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Dieta cetogênica e Câncer

Manipulação dietética ou uso de alimentos como remédio tem sido utilizado desde Hipócrates para muitas doenças. Como exemplo temos a dieta cetogênica para tratamento de condições como epilepsia, obesidade, diabetes, síndrome dos ovários policísticos, doença cardiovascular e câncer.

O racional para a terapia metabólica com dieta cetogênica para o tratamento de câncer recai numa característica metabólica da maioria das células tumorais: o Efeito Warburg, descrito pelo pesquisador Otto Warburg, vencedor do Prêmio Nobel em 1924. De acordo com o que foi descrito pelo pesquisador, independentemente da quantidade de oxigênio e da função mitocondrial, as células tumorais capturam e metabolizam grandes quantidades de glicose com sua conversão posterior a lactato em lugar de oxidá-la (usar oxigênio para produção de dióxido de carbono). Assim, esse achado representa uso ineficiente da glicose, já que a produção energia a partir da quebra da glicose sem oxigênio (via anaeróbica ou fermentação) é bem menor que quando utilizada pela cadeia respiratória da mitocôndria (com a utilização de oxigênio). O uso ineficiente da glicose aumenta ainda mais a captação de glicose pelas células tumorais. Esse perfil metabólico das células cancerosas é a base para localização do tumor através da tomografia por emissão de pósitron (PET-scan) utilizando glicose marcada radioativamente (F-FDG).

O Efeito Warburg pode também pode ser um mecanismo adaptativo da célula tumoral frente ao estresse oxidativo: as células tumorais, por conta de alterações no DNA e proteínas mitocondriais, têm um aumento das espécies reativas de oxigênio durante a respiração mitocondrial em comparação com as células normais. As espécies reativas de oxigênio (ROS: do inglês, reactive oxigen species) são produtos intermediários do metabolismo e têm meia vida ultracurta pela presença de um elétron não-pareado que as torna extremamente reativas e capazes de causar danos a diversos tipo de molécula. O estresse oxidativo se estabelece quando há produção excessiva de ROS ou diminuição da capacidade de sua detoxificação pelos compostos antioxidantes.

Recentemente, o documentário  The Magic Pill aborda o papel da dieta cetogênica no câncer, falando do Efeito Warburg como o calcanhar de Aquiles das células cancerígenas.

O aumento dos ROS nas células tumorais eleva sua necessidade de captação de glicose, já que a metabolização dessa produz um composto que tem efeito antioxidante, o NADPH.

Dietas com pouco carboidrato (em geral <50g/dia) induzem a formação dos corpos cetônicos, conhecidas como dietas cetogênicas. Nessas dietas os carboidratos são substituídos por proteínas ou gorduras.

Uma hipótese é que as dietas cetogênicas diminuiriam a capacidade do tumor de produzir NADPH já que, na maioria dos casos, o metabolismo da gordura é incapaz de formar glicose através do processo de gliconeogênese. Consequentemente, a dieta cetogênica poderia levar a aumento do estresse oxidativo pela limitação da regeneração da NADPH, aumentando a susceptibilidade ao tratamento oncológico das células tumorais que se tornariam mais suscetíveis1. Figura 1

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Efeito da dieta normal e cetogênica sobre células normais e tumorais

As células tumorais que não possuem a capacidade de metabolizar os corpos cetônicos têm uma queda importante na produção de energia e com isso haveria inibição do crescimento tumoral.  A não-oxidação dos corpos cetônicos diminuem a produção de NADPH, contribuindo para ainda mais para o estresse oxidativo anteriormente descrito. Outros mecanismos propostos são para o efeito da dieta cetogênica nas células tumorais seriam, entre outros, alterações nas vias de sinalização da insulina dentro da célula, fatores inflamatórios e outros do crescimento de vasos sanguíneos2.

Existem muitos estudos in vitro e em modelos animais sobre o efeito da restrição calórica, dieta cetogênica sobre as células cancerosas, mas poucos estudos em humanos. Em ratos, uma revisão sistemática de 21 estudos demonstrou que a restrição calórica tem um efeito anti-câncer bem como um efeito positivo da dieta cetogênica, mas não houve nenhum benefício do jejum intermitente3.

Em relação aos estudos em humanos, Oliveira e colaboradores fizeram recentemente uma revisão de 14 estudos sobre o impacto da dieta cetogênica em pacientes oncológicos4. Foram avaliados a progressão do tumor, alterações no metabolismo celular, desfechos metabólicos, composição corporal por bioimpedância, qualidade de vida. Os autores discutem que a terapia com dieta cetogênica em pacientes oncológicos é potencialmente promissora, mas os resultados são inconsistentes. O limitado número, diferença no desenho e característica dos estudos, tais como da falta de grupo controles, composição da dieta, técnica usada para acessar os resultados, contribuem para essas inconsistências. Novos estudos se tornam necessários. Para os autores, alguns pontos devem ser considerados para os novos estudos:

  • Duração da intervenção maior que 3 semanas
  • Medida dos corpos cetônicos para avaliar a adesão à dieta
  • Nos estudos em que o objetivo principal é o tratamento do câncer, a medida do tamanho do tumor e/ou metabolismo é essencial
  • Idealmente, a intervenção com a dieta deveria ser o único tratamento testado. Entretanto, retirar o tratamento convencional possa ter implicações éticas e impeditivas, o período antes da cirurgia ou em pacientes em que a vigilância ativa é uma opção (por exemplo, mulheres com carcinoma ductal in situ homens com câncer de próstata não agressivo)
  • Estudos em que a dieta cetogênica é a única terapia utilizada, critérios de inclusão e exclusão devem incluir falha a resposta da terapia convencional e falência de órgãos, respectivamente

Como conclusões, os autores afirmam que diante da grande prevalência do efeito Warburg em uma grande variedade de cânceres, parece sensato abordar essa característica através de uma terapia metabólica; contudo, ainda são necessários mais estudos para validar essa terapia contra o câncer.

Referências:

1                      ALLEN, B. G.  et al. Ketogenic diets as an adjuvant cancer therapy: History and potential mechanism. Redox Biol, v. 2, p. 963-70,  2014. ISSN 2213-2317.

2                      BOZZETTI, F.; ZUPEC-KANIA, B. Toward a cancer-specific diet. Clin Nutr, v. 35, n. 5, p. 1188-95, 10 2016. ISSN 1532-1983.

3                      LV, M.  et al. Roles of caloric restriction, ketogenic diet and intermittent fasting during initiation, progression and metastasis of cancer in animal models: a systematic review and meta-analysis. PLoS One, v. 9, n. 12, p. e115147,  2014. ISSN 1932-6203.

4                      OLIVEIRA, C. L. P.  et al. A Nutritional Perspective of Ketogenic Diet in Cancer: A Narrative Review. J Acad Nutr Diet, v. 118, n. 4, p. 668-688, Apr 2018. ISSN 2212-2672.

 

 

Dietas cetogênicas para controle do diabetes tipo 2

Já é bem conhecida a importância da perda de peso exerce um para prevenção e controle do diabetes. A mudança de estilo de vida – dieta e atividade física – vem sempre como coadjuvante às medicações nos estudos que avaliam o controle do diabetes. Nos últimos tempos cresce na estudos de mudança de estilo de vida não só como adjuvante, mas como protagonista no controle e até remissão desse tipo de diabetes.

Há poucos meses foi publicado um estudo que demostrou remissão do diabetes após perda de peso com dieta de baixa caloria e atividade física:  o estudo DiRECT publicado na renomada revista Lancet e que teve destaque na mídia leiga. A remissão do diabetes foi definida como HbA1c < 6,5% após dois meses sem o uso de todas as medicações do diabetes do início do acompanhamento até 12 meses. A remissão do diabetes foi intimamente relacionada à perda de peso e atingida em 86% dos participantes que perderam pelo menos 15 quilos (1).

Com a epidemia de obesidade, alguns pesquisadores têm voltado os olhos para as dietas cetogênicas, que restringem os carboidratos de 20 a 50 g ao dia para tratamento da obesidade e diabetes tipo 2. A revista JAMA publicou no mês passado na sessão de notícias e perspectivas o aumento do interesse na dieta cetogênica para tratamento dessas condições (2).  Pesquisadores expuseram suas opiniões sobre a dieta cetogênica no controle da obesidade e diabetes com base em publicações na área. Explorando sobre o uso da dieta cetogênica no controle do diabetes, destaca-se alguns pontos comentados na publicação pelos entrevistados:

  • A privação de açúcar e amido, o corpo reduz a secreção de insulina usando a gordura como principal combustível para formação de corpos cetônicos.
  • Há melhora da sensibilidade a insulina por mecanismos não inteiramente conhecidos e melhora do controle glicêmico. Em um dos estudos comentados pelos pesquisadores (4) houve melhora da HbA1c, diminuição ou eliminação de antidiabéticos e redução do peso com uma dieta de muito baixa caloria (VLCD) e cetogênica
  • A dieta cetogênica ainda pode ser benéfica para o coração, já que provoca melhora no perfil das gorduras no sangue com diminuição dos triglicérides e aumento do HDL-colesterol, reduz circunferência abdominal e pressão arterial, características laboratoriais e clínicas da Síndrome Metabólica
  • Embora possa haver um aumento do colesterol LDL em certas dietas cetogênicas, a redução dos triglicérides reduz a quantidade de LDL pequenas e densas, características da dislipidemia aterogênica

O efeito adverso mais comum é o que é chamado são sintomas semelhantes a uma gripe – no inglês “keto flu” – que inclui cabeça leve, tontura, fadiga, dificuldade para se exercitar, alterações no sono e constipação. Esses sintomas geralmente passam com poucos dias ou semanas. Hidratação adequada, reposição de minerais, tais como sódio, magnésio e potássio, além de polivitamínico podem minimizar os sintomas. Outra dica é adaptar a atividade física no início da dieta.

“A restrição de carboidratos pode não ser para vida toda para pessoas que precisam perder peso apenas, porém para as que tem diabetes, a restrição precisa ser mantida para o controle da doença”, afirma um dos pesquisadores.

Para pessoas que usam hipoglicemiantes orais ou insulina, o ajuste dessas medicações é fundamental no início e durante a dieta, bem como pode haver necessidade de ajuste de anti-hipertensivos. Desse modo, é fundamental o acompanhamento médico para ingressar nesse tipo de tratamento. Lembrando que há contra-indicação para dietas cetogênicas em pessoas com diabetes tipo 1 pelo risco do desenvolvimento de cetoacidose diabética.

Referências:

  1. LEAN, M. E.  et al. Primary care-led weight management for remission of type 2 diabetes (DiRECT): an open-label, cluster-randomised trial. Lancet, Dec 2017. ISSN 1474-547X.
  2. DEHGHAN, M.  et al. Associations of fats and carbohydrate intake with cardiovascular disease and mortality in 18 countries from five continents (PURE): a prospective cohort study. Lancet, v. 390, n. 10107, p. 2050-2062, Nov 2017. ISSN 1474-547X.
  3. ABBASI, J. Interest in the Ketogenic Diet Grows for Weight Loss and Type 2 Diabetes. JAMA, v. 319, n. 3, p. 215-217, Jan 2018. ISSN 1538-3598.
  4. McKenzie AL, Hallberg SJ, Creighton BC, Volk BM, Link TM, Abner MK, Glon RM, McCarter JP, Volek JS, Phinney SD. A Novel Intervention Including Individualized Nutritional Recommendations Reduces Hemoglobin A1c Level, Medication Use, and Weight in Type 2 Diabetes. JMIR Diabetes 2017;2(1):e5. URL: https://diabetes.jmir.org/2017/1/e5. DOI: 10.2196/diabetes.6981

Dieta cetogênica provoca cetoacidose?

O pH significa “potência de hidrogênio”. A quantidade de íons de hidrogênio (H+) em uma solução define o pH. O pH normal do sangue é neutro, variando de 7,35 a 7,45, quando as reações orgânicas acontecem de forma otimizada.

Variações extremas no pH podem ser letais, por isso há diversos mecanismos que garantem o equilíbrio entre ácidos e bases ou equilíbrio ácido-básico (FIg 1).

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Fig 1. Variações do pH no sangue. Valores abaixo de 6,8 (acidose) e acima de 8,0 (alcalose) são incompatíveis com a vida

Um ácido é uma molécula capaz de doar íons de hidrogênio (próton) e uma base é uma molécula capaz de receber prótons. Os corpos cetônicos são compostos ácidos e têm o potencial de diminuir o pH do sangue.

Como exemplos de acidose no sangue por aumento de corpos cetônicos (Fig 2) temos cetoacidose diabética, que é considerado uma emergência médica.

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Fig 2. Corpos cetônicos resultantes da quebra de gordura

Nas dietas cetogênicas, bem como na cetoacidose diabética, há também aumento dos corpos cetônicos, porém em menor quantidade.

Uma pergunta que se pode fazer é:

Dietas cetogênicas podem causar acidose ou cetoacidose?

Para tentar responder essa pergunta um estudo avaliou a variação do pH no sangue de 20 indivíduos submetidos a um programa de emagrecimento que incluía dieta cetogênica por quatro meses.

A dieta em questão é baseada em preparações de proteínas de alto valor biológico. Cada preparação contém:

  • 15 g de proteína
  • 4 g carboidratos
  • 3 g de gordura
  • 50 mg de ômega 3
  • 90–100 kcal

Dependendo do peso ideal a ser atingido, a quantidade de sachês varia de 4 a 6 por dia. A quantidade de calorias diárias seriam de

  • 600 a 800 kcal/dia
  • pobre em carboidrato (<50g ao dia através da ingesta de vegetais)
  • pobre em gorduras (apenas 10g de azeite de oliva por dia).
  • 0,8 a 1,2 g de proteína por quilo de peso ideal.

Vários parâmetros sanguíneos foram avaliados durante o estudo.

Dos resultados principais, não foi observado diminuição o pH sanguíneo abaixo dos níveis que configuram cetoacidose. Importante destacar que pessoas com diabetes foram excluídas do estudo (Fig 3).

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Fig 3. Variação do pH em indivíduos submetidos a uma dieta cetogênica de muito baixa caloria

O ß hidroxibutirato é um dos corpos resultante da quebra da gordura foi avaliado no sangue capilar  (cetonemia)  feito pelos indivíduos durante suas atividades do seu dia a dia. A maioria dos valores obtidos pelas 460 medidas desse composto capilares estiveram abaixo de 3nmol/L (Fig 4).

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Fig 4. Plotagem dos valores das 460 medidas de cetonemia capilar

Foram avaliadas também outras substâncias que comumente se alteram durante uma cetoacidose diabética, tais como bicarbonato, cloro, sódio, potássio e encontraram diferenças marcantes entre os valores resultantes de uma dieta cetogênica e da cetoacidose diabética.

Os autores concluem que a dieta de muito baixa caloria e cetogênica em questão é segura para o tratamento de obesidade.

A redução de calorias associada à atividade física são fundamentais para o tratamento da obesidade.

Essa afirmação pode ser aplicada a pessoas sem diabetes, embora o diabetes tipo 2 (principalmente o não-insulinodependente) não seja uma condição que contraindique e possa se beneficiar desse tipo de abordagem dietética.

É importante reforçar que a dieta cetogênica é contraindicada e potencialmente muito perigosa para algumas pessoas, especialmente pelo risco de desenvolvimento de cetoacidose. É fortemente recomendável a avaliação médica caso você queira iniciar a dieta e o acompanhamento por uma equipe multiprofissional ao longo desse tipo de tratamento.

Referências

GOMEZ-ARBELAEZ, D.  et al. Acid-base safety during the course of a very low-calorie-ketogenic diet. Endocrine, v. 58, n. 1, p. 81-90, Oct 2017. ISSN 1559-0100.

HUSSAIN, T. A.  et al. Effect of low-calorie versus low-carbohydrate ketogenic diet in type 2 diabetes. Nutrition, v. 28, n. 10, p. 1016-21, Oct 2012. ISSN 1873-1244.