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Hiperprolactinemia, macroprolactina e prolactinoma

Como vimos no post anterior, nem sempre o aumento de prolactina é causado pelos prolactinomas (tumores da hipófise anterior produtores de prolactina) ou mesmo por um aumento da prolactina biologicamente ativa. Nesse post, veremos a diferença entre prolactina ativa e macroprolactina, e de microprolactinoma e macroprolactinoma.

Relembrando, a prolactina é um hormônio secretado em condições fisiológicas durante a amamentação. Pode estar anormalmente elevada devido a produção tumoral das células que a produzem da hipófise ou pituitária (prolactinoma), uso de medicações, hipotireoidismo, outros tumores da hipófise,  e lesões ou estimulação dos mamilos ou lesão em tórax como herpes zoster ou pequenos traumas.

SINTOMAS DA HIPERPROLACTINEMIA

Os sintomas da hiperprolactinemia estão relacionados ao hipogonadismo tanto em mulheres como em homens. Incluem alterações do ciclo menstrual, chegando a parada total da menstruação (amenorreia) em mulheres, disfunção sexual, infertilidade e perda de massa mineral óssea em ambos os sexos. A secreção de leite (galactorreia) pode ser um sinal de aumento da prolactina, mas não é exclusiva do aumento desse hormônio.

No caso dos prolactinomas, se o tumor for de grandes dimensões, pode resultar em sintomas relacionados ao efeito da massa tumoral sobre estruturas vizinhas, como dor de cabeça, alterações visuais. Tumores volumosos podem também destruir o tecido hipofisário normal e levar a deficiência de outros hormônios (disfunções hormonais secundárias).

DIAGNÓSTICO LABORATORIAL

Ao se deparar com aumento nos níveis de prolactina na ausência de sintomas compatíveis hiperprolactinemia, é preciso suspeitar da presença de macroprolactina A prolactina pode circular na corrente sanguínea em três formas:

  • Monomérica – forma biologicamente ativa e mais comum
  • Dimérica
  • Macroprolactina (ligada a uma imunoglogulina ou em forma agregada) – menos de 5% da prolactina circulante.
Diferentes formas da prolactina conforme seu peso molecular

Em até até 25% dos casos de hiperprolactinemia, a forma circulante principal é a macroprolactina, o que se denomina macroprolactinemia.

Para descobrir se a hiperprolactinemia se dá às custas de prolactina ou de macroprolactina, é feito um teste de rastreamento que faz com que a macroprolactina precipite em uma substância chamada polietilenoglicol (PEG). Com a macroprolactina “capturada”, pode-se medir no sobrenadante da amostra a prolactina ativa. Temos então a seguinte possibilidade

  • Hiperprolactinemia verdadeira (forma monomérica) – recuperação > 65% da quantidade de prolactina inicial
  • Resultado inconclusivo – recuperação entre 30 e 65%
  • Presença de macroprolactina – recuperação < 30% da forma monomérica, isto é, aproximadamente 70% da dosagem de prolactina inicial foi às custas da macroprolactina

O tratamento da macroprolactinemia geralmente não é necessário.

PROLACTINOMAS

É a causa mais frequente de hiperprolactinemia patológica e o tumor de hipófise mais frequente. Após o diagnóstico laboratorial com exclusão das outras causas de hiperprolactinemia (por exemplo, hipotireoidismo e uso de medicações), segue-se a investigação com o exame de ressonância magnética da hipófise.

Quanto ao tamanho, esses tumores são dividido em:

  • Microprolactinoma: até 10mm
  • Macroprolactinoma: > 10mm

Níveis séricos de prolactina até 200ng/mL são compatíveis com microprolactinomas, e maiores que isso, com macroprolactoinomas.

Caso um paciente tenha um macroprolactinoma com níveis séricos inferiores a 200ng/mL, deve-se considerar que o tumor não produz prolactina (pseudoprolactinoma), mas seu tamanho é suficiente para bloquear em parte a inibição pela dopamina sobre as células normais produtoras de prolactina (lactotrofos).

Não é infrequente o encontro de tumores de hipófise em pacientes submetidos a exames de imagem para investigação de outros sintomas não relacionados à essa glândula. São os chamados incidentalomas de hipófise. Deve-se investigar de forma reversa se há produção hormonal anormal, seguindo-se o mesmo raciocínio clínico caso fosse diagnosticada hiperprolactinemia previamente ao exame de imagem, ou seja, se esta não é de causa secundária, medicamentosa ou se há presença de macroprolactina.

Os prolactinomas respondem bem ao tratamento com medicações orais e raramente é necessário fazer cirurgia (cerca de 4% dos casos).

As medicações utilizadas para o tratamento tanto de micro como de macroprolacinoma são os agonistas dopaminérgicos (bromocriptina e cabergolina). São eficazes na grande maioria dos casos para reduzir tanto os níveis de prolactina como o tamanho do tumor. Cirurgia, radioterapia e outras drogas (como temozolomida) devem ser reservadas para casos de tumores resistente ao tratamento convencional ou agressivos.

Concluindo, o diagnóstico de prolactinoma leva em consideração a exclusão de outras causas de hiperprolactinemia, incluindo a macroprolactinemia. Embora os prolactinomas sejam a causa mais frequente de hiperprolactinemia, o tratamento desses tumores raramente necessita de cirurgia.  O diagnóstico e acompanhamento geralmente é realizado pelo endocrinologista.

Referências

Andrea Glezer, MD PhD and Marcello Bronstein, M.D. Hyperprolactinemia. Disponível em https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK278984/

LIPPI, G.; PLEBANI, M. Macroprolactin: searching for a needle in a haystack? Clin Chem Lab Med, v. 54, n. 4, p. 519-22, Apr 2016. ISSN 1437-4331. Disponível em: < https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26845727 >.

Prolactina, dopamina e impulsividade: conexões

A prolactina é um hormônio produzido na hipófise e responsável pela estimulação da mama para produção de leite na gravidez. Após o parto, os níveis de prolactina diminuem a menos que a mãe amamente.  A prolactina é inibida pela dopamina secretada por neurônios do hipotálamo.

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Além do controle da prolactina, a dopamina é um neurotransmissor importante também para função motora, motivação e aprendizagem de reforço agindo por diferentes vias.

O aumento patológico da prolactina leva a deficiência dos hormônios sexuais (hipogonadismo) no homem e na mulher.

A prolactina pode anormalmente alta devido a produção tumoral das células que a produzem da hipófise (prolactinoma), uso de medicações, hipotireoidismo, outros tumores da hipófise,  e lesões ou estimulação dos mamilos ou lesão em tórax como herpes zoster ou pequenos traumas.

Nesse post, será abordada principalmente a influência dos medicamentos sobre a prolactina e também quanto aos potenciais efeitos adversos dos agonistas dopaminérgicos, classe de medicações utilizadas também para tratamento do prolactinoma.

Hiperprolactinemia induzida por medicamentos

Primeiramente, sobre o efeito das medicações sobre a prolactina, temos uma lista relativamente grande. As medicações que bloqueiam os efeitos da dopamina na hipófise ou esgotam os estoques de dopamina cerebrais, podem inibir essa supressão e causar o aumento da secreção de dopamina pela hipófise. Essas medicações incluem os antipsicóticos, que são medicamentos usados para esquizofrenia, alguns tipos de depressão e que também podem ser utilizadas no transtorno do controle dos impulsos.

Os antipsicóticos de primeira geração, tais como o  haloperidol, trifluoperazina têm o risco consideravelmente maior de aumentar a prolactina, enquanto os antipsicóticos mais modernos como a clozapina, olanzapina, aripiprazol, ziprasidona e zotepina não aumentam ou aumentam em menor grau esse hormônio. A risperidona, embora de segunda geração, aumenta consideravelmente a prolactina. Essa diferença deve-se a maior ou menor estimulação do receptor D2 presente nas células que produzem a prolactina na hipófise, os lactotrofos.

Ao contrário da dopamina, a serotonina pode estimular a produção de prolactina. Os antidepressivos que inibem a recaptura da serotonina (SSRI), principalmente os mais antigos, podem também aumentar a prolactina.

A lista de medicamentos que aumentam a prolactina não se limitam às medicações usadas na psiquiatria. Na Tabela 1, estão listadas outras medicações que podem aumentar os níveis de prolactina.

Tabela 1. Medicamentos que causam aumento persistente da prolactina

Antipsicóticos Típicos Haloperidol, Clorpromazina, Tioridazina
Atípicos Risperidona, Amisulprida  Zotepina
Antidepressivos Tricíclicos Amitriptilina, Desipramina, Clomipramina
SSRI Sertralina, Fluoxetina, Paroxetina
Outros psicotrópicos Buspirona Alprazolam
Procinéticos Metoclopramida (plasil ®), Domperidona
Antihipertensivos Alfametildopa, Reserpina, Verapamil
Opioides Morfina
Antagonistas H2 Cimetidina, Ranitidina
Outros Fenfluramina, quimioterápicos, estrógenos

O hipotireoidismo primário pode aumentar a prolactina via aumento do hormônio TRH que estimulam primariamente as células que produzem o hormônio o TSH (tireotrofos), mas também a prolactina. Diante de um aumento da prolactina é mandatório excluir o hipotireoidismo.

De acordo com as Diretrizes da Endocrine Society, a suspensão ou troca da medicação por outra que não aumente ou aumente menos a prolactina é recomendada nesses casos e, na impossibilidade, fazer reposição hormonal nos casos de hipogonadismo de longa data. O uso de agonistas dopaminérgicos pode piorar o quadro psiquiátrico.

Agonistas dopaminérgicos : no caminho inverso

Os agonistas são medicações que estimulam determinado receptor, em contraste com os antagonistas.

Os agonistas dopaminérgicos estimulam o receptor da dopamina e com isso diminuem a secreção da prolactina. São utilizados não só na endocrinologia para o tratamento de prolactinomas, o tipo mais comum de tumor hipofisário, para supressão da lactação na obstetrícia,  mas também é uma das medicações possíveis para no tratamento de Doença de Parkinson e síndrome das pernas inquietas. Relembrando que não são utilizados no tratamento da hiperprolactinemia farmacológica causada pelos antipsicóticos

Para o tratamento dos prolactinomas, são utilizadas medicações derivadas do ergot (ergolínicos), a carbergolina e bromocriptina. Essas medicações apresentam semelhanças com neurotransmissores como a serotonina, dopamina e adrenalina. A ação nos receptores da dopamina pela cabergolina e da bromocriptina é o efeito desejado para suprimir a secreção tumoral da prolactina. Pela ação nos receptores de serotonina, produzem efeitos colaterais como mais comuns, como náuseas e vômitos. Por um potencial efeito serotoninérgico nas válvulas cardíacas, altas doses desses agonistas dopaminérgicos podem levar a valvulopatias, mas é um problema raramente observado e não é recomendada o exame de ecocardiograma de rotina.

No tratamento da Doença de Parkinson, os agonistas dopaminérgicos utilizados são os não ergolínicos: pramipexol e ropinirol e piribedil. Alguns efeitos colaterais desses agonistas dopaminérgicos incluem alucinações, insônia, comportamentos impulsivos, tais como hipersexualidade, jogo patológico, comer compulsivo, cleptomania, compulsão por compras, comportamento agressivo, variações do transtornos de controle dos impulsos. A bromocriptina e a cabergolina já foram utilizadas para Doença de Parkinson, mas as doses até 10 vezes maiores que as utilizadas para o tratamento dos prolactinomas.

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Transtorno do controle dos impulsos já foi relatado em estudos de caso-controle em pacientes usando doses altas de agonistas dopaminérgicos para o tratamento de tumores hipofisários (1).  O possível efeito do reversão do hipogonadismo (baixos níveis de hormônios sexuais) pelo tratamento do hiperprolactinemia deve ser considerada na hipersexualidade.

Recentemente, uma artigo de revisão francês avaliou a relação entre os agonistas dopaminérgicos utilizados para o tratamento da Doença de Parkinson, síndrome das pernas inquietas e prolactinomas com o transtorno de controle dos impulsos e encontrou uma associação complexa (2). Os principais achados que conferiram risco para o  desenvolvimento desse transtorno com o uso dessas medicações está relacionado ao tipo de agonista (principalmente utilizados na Doença de Parkinson), doses altas, sexo masculino (principalmente para hipersexualidade e jogo patológico), pacientes jovens (abaixo de 65 anos), estado civil (não casados) e história preexistente de sintomas ou transtornos psiquiátricos.

O tratamento da hiperprolactinemia causado pelos medicamentos, principalmente os antipsicóticos, é uma situação muito complexa para o endocrinologista. O alinhamento da terapia com o psiquiatra ou médico que prescritor da medicação causadora do aumento da prolactina é fundamental.  Por outro lado, o endocrinologista e outros profissionais que prescrevam agonistas dopaminérgicos, devem estar atentos ao aumento da impulsividade nos seus pacientes. A mensagem  que fica para as pessoas que vão iniciar ou estão em tratamento para prolactinoma é que não há motivo para alarme pois esses efeitos colaterais são raros e mais estudos ainda são necessários.  Na dúvida, converse com o seu médico.

Referências:

BANCOS, I.  et al. Impulse control disorders in patients with dopamine agonist-treated prolactinomas and nonfunctioning pituitary adenomas: a case-control study. Clin Endocrinol (Oxf), v. 80, n. 6, p. 863-8, Jun 2014. ISSN 1365-2265.

2  GRALL-BRONNEC, M.  et al. Dopamine Agonists and Impulse Control Disorders: A Complex Association. Drug Saf, v. 41, n. 1, p. 19-75, Jan 2018. ISSN 1179-1942.