Diabetes insipidus – deficiência do hormônio antidiurético

O diabetes insipidus é uma doença rara, na qual há deficiência ou resistência do hormônio antidiurético e impossibilitando a concentração de urina.  A pessoa com essa doença urina litros e mais litros de urina diluída, quase água pura mesmo. Aqui, a gente vai chamar aqui de poliúria hipotônica e, nesse texto, vamos discutir a causa do diabetes insipidus e as doenças que podem simulá-la. O parágrafo sobre tratamento será mais direcionado para quando há deficiência hormonal, o diabetes insipidus central.

A hipófise posterior libera o hormônio antidiurético (do inglês antidiuretic hormone ou ADH) que é produzido no hipotálamo, conforme Fig. 1. O ADH também é conhecido como vasopressina ou arginina-vasopressina (AVP).  

Figura 1. Hipófise com destaque à hipófise posterior onde é liberado o ADH produzido pelos núcleos hipotalâmicos.

O hormônio antidiurético age no seu receptor no rim trazendo de volta para circulação sanguínea parte da água que seria eliminada na urina. Esse transporte se dá através do aumento dos canais de água chamadas de aquaporinas 2 na superfície do túbulo renal.

Figura 2. Ação do ADH no rim pela mobilização das vesículas de aquaporinas 2 para superfície da célula do túbulo renal e posterior reabsorção da água.

Diagnóstico diferencial da poliúria e polidipsia

A urina hipotônica é considerada quando a osmolalidade é < 300 mOsm/Kg. Com esse valor, completamos o critério de urina hipotônica.

Depois desse ponto, devemos saber se o problema da concentração de urina se deve a uma das três causas:

– Deficiência da produção do hormônio diurético pelo hipotálamo-hipófise posterior ou diabetes insipidus central (DI central)

– Resistência à ação do hormônio antidiurético no rim ou diabetes insipidus nefrogênico (DI nefrogênico)

– Decorrente do hábito, mania ou necessidade de beber muita água (polidipsia primária ou psicogênica). O beber muita água é o problema principal, enquanto no DI, urinar muito é o problema primário e beber muita água é decorrente (secundário) desse primeiro aspecto.

Relatos que falam contra o DI e a favor da polidipsia primária

  1. o paciente consegue dormir a noite toda se se levantar para ir urinar
  2. o paciente se levanta à noite para beber água ao invés de urinar
  3. existe uma doença psiquiátrica associada, como esquizofrenia

Há ainda o diabetes insipidus gestacional por aumento da produção da enzima vasopressinase pela placenta (dá uma olhada no post do Instagram no final desse texto).

Causas de polidipsia

A história do paciente já pode dar pistas da causa do diabetes, como o relato de cirurgia na região da hipófise-hipotálamo. Uso de lítio é uma causa comum para DI nefrogênico nos dias de hoje.

Em post futuro, vale a pena esmiuçar a polidipsia primária, pois pode ser mais frequente do que se imagina por conta do “estilo de vida saudável” persseguido por algumas pessoas, na tabela descritas como “entusiastas da saúde”.

DefeitoCausas adquiridas
DI Central
Deficiência na síntese ou secreção do ADH-Trauma (cirurgia ou lesão por desaceleração)
-Neoplasia (craniofaringioma, meningioma, germinoma e metástases)
-Granulomatose (histiocitose e sarcoidose)
-Infecção (meningite, encefalite e tuberculose)
-Inflamatório ou autoimune (infundíbulo-neurohipofisite linfocítica e neurohipofisite)
-Exposição a drogas ou toxinas Disfunção do osmorreceptor (DI adípsica)
-Outros (hidrocéfalo, cisto ventricular ou suprasselar e doença neurodegenerativa)
-Idiopático
DI Nefrogênico
Redução da sensibilidade renal ao efeito dos níveis fisiológicos do h. antidiurético-Drogas (lítio demeclociclina, cisplatina etc.)
-Hipercalcemia ou redução do potássio no sangue (hipocalemia)
-Lesões infiltrativas (sarcoidose, amiloidose, mieloma múltiplo) –
-Mecânico (rins policísticos, obstrução ureteral)
Polidipsia primária
Ingesta excessiva de água-Dipsogênico (idiopático ou com lesões centrais semelhante ao que acontece no DI central)
-Síndrome da psicose com hiponatremia e polidipsia psicogênica intermitente
-Consumo compulsivo de água
-Entusiastas da saúde
Diabetes insipidus gestacional 
Aumento do metabolismo enzimático do ADH circulante-Gravidez
Tabela 1. Defeitos e causas do excesso de consumo de água e aumento da diurese.

Quadro clínico do diabetes insipidus

Além de urinar muito, no diabetes insipidus a pessoa também tem muita sede e bebe muita água (polidipsia). A quantidade de água ingerida excede três litros por dia. A diferença para o diabetes mellitus é que esse mesmo quadro de urinar muito e beber muita água é causado pelo aumento da glicose no sangue que extravasa para urina (diurese osmótica).

Pode ser que a pessoa urine muitas vezes, mas não quer dizer que seja em grande volume. Se considera um volume de urina em excesso quando, em adulto, o volume urinário ultrapassa 50ml/kg/24h. Uma pessoa com 80 kg, por exemplo, teria que urinar mais de 4 litros por dia. Se esse volume não é confirmado, devemos pensar em problemas geniturinários como bexiga hiperativa, por exemplo.

Diagnóstico laboratorial do diabetes insipidus

Depois de confirmada a poliúria, o passo seguinte é saber se a urina é diluída. Para isso, pede-se o exame de osmolalidade ou osmolaridade urinária, que mede a quantidade de solutos no líquido analisado, sendo o primeiro avaliado em quilos e o outro em litros de um determinado solvente.

A avaliação laboratorial inicial deve ser descartado o diabetes mellitus, o aumento do cálcio (como acontece no hiperparatireoidismo primário) e a redução do potássio. Esses últimos são causa de diabetes insipidus nefrogênico.

Se a pessoa com diabetes insipidus não tem problemas de acesso à água, não há desidratação e ela consegue compensar o que ela perde na urina e equilibrar os eletrólitos no sangue.

Em condições normais, quando há redução da ingesta de água, a urina fica concentrada. Para você perceber esse fenômeno, note a urina da manhã é mais amarelada (concentrada) depois de uma longa noite de sono. O retorno da água da urina para o sangue impede que ele, o sangue, fique muito concentrado.

Eletrólitos como o sódio podem aumentar no sangue no diabetes insipidus e causar muitos problemas. Ele e outros solutos aumentam a osmolalidade do sangue. Na prática, nos preocupamos mais com o sódio.

Osmolalidade sérica e urinária

Se a urina é em grande volume, diluída, e o sangue é muito concentrado, a gente já consegue dar o diagnóstico de diabetes insipidus avaliando apenas esses dois parâmetros.

Se o sangue e a urina são muito diluídos, estamos diante de um quadro de polidipsia psicogênica, o beber doentio de água, e de outros quadros de polidpsia primária descritos na Tabela 1.

Para diferenciar as possibilidades iniciais, podemos seguir o algoritmo da Figura 3.

Figura 3. Diagnóstico inicial para investigação de polidispia e poliúria.

Mas, como já comentado, se o paciente consegue repor a água que perde na urina, não dá para fazer esse diagnóstico tão fácil.

Caso não se consiga fazer o diagnóstico com os valores basais de osmolalidade versus osmolalidade ou sódio sérico, partimos para a realização dos testes dinâmicos para o eixo ADH-rim. Os testes dinâmicos têm como objetivo desafiar os hormônios a responderem às situações extremas, seja tentando inibi-los ou estimulá-los. No caso do DI, o objetivo é estimular a secreção ou ação do hormônio antidiurético.

Teste da restrição hídrica

A situação extrema para a liberação do hormônio diurético é provocada deixando a pessoa desidratar pelo teste da restrição hídrica, ou injetar solução de sódio concentrado no sangue (salina 3%). Ambos têm objetivo de aumentar a concentração (Na ou osmolalidade) sanguínea até um limite em que a resposta do hormônio antidiurético seria máxima. Esses dois testes devem ser feitos sobre supervisão de uma equipe médica em ambiente laboratorial monitorizado ou hospitalar.

No teste da restrição hídrica, o paciente não pode beber líquido até perder não mais que 5% do seu peso corporal prévio ao teste.  Se a urina concentrar, a situação é de polidipsia primária, ou seja, não há problema na produção e nem ação do hormônio antidiurético.

Se a urina não concentrar, podemos estar diante de deficiência ou resistência à ação do ADH. Como saber? Injetando o hormônio antidiurético sintético, o DDAVP. Se a urina concentrar, é sinal de que o problema é de falta de hormônio (DI central), e se não concentrar, é um problema de resistência renal ao ADH (DI nefrogênico).

Há casos de DI que ficam no meio do caminho – pode ser um DI central ou nefrogênico parcial. Esses critérios todos para diferenciação, você pode conferir na Figura 4.

Figura 4. Teste da restrição hídrica para diagnóstico diferencial dos casos de polidipsia e poliúria. Modificado de Ref. 1.

Teste da infusão salina com dosagem de copeptina

Você deve estar se perguntando por que não dosar o ADH para diferenciar entre DI central e nefrogênico. A resposta é que o ensaio laboratorial para dosagem do ADH não deu muito certo. Como dizem os mais jovens – o teste “flopou”, apesar das expectativas iniciais.

Já ensaio da copeptina deu mais certo e é o que há de mais moderno. A copeptina é um fragmento derivado do hormônio precursor do ADH, semelhante ao que acontece com a insulina e o peptídeo C. Para cada molécula de ADH produzida, uma molécula de copeptina é liberada na circulação. Sendo assim, sabemos “por tabela” a quantas anda a secreção de ADH (Figura 5).

Figura 5. Formação da molécula de copeptina a partir do pré-pró-AVP

Essa molécula é usada para tentar diferenciar os tipos de diabetes insipidus em outro teste dinâmico, o teste da infusão salina. Nesse teste, é administrado solução salina hipertônica, ou seja, um soro fisiológico com mais sódio. O objetivo é aumentar o sódio no sangue para estimular ao máximo o hormônio ADH, que será refletido pelo aumento da copeptina quando há secreção do ADH.

Na Figura 6, você pode ver as possibilidades diagnósticas diante do teste da infusão salina com dosagem de copeptina.

Figura 6. Teste da restrição hídrica para diagnóstico diferencial dos casos de polidipsia e poliúria. Modificado de Ref. 1.

Diabetes insipidus com adipsia  

É DI adípsico é quando o paciente não tem sede. É resultado do dano estrutural do hipotálamo anterior onde se encontram os osmorreceptores, que são estrutura que percebem o aumento da osmolalidade do sangue para liberação do ADH. É uma situação comumente relatada após clipagem de aneurisma da artéria comunicante anterior ou depois de uma cirurgia extensa de craniofaringioma. Além dos osmorreceptores, outras estruturas podem ser comprometidas, como centro da fome, da regulação de temperatura e da respiração, além de crises convulsivas.

Para diagnosticar esse tipo de diabetes insipidus, escalas de sede podem ser úteis durante os testes dinâmicos como o teste da privação hídrica ou da infusão de salina hipertônica.

Diagnóstico radiológico do diabetes insipidus

Depois de feito o diagnóstico laboratorial a gente vai avaliar se há algum problema estrutural que esteja causando o DI central. Entra em jogo o exame de ressonância magnética. É raro que um tumor na hipófise cause DI, pois a “fábrica” do ADH está não está na hipófise e, sim, no hipotálamo, como ilustrado na Figura 1. A hipófise posterior só tem os prolongamentos dos neurônios produtores de ADH e as vesículas que armazém esse hormônio. Dessa forma, as lesões mais comuns que causam DI central são as lesões acima da hipófise, como o craniofaringioma.

Pode ser que não haja tumor e a hipótese recai sobre causas autoimunes, inflamatórias e infiltrativas. Esse diagnóstico é mais difícil, pois não se pode fazer biópsia dessa região. O diagnóstico pode ser indireto, como, por exemplo, se a pessoa tem outra doença autoimune, como diabetes tipo 1, tireoidite de Hashimoto.

A neuro-hipófise tem um brilho próprio na hipófise e isso não é figura de linguagem. Ela aparece mais acesa, branca, que a hipófise anterior na ressonância magnética (Figura 7). Em textos mais antigos, um sinal sugestivo de destruição da hipófise posterior é a perda do brilho no exame de ressonância. Um estudo recente demonstrou que só 1/3 dos pacientes com DI não tem o brilho na hipófise posterior na RM (Figura 8). De forma contrária, até 20% de pessoas idosas sem DI esse brilho da neuro-hipófise é menor.

Concluindo, a falta do brilho na neuro-hipófise na ressonância não é um sinal específico do DI. O aumento da espessura da haste hipofisária > 2-3mm é considerado patológico, mas também não é específico para DI.

Tratamento do diabetes insipidus central

Vou me deter ao tratamento do DI central por deficiência da produção do ADH nessa sessão. Os endocrinologistas são requisitados nos problemas da hipófise como o diabetes insipidus central. Já o diabetes insipidus nefrogênico e a polidipsia primária podem necessitar de ajuda de outros profissionais, como nefrologista, psiquiatra e psicólogo.

Para todos os pacientes com diabetes insipidus que tenham complicações agudas por desidratação e aumento do sódio intensos, o tratamento deve ser feito no ambiente hospitalar e devem ser feitos cálculos para corrigir o déficit de água. A correção da desidratação e do aumento do sódio devem ser feitos de forma cuidadosa e não pode ser rápida por conta do risco de edema cerebral.

Em ambiente de consultório, a medicação para o tratamento do DI central é o hormônio antidiurético sintético, a desmopressina ou também conhecida por DDAVP. O DDAVP existe na forma de comprimidos, solução nasal e injeção. A dose e o tipo da formulação do DDAVP devem ser individualizados para cada paciente.

Os comprimidos são o tipo de formulação preferida por conta da conveniência. Entretanto, iniciar com spray nasal é preferível por conta da absorção e efeito serem mais previsíveis, que depois pode ser mudado para formulação oral.

O tratamento com DDAVP controla a sede e a poliuria e permite uma boa qualidade de vida para o paciente. A dose de 0,1 a 0,2mg de DDAPVP oral pode ser dada inicialmente à noite para controlar a noctúria (a necessidade de levantar-se para ir urinar). A dose pode ser ajustada conforme a necessidade de controlar os sintomas.

A complicação do tratamento pode ser a intoxicação hídrica, caracterizada pela baixa de sódio (Na) no sangue, por isso esse exame deve ser pedido de forma rotineira no início do tratamento. Estudos indicam que 27% dos pacientes desenvolvem hiponatremia leve (Na sérico de 131 – 134 mmol/L) e 15%, hiponatremia grave (Na < 130 mmol/L) em paciente com tratamento de longa duração para DI central.

Se a hiponatremia ocorrer, o controle deve ser cuidadoso da mesma forma, pois a correção rápida pode levar a problemas neurológicos sérios, como a síndrome de desmielinização. Há estratégias para corrigir lentamente, como atrasar a dose alguns dias da semana ou suspender um comprimido eventualmente (mas não a dose uma dose diária completa).

A pergunta “Dr(a), pode beber?” deve ser respondida com cuidado, pois como o álcool não suprime os níveis circulantes de DDAVP, como faria com ADH hipofisário, o paciente tem mais risco de hiponatremia por excesso de líquido (dilucional).

Considerações finais

Apesar de ser um problema que pode assustar por conta da sintomatologia, geralmente o diabetes insipidus adequadamente tratado não causa maiores problemas e não compromete a qualidade de vida de forma significativa.

Atenção especial deve ser dada à DI central sem sede (adípsica), que pode ser mais complicada. Para esse tipo de DI, o paciente deve ter lembretes para beber água com regularidade ao longo do dia.

Hoje em dia é mais comum encontrar pessoas com polidipsia primária que antigamente, muito por conta do estímulo a beber muita água, como se fosse um dos pilares indiscutíveis do estilo de vida saudável. Por isso, é certa a afirmação que nem muita água é bom para saúde. O segredo está sempre no equilíbrio.

Referências

  1. Christ-Crain M, Bichet DG, Fenske WK, Goldman MB, Rittig S, Verbalis JG, Verkman AS. Diabetes insipidus. Nat Rev Dis Primers. 2019 Aug 8;5(1):54. doi: 10.1038/s41572-019-0103-2. PMID: 31395885.
  2. Garrahy A, Thompson CJ. Management of central diabetes insipidus. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2020 Sep;34(5):101385. doi: 10.1016/j.beem.2020.101385. Epub 2020 Jan 31. PMID: 32169331.

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