Arquivo da categoria: Temas gerais em endocrinologia

Feocromocitoma e paraganglioma

As adrenais ou suprarrenais são glãndulas singulares! São de pequenas dimensões mas de grande importância e multifuncionais. Estão situadas acima dos rins e liberam vários tipos diferentes de hormônios ou neurotransmissores, cada um produzido em compartimentos anatômicos diversos. Já é bem conhecido que o cortisol é o hormônio do estresse. Muitos profissionais até o dosam de forma inapropriada para dizer que há “fadiga adrenal” ou dizer que o paciente “estressado” e merece fazer uma “modulação hormonal” (termos entre aspas mesmo, já que esse tipo de diagnóstico e tratamento não são cientificamente reconhecidos).

O cortisol é sim um hormônio de resposta crônica ao estresse e é produzido pelo córtex adrenal, região mais externa da glândula adrenal. Mas vamos falar, na verdade, dos neurotransmissores de resposta aguda ao estresse, a famosa resposta de luta ou fuga. Esses hormônios ou neurotransmissores são a adrenalina, a noradrenalina e a dopamina, também conhecidas por catecolaminas e produzidas na parte interna ou medula adrenal e algumas estruturas do sistema nervoso autônomo. As células que produzem as catecolaminas nesses dois locais podem ser fontes de tumores conhecidos como feocromocitoma e paraganglioma, respectivamente.

Corte da adrenal demonstrando as principais regiões anaômicas: córtex e medula

SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO

Mas antes de falar desses tumores propriamente ditos, vamos comentar um pouco sobre fisiologia e anatomia do sistema nervoso. Temos uma parte desse sistema que é chamado autônomo, isto é, não está sob nosso controle como temos os neurônios que inervam os músculos esqueléticos quando decidimos fazer um movimento com nossos corpo, por exemplo.

O sistema nervoso autônomo compreende o sistema simpático e parassimpático. Enquanto o primeiro é responsável pela respostas fisiológicas que preparam os seres vivos para lutar ou fugir: acelerando os batimentos cardíacos, dilatando as pupilas, elevando a pressão arterial, dilatando os brônquios, aumentando a glicose no sangue etc., o segundo sistema atua de forma contrária: desacelerando esses processos e restabelecendo o organismo após uma situação de emergência atuando, predominante, em situações de calmaria. As respostas do sistema simpático não só aparecem em situações de grandes ameaças à vida, estressores mais simples do dia a dia e emoções fortes (boas e ruins) também ativam esse sistema.

As catecolaminas são liberadas na comunicação (sinapse) entre o neurônios da medula espinhal e neurônios presentes em gânglios nervosos concentrados na região cranial e sacral (sistema nervoso autônomo parassimpático) e paralelamente à medula espinhal (sistema nervoso simpático).

Nas sinapses dos gânglios nervosos do sistema nervoso autônomo, a noradrenalina é a principal catecolamina secretada. A medula adrenal funcionaria com um grande neurônio pós-sináptico e que libera principalmente adrenalina diretamente na circulação.

A estrutura primitiva que dá origem ao sistema nervoso, a crista neural, originam aos gânglios nervosos e outras células de estrutura semelhante à medula adrenal que ficam próximos dos gânglios nervosos e por isso são chamados de paragânglios, que podem ainda estabelecer conexões com outros plexos simpáticos.

Sistema nervoso autônomo de onde se originam os paragangliomas e feocromocitoma

FEOCROMOCITOMA E PARAGANGLIOMA

A palavra feocromocitoma é utilizado para tumores da medula adrenal secretores de catecolaminas. Esse termo deriva do grego: phaios (escuro), chroma (cor) kitos (célula) e oma (tumor). São os tumores de células cromafins, nome esse dado pela afinidade das células em concentrar o corante com sais de cromo, conferindo-lhes a coloração escura. Da mesma natureza que o feocromocitoma, os tumores cromafins extra-adrenais originados dos paragânglios são chamados paragangliomas.

Células cromafins da medula adrenal

Esses tumores que produzem catecolaminas dão origem ao quadro clínico clássico de hipertensão arterial paroxística ou sustentada (90% dos casos); paroxismos de palpitação, cefaleia, sudorese profusa (50 – 75% dos casos).

Em pacientes, principalmente mais jovens, com hipertensão arterial que utilizam várias medicações ou que não obtenha bom controle mesmo que bem medicado, associada ou não aos outros sinais e sintomas de excesso de catecolaminas, pode-se pensar que seja uma hipertensão secundária endócrina ao feocromocitoma/paraganglioma. Embora esses tumores representem apenas cerca de 0,2% de todos os casos de hipertensão, essa é uma causa curável de hipertensão e deve ser sempre lembrada.

Cirurgia e gravidez podem desencadear crises adrenérgicas em um feocromocitoma até silente.

Feocromocitomas e paragangliomas são muito raros, com incidência estimada de 0,6 casos por 100.000 pessoas ao ano. e acontecem na sua maioria de forma esporádica, ou seja, não ligado à defeitos genéticos e acontece de forma isolada.

Neurofibromatose tipo 1, Doença de von Hippel–Lindau e Neoplasia Endócrina Múltipla do tipo 2 são exemplos de síndromes genéticas em que o feocromocitoma/paraganglioma pode estar presentes. Existem ainda as síndromes familiares onde o feocromocitoma/paraganglioma aprecem como único tipo de tumor. Cada uma dessas síndrome tem um gene específico que está defeituoso e essa mutação pode ou não passar para os descendentes.

De forma didática, falava-se que o feocromocitoma seguiam a regra dos dez por cento:

  • 10% são familiares (causa genética)
  • 10% malignos (com metástases à distância)
  • 10% extra-adrenais (paragangliomas)
  • 10% bilaterais
  • 10% em crianças

Porém com o desenvolvimento e disseminação de exames de imagem e técnicas de mapeamento genético, essa regra não parece valer mais, já que revisões mais recentes demonstraram que mutações genéticas foram encontradas em até de 40% dos casos.

DIAGNÓSTICO

O diagnóstico não é fácil: os sinais e sintomas de hipersecreção de catecolaminas pode simular mais de 30 doenças diferentes e confundir muitos médicos. Como exemplos, podemos citar crises de ansiedade e pânico que são muito comuns na população e compartilham de sintomas semelhantes ao feocromocitoma.

Na endocrinologia, é quase uma regra que o diagnóstico laboratorial deva vir antes da imagem, mas podemos ter a inversão dessa ordem nos casos de incidentalomas adrenais ou presença de mutação ou síndromes genéticas em que cursam com feocromocitomas no seu quadro clínico.

O diagnóstico de feocromocitoma ou paraganglioma requer ambos: a prova do excesso de liberação de catecolaminas mais a documentação anatômica do tumor por exames de imagem.

Diagnóstico laboratorial: o aumento das substâncias resultantes da degradação (metabólitos) das catecolaminas no sangue, a metanefrina e normetanefrina (denominadas em conjunto de metanefrinas séricas) detecta 97% dos casos quando positivas e estão negativas em 93% dos pacientes sem a doença, ou seja, tem respectivamente boa sensibilidade e especificidade.

Testes confirmatórios podem ser solicitados.

A dosagem das próprias catecolaminas (adrenalina, noradrenalina e dopamina) não tem boa sensibilidade, a não ser que os seus níveis estejam mais de duas vezes o valor superior de referência do método. Elevações modestas de metanefrinas e catecolaminas no sangue e na urina são comuns em pessoas sem feocromocitoma. Medicações psicotrópicas utilizadas para transtornos psiquiátricos podem também elevar a dosagem dessas substâncias, sendo aconselhável a suspensão dessas medicações por duas semanas antes de realizar testes laboratoriais. Outras medicações comuns podem interferir nós níveis de catecolaminas.

Documentação anatômica: três cenários devem ser considerados:

  1. Sintomas e sinais típicos (hipertensão, cefaleia, palpitação, surorese etc) combinados com aumento dos níveis de metanefrinas ou catecolaminas: realizar tomografia com contraste ou ressonância magnética;
  2. Incidentaloma adrenal ou de massa retroperitoneal: se o exame que detectou incidentalmente a massa adrenal é uma tomografia sem contraste e tem um atenuação dos feixes de RX da massa de 10 unidades Hounsfiel (UH) ou menos, descarta-se feocromocitoma e não é necessário fazer os testes bioquímicos. Essa medida é geralmente fornecida no laudo do exame. Se a massa tiver > 10UH, complementar investigação;
  3. Mutação genética ou síndrome associada: vai depender da mutação ou síndrome diagnosticada.

Existem achados radiológicos nos casos suspeitos na tomografia e ressonância e que ainda podem ser complementados com exames de cintilografia documentar com mais segurança a localização anatômica desses tumores. Esse tópico poderá ser detalhado em publicações futuras.

Análise genética – todos os pacientes diagnosticados com feocromocitoma ou paraganglioma devem ser submetidos à análise molecular. Quando alguma mutação de interesse é detectada, a vigilância ativa para aparecimento de outros problemas relacionados à síndrome em questão deve ser iniciada, juntamente com programas de aconselhamento a depender de cada caso. Na prática, as síndromes genéticas comumente são acompanhadas por equipe multidisciplinares em centros médicos especializadas. Essas síndromes são complexas e poderiam ser capítulos inteiros à parte.

TRATAMENTO

A retirada cirúrgica é o tratamento de escolha para o feocromocitoma e/ou paraganglioma Para tal afirmação não há controvérsia. O que existe é alguma discordância na literatura é quanto ao tempo oportuno, preparo pré-operatório e a técnica cirúrgica para retirada do tumor. Técnicas cirúrgicas minimamente invasivas por via endoscópica têm sido realizadas. O sucesso do tratamento cirúrgico também depende em grande parte da experiência do cirurgião.

CONCLUSÃO

Mais de um século se passou desde a descrição do primeiro caso de feocromocitoma. O avanço de técnicas diagnósticas nos casos suspeitos, a frequente descoberta de massas incidentais em exames de rotina e o desenvolvimento de técnicas de mapeamento genético mudaram a abordagem e o entendimento dessa doença no decorrer de todo esse tempo. A regra dos 10% não parece valer mais, pelo menos para a representação das síndromes genéticas. Para o tratamento, novas técnicas foram desenvolvidas. Devemos estar atentos à constante evolução no manejo desse tumor que eu diria ser, no mínimo, enigmático.

Referência

NEUMANN, H. P. H.; YOUNG, W. F.; ENG, C. Pheochromocytoma and Paraganglioma. N Engl J Med, v. 381, n. 6, p. 552-565, 08 2019. ISSN 1533-4406. Disponível em: < https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31390501 >.

PS – para mais referências, siga os links!

Por que as pessoas jejuam?

Greve de fome, pessoas famintas, inanição experimental, motivos religiosos e tratamento para obesidade são motivos pelos quais as pessoas jejuam. Essas situações estudadas em relação aos seus impactos do ponto de vista fisiológico e psicológico. Esse post traz informações baseadas em um artigo científico sobre jejum intermitente, e que traz bases científicas históricas e culturais sobre o jejum.1

GREVE DE FOME

Em mamíferos normais, a morte ocorre quando há perda de 40 a 50% do peso original. Um pesquisador chamado Elia publicou um estudo sobre prisioneiros do Irlanda do Norte em 1981 que fizeram greve de fome. Nessas pessoas, a morte ocorreu entre 57-73 dias. O trabalho de Elia sugere que indivíduos de peso normal sobrevivem em média 60-70 após jejum, enquanto indivíduos com obesidade levariam uma quantidade de tempo significativamente maior.

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Mural comemorativo das vítimas da greve de fome

FOME

Os relatos são anedóticos mais do que de estudos clínicos, por motivos compreensíveis.

Após a Segunda Guerra Mundial, estudos em prisioneiros de guerra relacionaram a privação calórica e binging eating* posterior. Dezenove prisioneiros de guerra foram estudados por após um período em que foi dado acesso irrestrito de calorias por 8 semanas e registram ingestas de até 3954 calorias em uma alimentação até 6000 calorias por dia. Esses dados têm sido usados como demonstração da hipótese que a restrição voluntária (o que não seria o caso) que leva a perda de peso substancial está relacionada com compulsão alimentar e extrapolado para noção que dieta per se leva a compulsão alimentar, pelo menos para alguns indivíduos.

ESTUDOS EXPERIMENTAIS

O maior estudo conduzido para avaliar a inanição em indivíduos com peso normal é conhecido como “Experimento de Minnesota”, realizado nos anos 40 durante a Segunda Guerra Mundial por Ancel Keys. Foram reunidos um grupo de cientistas para estuda a fisiologia e psicologia da restrição alimentar extrema. A perda de peso foi de 24% do peso inicial (para IMC médio de 17,5 kg/m2). O experimento incluía quatro fases: controle, semi-inanição, período de reabilitação com restrição alimentar, período de reabilitação com alimentação irrestrita. Um livro inteiro sobre o experimento foi publicado.

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Experimento de Minnesota

A ato de comer pode ocorrer quando a fome é pouca, e, contraditoriamente, é possível estar muito faminto e não comer, mesmo próximo ao ponto fatal (casos de greve de fome). Desta forma, pode-se levantar a hipótese que em sujeitos previamente obesos essa resposta pode ser muito diferente, já que a disposição para manter a perda de peso pode suplantar a inclinação fisiológica para comer muito

JEJUM POR MOTIVOS RELIGIOSOS

Ramadã

Um dos mais citados jejuns religiosos é o período do Ramadã. Durante um mês, os muçulmanos se abstêm de comida e bebida do nascer até o pôr do sol. Embora o Ramadã não envolva jejum de forma contínua, fornece informações sobre a restrição calórica de curto prazo em pessoas saudáveis. Há uma falsa concepção que o jejum religioso resulta em diminuição da ingesta calórica, mas investigadores encontraram até aumento da ingesta quando comparados a antes, durante e depois do Ramadã, a despeito da diminuição da frequência de refeições. Não foram observadas mudanças em composição corporal. Os dados sugerem que adultos são capazes de fazer mudanças compensatórias em curto período de tempo, a fim de manter o peso corporal.

Jejum de Daniel

Embora não pregue o jejum completo, o jejum de Daniel  prega a abstinência de certos alimentos. Praticado principalmente por cristãos, o jejum de Daniel é baseado na bíblia e proíbe o consumo de produtos de produtos animais, carboidratos refinados, industrializados, cafeína e álcool. Jejum de 21 dias é o mais comum, mas há variações com duração de 10 e 40 dias. A dieta se assemelha à dieta vegana. Um estudo avaliou o impacto desse tipo de dieta e observou melhora em muitas varáveis relacionadas à saúde, tais como: pressão sanguínea, lipídeos, sensibilidade à insulina e marcadores de estresse oxidativo2. Em geral, a adesão é boa e os estudos não avaliaram as variações de peso.

Jejum de Daniel
Daniel recusa alimento do rei

TRATAMENTO PARA OBESIDADE GRAVE REFRATÁRIA

O jejum de pacientes, em nível hospitalar, foi considerado como uma possibilidade terapêutica nos anos 50 e 60. Nessa época, os pesquisadores deixaram pacientes em jejum num período variável de 10 a 117 dias. Atualmente, essa modalidade terapêutica não é mais aconselhada, uma vez que o jejum prolongado pode levar a várias complicações médicas (fibrilação ventricular, acidose lática, deficiência de vitaminas e eletrólitos) e morte súbita durante o jejum ou o período de realimentação.

JEJUM NOS DIAS ATUAIS

Atualmente, um dos principais motivos para o jejum tem como objetivo a perda de peso. Protocolos de jejum intermitente e jejum alternado tem sido amplamente divulgados e popularizados. O jejum é um método que pode ser utilizado para perda de peso por um período de semanas.

O perfil de macronutrientes consumidos durante os dias de jejum não tem sido publicado, e é poderia se especular que dietas hiperproteicas poderiam ajudar a reduzir a fome e aumentar a saciedade.

Há poucas publicações que avaliam essas dietas em longo prazo, mas sem dúvida, é uma opção para tratamento da obesidade.

*Transtorno de compulsão alimentar periódica TCAP –  Binging eating – ingesta de grande quantidade de comida em até 2h, acompanhada de sensação de perda de controle da qualidade e quantidade de alimento, seguida por arrependimento de ter comido. Os episódios ocorrerem pelo menos duas vezes por semana por mais de seis meses;

Referências

1                      JOHNSTONE, A. Fasting for weight loss: an effective strategy or latest dieting trend? Int J Obes (Lond), v. 39, n. 5, p. 727-33, May 2015. ISSN 1476-5497. Disponível em: < https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25540982 >.

2                      TREPANOWSKI, J. F.; BLOOMER, R. J. The impact of religious fasting on human health. Nutr J, v. 9, p. 57, Nov 2010. ISSN 1475-2891. Disponível em: < https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21092212 >.

A perda de peso intencional reduz o risco de câncer?

A obesidade tem despontado como importante causa prevenível de câncer. Entidades científicas concluíram que uma parte do risco de câncer é devida ao excesso de adiposidade. Esse texto busca respostas à perdgunta se a perda de peso reduz o risco de câncer.

O excesso de peso vem assumindo dimensões epidêmicas em todo mundo. Paralelamente, o câncer é uma das principais causas de morte em países desenvolvidos. A ciência busca encontrar mecanismos que liguem a obesidade ao aumento do risco de câncer e ainda responder qual o impacto da perda de peso intencional sobre a diminuição do risco de câncer. A resposta a essa segunda questão ainda é desconhecida, mas existem algumas pistas.

Obesidade e risco de câncer

Alguns tipos de câncer são mais frequentes em pessoas obesas. A seguir, veremos quais são eles e possíveis mecanismos envolvidos.

Para o câncer de endométrio e câncer de mama pós-menopausa uma observação convincente para relação de causa-efeito tem sido via aumento dos níveis de estrogênio pela ação da enzima aromatase, presente no tecido adiposo. Os níveis de estrógeno são diretamente relacionados a adiposidade e risco de câncer de mama (específico para o tipo que expressa receptor de estrógeno). De forma semelhante, a hiperestrogenemia é um conhecido fator de risco para câncer de endométrio. De acordo com o World Cancer Reserach Fund, a obesidade aumenta em cerca de 3,4 vezes o risco para câncer de endométrio e 1,26 vezes o risco para câncer de mama quando compara-se mulheres com IMC >30 vs <25m2.

obesidade ca mama mecanismo - SHBG Mecanismo do aumento dos hormônios livres na obesidade

Obesidade é também fortemente relacionada a adenocarcinoma da porção final do esôfago. Essa especificidade sugere que ciclo de dano e reparação do refluxo ácido do estômago, secundário a obesidade abdominal.

O mecanismo envolvido no aumento do risco câncer de vesícula na obesidade é desconhecido. A hipótese principal aventada é que o dano e a reparação de cálculos na vesícula aumentariam o risco de neoplasia. Também para câncer de pâncreas, rim e colorretal o mecanismo também não está claro; postula-se que fatores inflamatórios e fatores de crescimentos possam estar envolvidos.

As evidências do aumento do risco de câncer decorrente da obesidade vêm de estudos observacionais, ou seja, em que nenhuma intervenção é feita e os indivíduos são apenas acompanhados ao longo do tempo. Esses estudos são complementados por um universo muito menor de evidências a partir dos mesmos estudos que descreveram a relação entre perda de peso intencional e risco de malignidade.

Resultados advindos de de estudos observacionais sugerem redução do risco de câncer de mama com perda de peso intencional. O tamanho do benefício é incerto dado à escassez de dados, mas não parece haver dúvida sobre quanto à redução do risco e não seu aumento. Após cirurgia bariátrica, houve também redução do risco de câncer, mais notadamente em mulheres. Estudos que compararam tipos de dieta mesmo que não objetivando perda de peso, porém ao analisar as diferenças de peso resultantes dessas intervenções, demonstrou-se redução do risco de câncer de mama nas mulheres que perderam peso com a intervenção dietética.

Embora não haja ainda precisos mecanismos que assegurem a relação causal entre obesidade a câncer, muitos mecanismos são plausíveis. Em número muito maior, há estudos que avaliaram os biomarcadores modificáveis com a perda de peso. Redução significante de estradiol é vista com a redução de peso, de forma inversa, a SHGB aumenta. Isso resulta em considerável redução do estradiol livre mesmo com uma modesta perda de peso.

Mecanismo perda de peso na redução do risco de câncer Mecanismo pelo qual a perda de peso levaria a redução do risco de câncer nos tecidos sensíveis ao hormônio feminino

Estudos que examinaram biomarcadores inflamatórios, mostraram redução consistente com a perda de peso de substâncias tais como proteína C reativa (PCR), fator de necrose tumoral alfa (TNF-α) interleucina 6 (IL-6).

Uma redução em 10% do peso corporal pode representar uma queda do estradiol livre de marcadores inflamatórios em 33% ou mais.

IGF-1 e IGF-BP3 são um fator de crescimento e sua proteína carreadora, respectivamente. A correlação com risco de câncer tem se mostrado inconsistente. Outros biomarcadores também são modificados com a perda de peso, com destaque para insulina, um conhecido fator de crescimento que pode ser especificamente relevante para câncer de pâncreas.  Dietas com restrição de carboidratos e, consequentemente, da secreção de insulina é objeto também de estudos na área de oncologia.

A perda de peso pode ser alcançada pela restrição calórica, mas para a manutenção do peso perdido, deve haver um aumento persistente no nível de atividade física. Para câncer de mama e colorretal, há evidência que a atividade física é benéfica independentemente do seu efeito sobre o peso.

Efeito sobre a redução de peso intencional sobre câncer de mama

Respostas sobre o impacto da redução intencional na recorrência em sobreviventes de câncer de mama podem ser respondidos por estudo como o ENERGY (Exercise and Nutrition to Enhance Recovery and Good Health for You), cujos resultados foram publicados em 2015.

Foram avaliadas 693 mulheres obesas, diagnosticadas em estágio inicial de câncer de mama com a finalidade de avaliar a exequibilidade para atingir perda de peso e o seu impacto sobre qualidade de vida e co-morbidades. O objetivo foi de diminuir 7% do peso original com dieta e exercício. Em 12 meses, a perda de peso foi de 6,0% no grupo que recebeu suporte mais frequente para mudança do estilo de vida, compara a 1,5% no grupo controle, com significância estatística. Houve também impacto positivo em a atividade física e pressão arterial.

A frase “estudos com maior número de participantes, maior tempo de duração são necessários para avaliar a perda de peso na recorrência e sobrevida do câncer” pode ser frequente para responder à pergunta inicial do texto. Há muitas analogias entre as evidências básicas para obesidade e tabaco em relação ao risco de câncer. Estudos observacionais e não estudos randomizados e controlados evidenciaram o risco de câncer para o tabaco. Isso deve ser real também para obesidade.

A realização de estudos que possam responder melhor a essas questões do ponto de vista científico podem ser impraticáveis, seja pelo número de pessoas necessárias, tempo, custo, bem como implicações éticas, já que sabidamente a obesidade tem impacto no aumento da doença cardiovascular e diabetes, não sendo possível manter essas pessoas sob o risco dessas últimas doenças para tentar provar o risco da primeira. O diabetes também vem sendo implicado no aumento do risco de câncer de mama e piora do curso da doença quando há hiperglicemia.

Até que essas respostas do benefício para perda de peso não venham especificamente para os recorrência ou sobrevida do câncer, não há dúvidas sobre a melhora da qualidade de vida e o impacto positivo sobre as demais comorbidades associadas à obesidade de uma forma geral.

Referências

BYERS, T.; SEDJO, R. L. Does intentional weight loss reduce cancer risk? Diabetes Obes Metab, v. 13, n. 12, p. 1063-72, Dec 2011. ISSN 1463-1326.

ROCK, C. L.  et al. Reducing breast cancer recurrence with weight loss, a vanguard trial: the Exercise and Nutrition to Enhance Recovery and Good Health for You (ENERGY) Trial. Contemp Clin Trials, v. 34, n. 2, p. 282-95, Mar 2013. ISSN 1559-2030.

Results of the Exercise and Nutrition to Enhance Recovery and Good Health for You (ENERGY) Trial: A Behavioral Weight Loss Intervention in Overweight or Obese Breast Cancer Survivors. J Clin Oncol, v. 33, n. 28, p. 3169-76, Oct 2015. ISSN 1527-7755.