Temas gerais em endocrinologia, Tireoide

Modulação, regulação e eixos hormonais

Nos estudos preparativos para esse post, deparei-me com um subtítulo do primeiro capítulo de um livro de endocrinologia básica que tenho em minha prateleira. O subtítulo em inglês é “modulation of hormones levels” em tradução livre: níveis de modulação hormonal.  Definitivamente, esse texto não é sobre as milagrosas terapias que hoje muitos profissionais descrevem para equilibrar os hormônios.

Seguimos adiante então para a regulação hormonal que o capítulo descreve, e entender os transtornos endocrinológicos primários, secundários e terciários.

Há dois principais modelos de controle da produção hormonal pelas glândulas endócrinas:

  1. Eixo hipotálamo-hipófise-alvo
  2. Glândulas independentes

Eixo hipotálamo-hipófise-alvo

Como exemplos temos os eixos hipotálamo-hipófise-adrenal, hipotálamo-hipófise-testículos (ou ovários), hipotálamo-hipófise-tiroide.

Nesse modelo, estímulos advindos do sistema nervoso central, do ambiente e de outras fontes modulam a produção de hormônios hipotalâmicos (hormônios liberadores) que estimulam a liberação de hormônios da hipófise ou pituitária (hormônios tróficos) e que, por sua vez, estimulam o crescimento e secreção a glândula-alvo em questão.

Tomando como exemplo o eixo hipotálamo-hipófise-tiroide. O hipotálamo libera o hormônio TRH (thyrotropin-release hormone) que estimula a secreção do TSH (thyroid-stimulating hormone) pela hipófise e que estimula a liberação de T3 e T4 pela tiroide.

O controle da secreção nos níveis mais elevados se dá por retroalimentação ou feedback positivo ou negativo através da quantidade circulantes dos hormônios das glândulas-alvo.

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Modelo 1 de retroalimentação (modificado de Gardner e col.)

Disfunções primárias, secundárias e terciárias

Nas disfunções glandulares primárias, a glândula-alvo está disfuncional. Um exemplo comum é o hipotiroidismo primário, quando a tiroide não produz hormônio suficiente por tiroidites ou cirurgias. Os níveis mais baixos dos hormônios tiroidianos servem como estímulo (feedback positivo) para liberação de mais hormônios que estimulam a secreção, no caso TSH e TRH. A interpretação sempre conjunta dos níveis de TSH e T4L servem para o diagnóstico e controle de reposição hormonal no hipotiroidismo. Podemos fazer uma analogia que as disfunções primárias seriam um problema na execução da tarefa da glândula, a despeito do aumento ou diminuição dos comandos (estímulos).

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Exemplo de retroalimentação do eixo hipotálamo-hipófise-tiroide

Já nas disfunções secundárias, há um problema na hipófise que aumenta ou diminui a liberação de seus hormônios. Com isso há um problema no eixo de comando e a glândula-alvo recebe muito ou pouco estímulo.  Tomemos como exemplo agora o hipogonadismo. No caso do hipogonadismo secundário, hipófise não secreta o hormônio FSH e LH, que por sua vez estimula os testículos ou ovários. Os exames laboratoriais vão demonstrar níveis reduzidos de hormônios sexuais e níveis baixos ou inapropriadamente normais das gonadotrofinas (FSH e LH).  A glândula-alvo agora executa ou não sua função de acordo com a intensidade do comando (hormônios hipofisários).

Subindo mais um nível no comando, temos as disfunções terciárias. Essas são causadas por problemas numa parte do cérebro chamada de hipotálamo. Lesões no hipotálamo comprometem todo o eixo. Os hormônios hipofisários e dos orgãos-alvo estarão baixos.

Como saber se o problema está na hipófise ou no hipotálamo?

Já que os hormônios hipotalâmicos não são dosados na prática clínica, tomamos mão dos testes dinâmicos através da interpretação das respostas aos estímulos da hipófise e orgãos-alvo à administração dos hormônios hipotalâmicos ou outros estímulos que sabidamente estimulam a liberação dos hormônios hipofisários. Os testes dinâmicos em endocrinologia são exames complexos e utilizados em situações muito específicas para avaliar a integridade dos vários eixos.

Glândulas endócrinas independentes

Essas glândulas não são comandadas por hormônios estimuladores, mas por outras substâncias circulantes no corpo. Como exemplos temos as células beta das ilhotas pancreáticas, cujo principal estímulo à liberação da insulina são os níveis de glicose circulante, e as paratiroides, que são reguladas por os níveis de cálcio e vitamina D na circulação.

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Modelo 2 de retroalimentação (modificado de Gardner e col.)

Explorando um pouco mais as paratiroides, vimos em outro post o que seria hipoparatiroisdismo. No lado oposto, temos os casos de hiperparatiroidismo primário, o problema está na glândula, que aumenta a secreção do PTH de forma autônoma (perde a resposta ao feedback) e consequentemente aumenta os níveis de cálcio no sangue, mas isso não é capaz de diminuir a secreção do primeiro. Por sua vez, o hiperparatiroidismo secundário cursa com o aumento da liberação do PTH em resposta a baixos níveis de cálcio ou de vitamina D. O tratamento do hiperparatiroidismo primário e secundário são completamente diferentes.

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É essencial sabermos onde está o problema para pensar na possibilidade de tratamento e qual tratamento, que pode diferir e muito entre si.

Na interpretação dos exames, o endocrinologista vai montando uma linha de raciocínio, encaixando as peças do quebra-cabeças, buscando origem dos distúrbios para propor um tratamento adequado. Ao final desse texto, espero ter juntado pontos de informações e promovido algum conhecimento adicional; ao mesmo tempo, e não menos importante,  gostaria de deixar claro que modulação hormonal (no sentido leigo da expressão) pode alterar eixos que estão em pleno equilíbrio e as reposições hormonais devem ser criteriosas e sempre acompanhadas por um profissional habilitado. Lembrando que a Sociedade Brasileira de Endocrinologia já emitiu uma nota oficial para alertar a população sobre os riscos dessas terapias não cientificamente validadas.

Referência:

  1. Gardner, D. G., Shoback, D. M., & Greenspan, F. S. Greenspan’s basic & clinical endocrinology. New York: McGraw-Hill Medical.
Outros temas, Temas gerais em endocrinologia

Por que o meu blog fala tanto sobre exames?

Esse é um dos poucos textos, ou melhor, o primeiro post que escrevo em primeira pessoa. Nele, tento compartilhar os motivos que me levam a escrever sobre exames complementares.

Em 2015, o retorno à assistência após um período de afastamento por mudanças de trabalho trouxe-me certa apreensão. Eu me perguntava:

Conseguirei recuperar as informações que havia perdido durante o tempo que fiquei mais distante do consultório ou ambulatório?

Como compensar a rapidez da informação, a quantidade de novas publicações científicas, o avanço das novas tecnologias?

Os atendimentos de muitos novos pacientes (no serviço público ou privado) para uma nova consulta em endocrinologia, acompanhamento de um problema já diagnosticado pelo colega que me antecedeu ou ainda uma segunda opinião foram acompanhados quase sempre de uma “tarefa de casa” –  entender a bateria de exames que o paciente já trazia consigo e ser atual e racional nas minhas requisições de exames.

No setor privado, principalmente, os pacientes já tinham passado por vários médicos para um check up: ginecologista, cardiologista, dermatologista, raramente um generalista. Para minha surpresa, descobri também que o endocrinologista também era consultado para checar se estava tudo bem, pois as pessoas nunca tinham passado por um e achavam que deveriam fazê-lo. Razões para essa fragmentação do cuidado existem várias, o que foge ao objetivo desse texto.

Frequentemente, o exame alterado e não propriamente uma suspeita de uma doença ou um diagnóstico que requeresse um especialista era o motivo da consulta. Esses e outros outros resultados de exames solicitados como rotina me foram desafiadores. Casos de nódulos de tiroide incidentalmente encontrados, deficiência de vitamina D, aumento de ferritina, testosterona, SHBG, densitometria óssea em mulheres na pré-menopausa são alguns temas frutos dos exames trazidos a mim durante a consulta.

As “tarefas de casa” frutificaram como textos para o blog atual. Serviram para esclarecer minhas dúvidas ou mesmo tentar formar uma opinião sobre assuntos controversos no passado em certa época. Atualmente, os textos servem para complementar conversas com meus pacientes e expandir também para outras pessoas que não são da área médica. Adicionalmente, espero contribuir com temas da especialidade com colegas não especialistas.

Os exames complementares são ferramentas valiosas, principalmente para a minha especialidade, mas a solicitação deles deve ser forma racional. Como o próprio termo diz, os exames são complementares: complementares à anamnese e exame físico do médico à formulação de um diagnóstico, prognóstico, estadiamento de uma doença; ao estabelecimento, monitoramento e modificação de um tratamento.

Na verdade, um dos grandes desafios para uma gama de médicos, nos quais me incluo, é de não pedir muitos exames sob o risco de serem julgados como pouco cuidadosos ou competentes quando comparados a seus pares que a lista de exames é extensa. Grande quantidade de exames não são sinal de boa medicina, muito pelo contrário. A boa medicina se baseia no uso racional dos exames complementares.

Não faz muito tempo que assisti a uma apresentação já não é recente no tempo, mas ainda muito atual sobre a prática médica, a qual deixo aqui como sugestão. Nela, o Dr. Verguese fala da importância do exame físico do paciente.

Outra sugestão de leitura para reflexão é do movimento Slow Medicine e Choosing Wisely, que convida a uma medicina sem pressa e racional.

Desde o retorno mais intensivo à assistência, as apreensões sobre novos exames, novos medicamentos, novos tratamentos foram se dissipando. Os diagnósticos mais simples continuam sendo o comum, os diagnósticos raros continua sendo o incomum. As pessoas continuam ou deveriam ser o objeto do cuidado médico e não somente os exames que elas portam.

Sobre

Links adicionais:

http://www.slowmedicine.com.br/choosing-wisely-e-slow-medicine-caminhos-compartilhados-2/

http://www.slowmedicine.com.br/essencial-conceito/

https://academiamedica.com.br/blog/exames-complementares-na-medicina

Diabetes, esteatose hepática, Temas gerais em endocrinologia

Dosagem da insulina – do diabetes à hipoglicemia

  • O aumento da glicemia é acompanhado por aumento da secreção de insulina e a queda da glicemia é acompanhada da queda e suspensão da secreção de insulina na hipoglicemia (modelo de feedback). A sincronia entre esses glicemia e insulina determinam os níveis de glicemia considerados normais.
  • O aumento desproporcional da insulina circulante em relação à glicemia causa hipoglicemia enquanto a redução da ação (resistência) da insulina ou da sua secreção leva ao diabetes.
  • Medir a glicemia é já um dos exames de rotina para promoção de saúde em relação ao diabetes, principalmente nos casos de obesidade.

Até aqui nada de novo…

Mas será que medir a insulina é útil? Em quais casos?

Uma dosagem de insulina de 10, 20 ou 40 µUI/mL  é normal? A resposta é: depende da glicemia.

Já que a insulina no sangue está intimamente relacionada à glicemia, é imprescindível interpretá-las em conjunto. Vamos nesse post comentar qual a utilidade da dosagem da insulina nas condições de resistência à insulina, passando pelo diabetes e finalmente a hipoglicemia.

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Glicemia e secreção de insulina: os picos de insulina acompanham os da glicemia em condições normais

1. Resistência à insulina

Para manter a glicemia normal, maiores quantidades de insulina são necessárias pois existe uma resistência à ação desse hormônio facilitar a entrada de glicose dentro da célula.

Sabe-se que a resistência à ação da insulina está presente na síndrome metabólica, sendo um fator de risco para o desenvolvimento do diabetes e para outros tipos de doenças, tais como a síndrome dos ovários policísticos (SOP) e esteatose hepática.

Para determinar se a quantidade de insulina está desproporcionalmente alta para a glicemia, vários modelos matemáticos foram desenvolvidos, sendo o mais conhecido deles o HOMA-IR (do inglês, homeostatic model assessment). Muito utilizado nos estudos populacionais, o HOMA-IR tem maior facilidade de realização que o exame padrão para determinação de resistência insulínica, o clamp. As dosagens no JEJUM são consideradas para o cálculo.

Para o uso na prática clínica, ainda há de se considerar a metodologia e padronização do laboratório para interpretação dos resultados. Além dessas limitações metodológicas, se a pessoa tem sinais fortemente ligados à presença da resistência insulínica, como por exemplo: acantose nigricante, obesidade central, SOP associada à obesidade,  a determinação de HOMA-IR torna-se questionável. Quanto maior a resistência à insulina, maior o resultado do HOMA IR.  Os valores podem ser ajustados para o índice de massa corpórea (IMC).

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Exemplo de resultados do HOMA-IR com os mesmos valores de glicemias e valores crescentes de insulina utilizando calculadora

2. No diabetes instalado

Nos casos mais típicos de diabetes tipo 1 ou tipo 2, não há necessidade de dosagem de insulina, pois já é bem conhecida a fisiopatologia de cada uma das doenças. Quando há dúvida sobre o tipo de diabetes (se tipo 1, tipo 2 com falência pancreática, após pancreatite, MODY , LADA, etc), a dosagem não da insulina, mas do peptídeo C pode ajudar. Não se dosa a insulina em pacientes em uso de insulina exógena ou nos pacientes que estão tomando medicações que estimulam a secreção da insulina bem controlados. Em pacientes insulinizados, a determinação do peptídeo C reflete a quantidade de insulina que o pâncreas produz, já que é uma molécula que aparece a partir da clivagem da pró-insulina (figura abaixo).

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Processamento da insulina endógena: clivagem da pró-insulina em insulina e peptídeo C

A determinação da produção de insulina endógena (reserva insulínica) pode ser útil para diferenciação do diabetes tipo 1 de tipos raros de MODY, podendo-se rever o tratamento deste último com substituição da insulina por uma sulfonilureia.

Na diferenciação de diabetes tipo 2 insulinizado de diabetes tipo 1, há muita sobreposição dos valores de peptídeo C quando próximo ao diagnóstico. Após a fase de lua de mel, no diabetes tipo 1 a reserva de insulina vai ficando acabando, da mesma forma no diabetes tipo LADA – com menor velocidade – enquanto no diabetes tipo 2, a reserva insulínica dura mais tempo. A dosagem de peptídeo C é preconizada para avaliar a reserva insulínica após 3 a 5 anos do diagnóstico. Para uma pessoa com diabetes tipo 2 em uso de insulina, mas com alguma reserva de insulina endógena, outras medicações podem ser consideradas, como aquelas que aumentam a sensibilidade à insulina e eventualmente mudança da insulina exógena para seus secretagogos (medicações que estimulam a secreção de insulina).

3. Na hipoglicemia

É para investigação das causas da hipoglicemia que a insulinemia é mais útil e consagrada. Na hipoglicemia, a dosagem de insulina deve estar indetectável.

A hipoglicemia divide-se basicamente em dependente de insulina e não dependente de insulina. Durante a hipoglicemia, a dosagem de insulina, peptídeo C e outros fatores semelhantes à insulina são realizados.

Hipoglicemia dependente de insulina

Em pessoas com diagnóstico de diabetes:

  • Administração excessiva de insulina exógena: níveis altos de insulina e baixos de peptídeo C.
  • Excesso de secretagogos: níveis altos de insulina e de peptídeo C.

Em pessoas sem diagnóstico de diabetes

  • Hipoglicemia reativa: insulina e peptídeo C altos (acontece pós-refeição)
  • Tumores produtores de insulina (insulinomas) – níveis altos de insulina e peptídeo C
  • Outras causas raras

A hipoglicemia recorrente pode levar à hipoglicemia sem sintomas de alerta e ser potencialmente grave.

 

Hipoglicemia não-dependente de insulina

  • Maioria dos casos de hipoglicemia no jejum – insulina e peptídeo C baixos
  • Tumores não-insulinomas – produzem substâncias semelhantes à insulina. A dosagem de insulina e peptídeo C estarão baixas e a dosagem dessas substâncias semelhantes à insulina estarão altas.

Em resumo, a dosagem da insulina é útil em casos bastante selecionados, principalmente na investigação de hipoglicemia. Isoladamente, a dosagem de insulina não deve ser considerada, precisando sua interpretação ser conjunta com a glicemia, nos casos de investigação de resistência à insulina. Para a avaliação da reserva insulínica no diabetes, o peptídeo C deve ser utilizado em lugar da dosagem de insulina.

Sobre a autora

Referências

  1. https://www.dtu.ox.ac.uk/homacalculator/
  2. http://emedicine.medscape.com/article/2089224-overview#a1
  3. JONES, A. G.; HATTERSLEY, A. T. The clinical utility of C-peptide measurement in the care of patients with diabetes. Diabet Med, v. 30, n. 7, p. 803-17, Jul 2013. ISSN 1464-5491.