetizar como bloquear a ação do TSH.

Quando os anticorpos estimulam muito a tireoide (mimetizam a ação do TSH), há a formação do bócio (aumento do volume da tireoide) associada ao aumento da produção de hormônios tireoidianos. O bócio difuso com hipertireoidismo caracteriza a Doença de Graves.

TRAb na Oftalmopatia de Graves

Há um achado clássico, mas não obrigatório, da Doença de Graves que é o acometimento dos olhos. O TRAb faz com que a musculatura que fica atrás do globo ocular aumente de tamanho e empurre o olho para fora da órbita, fazendo protusão do globo ocular. Em uma linguagem mais popular, os olhos do doente ficam “saltados”, “esbugalhados”. Esse quadro é denominado oftalmopatia Graves.

TRAb na gestação

Em algumas gestantes, os anticorpos podem passar a placenta e estimular a tiroide do feto, mesmo que a mãe não tenha mais hipertiroidismo (se ela já tratou com medicação ou iodo radioativo ou fez cirurgia para retirada da tireoide). Dessa forma, o feto pode desenvolver um quadro de hipertireoidismo intrauterino, mesmo que a mãe esteja eutireoidea (com os níveis normais de hormônio tireoidiano).

Anticorpo contra o receptor de TSH (TRAb)

Sumariamente, as situações indicadas são:

  • Predizer o risco de hipertiroidismo neonatal em filhos de mulheres que tiveram o diagnóstico de Doença de Graves
  • Diferenciar a tireoidite pós-parto e a tireoidite subaguda da Doença de Graves

Considerações finais

Em conclusão, os anticorpos contra tireoide só devem ser solicitados quando os exames de função tireoidiana estão alterados, leia-se aqui TSH e T4 livre (principalmente o TSH).

Para os casos nos quais os anticorpos vieram positivos, mas com função tireoidiana normal (TSH e T4 livre normais), o que se indica é o acompanhamento periódico da função tireoidiana apenas. O objetivo é ver se a pessoa vai desenvolver alguma disfunção da glândula. Em outras palavras, dosamos apenas uma vez os anticorpos e depois continuamos a dosar apenas o TSH e T4 livre.

O tratamento medicamentoso deve ser feito apenas quando há alteração nos exames de função tiroidiana, ou seja, não se trata os anticorpos alterados, mas quando há hipotiroidismo ou hipertireoidismo.

Referência

SINCLAIR, D. Clinical and laboratory aspects of thyroid autoantibodies. Ann Clin Biochem, v. 43, n. Pt 3, p. 173-83, May 2006. ISSN 0004-5632. (artigo científico em inglês)

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Síndrome dos Ovários Policísticos

Algumas mulheres se incomodam com os efeitos do excesso de hormônios masculinos na pele,tais como acne, oleosidade e pelos; outras, se preocupam com questões ligadas à (in)fertilidade. Há uma parcela das mulheres com pavor das possíveis complicações metabólicas e cardiovasculares. O fato é que a Síndrome dos Ovários Policísticos (SOP) pertuba de forma diferente quase todas as mulheres que receberam esse diagnóstico.

Normalmente, as mulheres produzem pequenas quantidades de hormônios “masculinos”, chamados andrógenos. O principal hormônio masculino é a testosterona. Sim, nesse caso devemos dosar a testosterona para avaliar seu EXCESSO (diferente da prática muito difundida de dosar a testosterona para avaliar uma “deficiência”).

As mulheres com Síndrome dos Ovários Policísticos (SOP) produzem quantidades levemente aumentadas de andrógenos.

A SOP pode afetar de cerca de 6,6% a 21% das mulheres em idade reprodutiva, na dependência do critério diagnóstico utilizado e da população estudada. 

O que é a Síndrome dos Ovários Policísticos?

Uma síndrome é um agrupamento de sinais (achados visíveis) ou sintomas resultante do excesso de hormônios masculinos circulantes. A síndrome pode ter algumas (mas nem todas) características abaixo:


• Ciclos menstruais irregulares ou ausentes por conta de pouca (oligo-ovulação) ou nenhuma ovulação (anovulação)
• Infertilidade
• Ganho de peso (principalmente gordura abdominal)
• Acne
• Excesso de pelos na face e no corpo
• Afinamento de cabelos
• Escurecimento da pele (acantose nigricante)
• Depressão ou ansiedade
• Alterações do sono

Algumas mulheres apresentam predomínio de alguns achados sobre outros.

Potencias causas da SOP

A exata causa da SOP é desconhecida. O tratamento da SOP pode reduzir o risco de complicações em longo prazo, como diabetes tipo 2 e doenças cardíacas nos pacientes de maior risco.

Resistência à ação da insulina – quando o corpo não consegue usar insulina de forma apropriada (resistência à ação da insulina), há aumento da secreção de insulina para tentar vencer essa resistência e fazer a glicose entrar na célula. A resistência insulínica pode estar presente na SOP e na obesidade. Esses dois problemas são geralmente encontrados em uma parcela das mulheres com SOP.

Na verdade, a resistência à insulina parece ser seletiva. Enquanto a insulina não é capaz de evitar a diminuição da proteína ligadora dos hormônios sexuais (SHGB), ela age bem no ovário estimulando a produção de andrógenos locais. A redução da SHBG aumenta a fração livre dos hormônios masculinos.

Genética – SOP parece ter uma herança genética. Ter mãe ou irmã com esta condição pode aumentar o risco de também ter a doença.

Obesidade – mulheres com SOP têm mais risco de ganhar peso em excesso e mulheres que são obesas tem mais risco de terem SOP. Há uma relação próxima, mas não absoluta, dessas duas condições.

Ao ultrassom, os ovários aparentam ter muitos pequenos folículos (também chamados cistos) que se arranjam em anel ao redor do ovário. Esses cistos correspondem a óvulos que não completaram seu desenvolvimento e não foram liberados pelo ovário (falha de ovulação ou anovulação). Essa é um dos fatores que causam infertilidade.

A SOP pode estar associada à uma série de problemas, mas nem todos se apresentam em pacientes que têm esse diagnóstico. As complicações podem ser:

-Abortamentos
Diabetes gestacional
-Pré-eclâmpsia
-Parto prematuro
-Câncer endometrial
-Diabetes tipo 2
-Hipertensão arterial
Síndrome metabólica
Alteração do colesterol e outras gorduras no sangue
-Apneia do sono está presente em até 50% das mulheres com SOP

Diagnóstico da Síndrome dos Ovários Policísticos

O diagnóstico de SOP deve ser feito mediante a exclusão de outras condições, tais como hiperplasia adrenal congênita (defeito na síntese de hormônios da glândula adrenal), tumores secretores de andrógenos, Síndrome de Cushing (excesso de produção de cortisol), hiperprolactinemia e anovulação hipotalâmica. 

Existem vários critérios diagnósticos para a definir a SOP. O mais aceito é o critério de Rotterdam, que considera dois de três critérios: 

  • oligo-ovulação ou anovulação crônica 
  • hiperandrogenemia e/ou hiperandrogenismo
  • achado de aspecto micropolicístico ao ultrassom  – Presença de 12 ou mais folículos com 02 a 09 mm de diâmetro ou aumento dovolume ovariano (> 10 cm3)

Um critério mais antigo, o do National Institute of Health (NIH), considera a necessidade dos dois primeiros critérios anteriores em conjunto, dispensando o achado ultrassonográfico. 

Ao utilizar o critério do NIH, cerca de 6,6% das mulheres em idade fértil teriam o diagnóstico de SOP. Esse número pula para aproximadamente 21% se for utilizado os critérios do consenso de Rotterdam. Esses números variam também conforme a população estudada.

Critérios diagnósticos para SOP

NIH, 1990 Rotterdam, 2003 Sociedade AE-PCOS, 2006 
Necessário ambos: Dois dos seguintes: Sinais clínicos ou laboratoriais de hiperandrogenismo (necessário) 
Oligo-ovulação ou anovulação Oligo-ovulação ou anovulação E um dos seguintes: 
Sinais clínicos ou laboratoriais de hiperandrogenismo Sinais clínicos ou laboratoriais de hiperandrogenismo Oligo-ovulação ou anovulação 
  Ovários policísticos à ultrassonografia Ovários policísticos à ultrassonografia 
Critérios diagnósticos para SOP

As complicações metabólicas e os potenciais riscos cardiovasculares parecem estar mais associados àquelas mulheres com hiperandrogenismo.  Nem todas as mulheres que têm aspecto de ovários policísiticos ao ultrassom têm a síndrome e nem todas as mulheres que têm a síndrome terão problemas cardiovasculares. Veja mais no post: sobrediagnóstico na SOP

Fenótipos da Síndrome dos Ovários Policísiticos

Em 2021 o National Institute of Health (NIH) recomendou o uso da classificação por fenótipos previamente recomendada por Azziz e colaboradores em quatro tipos:

Fenótipo A – hiperandrogenismo (clínico ou bioquímico) + disfunção ovulatória + morfologia policística dos ovários (SOP clássica)

Fenótipo B – hiperandrogenismo + disfunção ovulatória (SOP clássica);

Fenótipo C – hiperandrogenismo + ovários policísticos (sem disfunção ovulatória ou SOP ovulatória);

Fenótipo D – disfunção ovulatória + ovários policísticos (SOP não androgênica).

O fenótipo A e B, que são os clássicos, têm mais complicações do ponto de vista metabólico que os outros dois fenótipos.

Tratamento da Síndrome dos Ovários Policísticos

Um estilo de vida saudável, incluindo dieta adequada, atividade física, cessação do tabagismo, controle do peso são fundamentais para todas as mulheres com diagnóstico de SOP. Quando a mudança de estilo de vida não é suficiente, medicações podem são utilizadas para:

-regular o ciclo menstrual
estimular a ovulação (para as mulheres que desejam engravidar)
-reduzir o excesso de pelos e acne

A metformina é uma medicação muito utilizada para aquelas pacientes que têm resistência insulínica (e geralmente obesidade) como base para a formação de micropolicístos ovarianos. Muitas vezes, a metformina é suficiente para regularizar o ciclo menstrual.

As pílulas anticocepcionais (contraceptivos orais combinados) são muito utilizadas para o manejo da SOP. Aqui uso a palavra “manejo” pois a pilula na verdade não “trata” a SOP, mas ela deixa os ovários em repouso por inibir os hormônios hipofisários (FSH e LH) que estimulam o desenvolvimento dos folículos. Um apanhado da ação desses hormônios está detalhado na primeira parte do post “hormônios na gravidez“. O sangramento produzido pela pílula na verdade não é propriamente uma menstruação, mas o que chamamos de sangramento de deprivação (pela falta dos hormônios contidos na pílula). O objetivo da pílula é aumetar a SHBG, diminuindo a fração livre dos hormônios sexuais e deixando “em repouso” os ovários, no que se refere à produção hormonal e ovulação.

Modo de ação dos contraceptivos hormonais. Os estrogéno e progestógenos contidos na pilula inibem a liberação do FSH e LH, hormonios responsáveis pela maturação dos folículos e da liberação do óvulo maduro.

Os contraceptivos orais combinados e a metformina (em menor grau) conseguem amenizar os efeitos dos hormônios masculinos na pele e couro cabeludo, como acne, oleosidade e queda de cabelo (alopécia androgenética). Pode ser necessária a adição de outras medicações para bloquear de forma mais potente os efeitos dos andrógenos, como a espironolactona, quando as primeiras medicações não forem suficientes. Alguns exemplos de antiandrogênios mais utilizados são a espironolactona e a ciproterona.

Para indução da ovulação, a medicação mais utilizada é o citrato de clomifeno no nosso meio. A medicação de primeira linha seja o letrozol.

Considerações Finais

A Síndrome dos Ovários Policísticos é uma condição mais ou menos dependendo do critério diagnóstico utilizado. Existem diferentes apresentações clínicas, algumas com mais risco de desenvolver complicações metabólicas e cardiovasculares, além das implicações para o sistema reprodutor. Mais estudos são necessários para avaliar quais pacientes são de maior risco para essas desfechos clínicos, mas certamente não podemos colocar todas as pacientes em um mesmo patamar de risco. 

A mensagem final que gostaria de reforçar é que o diagnóstico deve ser muito criterioso e nunca deve ser dado de forma exagerada como parece estar acontecendo. Nem todas as mulheres vão ter todos os aspectos da síndrome, o que a torna seu diagnóstico e tratamento um grande desafio. Temos que lembrar também que a SOP é um diagnóstico de exclusão, ou seja, temos que descartar outras causas.

Então, diante desse diagnóstico, consulte o seu ginecologista e, se preciso, peça ajuda a um endocrinologista para avaliar se há risco cardiovascular, alterações metabólicas associadas e traçarem em conjunto o melhor tratamento alinhado com as suas expectativas.

Referências:

http://www.hormone.org/…/womens-h…/polycystic-ovary-syndrome

http://www.mayoclinic.org/…/…/basics/definition/con-20028841

Teede HJ, Misso ML, Costello MF, Dokras A, Laven J, Moran L, Piltonen T, Norman RJ; International PCOS Network. Recommendations from the international evidence-based guideline for the assessment and management of polycystic ovary syndrome. Hum Reprod. 2018 Sep 1;33(9):1602-1618. doi: 10.1093/humrep/dey256. Erratum in: Hum Reprod. 2019 Feb 1;34(2):388. PMID: 30052961; PMCID: PMC6112576. – https://academic.oup.com/humrep/article/33/9/1602/5056069

Diamanti-Kandarakis E, Dunaif A. Insulin resistance and the polycystic ovary syndrome revisited: an update on mechanisms and implications. Endocr Rev. 2012 Dec;33(6):981-1030. doi: 10.1210/er.2011-1034. Epub 2012 Oct 12. PMID: 23065822; PMCID: PMC5393155. Link – https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5393155/

Rotterdam ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS consensus workshop group. Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and long-term health risks related to polycystic ovary syndrome (PCOS). Hum Reprod. 2004 Jan;19(1):41-7. doi: 10.1093/humrep/deh098. PMID: 14688154. –https://prevention.nih.gov/sites/default/files/2018-06/FinalReport.pdf

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O uso de altas doses de biotina e interferência nos testes de tireoide

Para que serve a biotina?

A biotina é uma vitamina utilizada principalmente para fortelecimento de cabelos e unhas e para uma doença rara chamada deficiência de biotinidase. Muitos pacientes que tomam doses altas de biotina para essas finalidades podem ter alterações em vários exames laboratoriais, incluindo exames que avaliam a função da tireoide.

A biotina é uma vitamina do complexo B. Pode ser comercializada pelos nomes de vitamina B7, vitamina H e coenzima R e ainda pode não estar listada com esses nomes em suplementos para melhorar queixas relacionados aos cabelos e unhas.

As necessidades diárias de biotina são por volta de 30mcg. Existem suplementos de biotina de até 1000 mcg disponíveis comercialmente, isto é, uma superdose de biotina.

Biotina e interferência nas dosagens hormonais

Conforme discutido em uma publicação anterior, nos casos de hipotireoidismo por problemas no funcionamento da tiroide, a dosagem do TSH está elevada com T4 livre baixa no sangue.

Uma das interferências observadas do uso da biotina nos exames laboratoriais da tireoide pode resultar em dosagem de T4 livre e T3 elevados, com T4 total e TSH normais, conjunto de resultados que não se encaixa no diagnóstico de hipertireoidismo por problema na tireoide, que é o mais comum de acontecer.

Na verdade, o T4 livre no organismo pode estar normal, mas a biotina interfere no resultado dos exames por alterar a “leitura” dos seus níveis pelos aparelhos, dependendo do método que o laboratório utiliza.

Altas doses de biotina podem causar variações falsamente elevadas ou baixas de moléculas pequenas como tais como T4, T3, cortisol, dependendo do tipo de método (ensaio) utilizado para as dosagens desses hormônios pelo laboratório. Ainda pode também interferir com dosagens do anticorpo contra o receptor de TSH (TRAB), podendo levar a um falso diagnóstico de Doença de Graves, outro tipo de doença da tireoide.

Orientações para coleta de exames em quem usa biotina

Na suspeita de interferência da biotina nos exames laboratoriais, uma possibilidade é suspender o uso da biotina e fazer nova dosagem hormonal em alguns dias, pois a vitamina não se acumula no organismo e seu excesso é rapidamente eliminado.

A interferência dessa vitamina em diversos exames dentro e fora da endocrinologia deve refornçar a orientação para que os pacientes não esqueçam de mencionar na consulta o uso de polivitamínicos e/ou suplementos alimentares, e também para que os médicos perguntem aos seus pacientes sobre o uso de qualquer suplemento ou polivitamínico que estejam utilizando. É muito comum que esses compostos não sejam considerados substâncias que mereçam menção, mas certamente são importantes pelo potencial de interação com medicamentos interferência nos resultados de testes laboratoriais.

Quando os resultados laboratoriais não fizarem sentindo para explicar o quadro clínico, deve-se pensar antes em possíveis interferências que modifiquem os resultados dos exames laboratoriais do que em doenças raras.

Vários Laboratórios orientam suspender a biotina 72h antes da coleta de sangue caso seja necessária a repetição dos exames por suspeita da interferência da biotina nos resultados.

Referências

http://endocrinenews.endocrine.org/january-2016-thyroid-month-beware-of-biotin

https://www.fda.gov/medicaldevices/safety/alertsandnotices/ucm586505.htm

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Endocrinologista pela Sociedade Brasileira de Endocrinologia e Metabologia, Doutora em Ciências pela USP, Professora do curso de Medicina da uninove campus Mauá