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Pré-diabetes

O pré-diabetes tem sido um diagnóstico cada vez mais frequente, em parte decorrente das mudanças ocorridas ao longo do tempo nos critérios diagnósticos, como foi discutido no post anterior.


O que fazer (ou não fazer) diante desse diagnóstico?

Para responder a essa pergunta, temos que resgatar um pouco de história novamente. 

Intolerância à glicose e risco de complicações

Na década de 90, já eram descritos estudos observacionais correlacionando a tolerância diminuída à glicose (TDG) ao desenvolvimento de diabetes franco e aumento das complicações macrovasculares, estas últimas se referem àquelas que atingem grandes vasos, causando infarto, derrame e obstruções nas artérias dos membros inferiores. Relembrando que o diagnóstico de TDG era dado frente a uma glicemia entre 140 e 200 mg/dL na curva glicêmica de 2h. 

Nos estudos observacionais, um grupo de pessoas é seguido ao longo do tempo, mas nenhuma intervenção é feita para modificar as variáveis de risco (por exemplo: controle da glicemia, pressão, uso de medicações etc). Depois de um determinado tempo, os dados antropométricos e também bioquímicos são cruzados com os eventos observados nesses pacientes (ex: morte, infarto, derrame, desenvolvimento do diabetes etc) a fim de verificar se há alguma associação entre eles. 

Estudos de intervenção no pré-diabetes

Diante dos achados encontrados nos estudos observacionais, são propostos estudos de intervenção para verificar se o controle de determinado fator de risco muda o desfecho encontrado previamente no estudo não controlado. Um dos estudos de intervenção mais importantes quando se fala em pré-diabetes é o Diabetes Prevention Program.  Esse grande programa que teve como objetivo inicial a comparação de três grupos quanto à progressão do pré-diabetes ao diabetes tipo 2: placebo, metformina e mudança de estilo de vida.

1.Grupo mudança de estilo de vida, que consistia em atingir os seguintes objetivos:

  • Redução de pelo menos 7% do peso
  • 150 min de atividade física por semana divididas em pelo menos 3 sessões

2. Grupo metformina:

  • dose de 850 mg duas vezes ao dia

3. Grupo placebo

Após uma média de três anos de acompanhamento, o grupo de mudança de estilo de vida reduziu em 58% o risco de progressão para diabetes comparado ao grupo placebo, enquanto o  grupo metformina teve redução do risco em 31% (Fig 1). A evolução para o diabetes no grupo placebo foi da ordem de 10% ao ano.  

Fig 1. Progressão para o diabetes dos três grupos no Diabetes Prevention Program 

O estudo DPPOS (Diabetes Prevention Program Outcomes Study) foi o seguimento do estudo DPP, cujo objetivo foi avaliar a progressão de diabetes e complicações micro e macrovasculares em longo prazo. Ao final de 15 anos, o estudo DPPOS  mostrou que a medida mais eficaz para redução da progressão do diabetes foi a mudança de estilo de vida, principalmente a atividade física, independentemente da redução do peso. A metformina se mostrou menos eficaz do que no início do estudo em prevenir o desenvolvimento do diabetes. Ao final de 15 anos do início do programa, a mudança de estilo de vida reduziu o risco de progressão do diabetes em 27% e a metformina em 18% quando comparados ao placebo (Fig 2).

Fig 2. Evolução para diabetes nos estudos DPP e DPPOS ao longo de 15 anos

Quanto ao desenvolvimento das complicações, as intervenções não preveniram o desenvolvimento das complicações microvasculares quando analisado todo o grupo de participantes, entretanto, aqueles que não progrediram para diabetes tiveram menor prevalência de complicações microvasculares em relação àqueles que progrediram. O programa continua como DDPOS-3  para avaliar o impacto da metformina nas doenças cardiovasculares e câncer. 

Baseada no estudo DPP e DPPOS, a Sociedade Brasileira Diabetes recomenda a mudança de estilo de vida e reserva o tratamento medicamentoso (metformina) para:

  • Pacientes muito obesos IMC >35 kg/m2
  • Passado de diabetes gestacional 
  • HbA1c > 6% ou que evolui com aumento mesmo após mudança de estilo de vida 
  • Não indicada para pacientes > 60 anos ( resultado semelhante ao placebo)

Medicalização do fator de risco

A redução dos valores de referência ao longo do tempo aumenta o número de pessoas nas categorias de diabetes e pré-diabetes. Deve-se considerar ainda que os estudos de intervenção, que servem como base para indicação da merformina, utilizaram critérios diagnósticos mais antigos e não os atuais. Isto implica que os dados dos estudos clínicos não podem ser extrapolados para uma população com diferentes critérios laboratoriais e clínicos. Não sabemos se podemos  generalizar seus resultados para vida real, em outras palavras. 

Uma afirmação comum a todos os texto consultados é que:

O pré-diabetes não é uma doença, mas um fator de risco para o desenvolvimento do diabetes.

Será que devemos medicalizar um fator de risco?

A metformina é a medicação mais utilizada no pré-diabetes. Apesar de ser uma medicação antiga e muito segura, ela não é inócua. Os seus efeitos colaterais mais comumente observados são sobre aparelho digestivo e outros mais raros, como a deficiência de vitamina B12. Considerando ainda que a metformina não foi capaz de reduzir a progressão do diabetes de forma sustentada e ainda não é benéfica em todos os casos, inclusive em pessoas acima de 60 anos, precisamos discutir o uso mais racional da metformina diante de resultados de glicemia e, principalmente, HbA1c alterados. Essa última têm mostrado problemas de acurácia para o diagnóstico de pré-diabetes.  

Discute-se ainda uma questão semântica se a antecipação do uso de medicamentos no pré-diabetes seria realmente uma prevenção ou antecipação do tratamento do diabetes. 

A mudança de estilo de vida foi a medida que se mostrou mais eficaz ao longo dos anos na prevenção do diabetes, mas ainda não foi capaz de evita-la, já todos os grupos tiveram essa evolução. Precisamos consideram que intervenções mais eficazes são necessárias nos grupo de maior risco. Uma delas pode ser a perda de peso mais intensa com dieta de baixa caloria, já que foi capaz até de provocar remissão do diabetes já estabelecido
em pacientes obesos, e possivelmente funcionaria no pré-diabetes. Enquanto isso, aguardemos os estudos para saber se as intervenções atuais para o pré-diabetes diminuem ou não as complicações cardiovasculares e se precisamos manter as mesmas preocupações e condutas.

PS. Este post é parte de uma série de postagens baseada na aula apresentada para o 2o Encontro de Blogueiro em Diabetes, evento do Blogueiros em saúde. O vídeo da aula pode se acessado no link.

Referências

  1. http://www.niddk.nih.gov/about-niddk/research-areas/diabetes/diabetes-prevention-program-dpp/Pages/default.aspx
  2. GROUP,D. P. P. D. R. The Diabetes Prevention Program (DPP): description of lifestyleintervention. Diabetes Care, v. 25,n. 12, p. 2165-71, Dec 2002. ISSN 0149-5992
  3. http://www.thelancet.com/pdfs/journals/lancet/PIIS0140-6736(09)61457-4.pdf
  4. LEAN,M. E.  et al. Primary care-led weightmanagement for remission of type 2 diabetes (DiRECT): an open-label,cluster-randomised trial. Lancet, v.391, n. 10120, p. 541-551, 02 2018. ISSN 1474-547X.

Diabetes e demências

As demências são caracterizadas por comprometimento de múltiplas funções cognitivas, como memória, linguagem, habilidades visoespaciais, funções executivas e de atenção, com consequente prejuízo das atividades funcionais e sociais. O diabetes tipo 2 é uma síndrome caracterizada pelo aumento da glicose por defeitos na ação ou deficiência de insulina, resultando em níveis aumentados de açúcar no sangue (hiperglicemia).

A Doença de Alzheimer e demais demências relacionadas – déficit cognitivo leve, doenças vasculares que contribuem para déficit cognitivo e demência, doença dos corpúsculos de Lewy e demências fronto-temporais –  pareciam ter uma relação não tão óbvia com o diabetes a não ser por conta do acidente vascular encefálico, conhecido popularmente como derrame ou AVC, que está  presente com frequência nos dois casos. Esse tipo de associação foi inicialmente descrita no fim do século passado pelo Estudo de Rotterdam e reafirmada por vários estudos subsequentes. Em relação à Doença de Alzheimer, existe até um termo que foi sugerido para coexistência entre doenças, diabetes tipo 3, que seria um tipo de diabetes que afetaria seletivamente o cérebro. Há pouco tempo, o tema foi revisitado em artigo científico da Nature Reviews (1).

Resistência à insulina e demências

A resistência insulínica é uma defeito que antecede e está presente no diabetes tipo 2 (DM2), contribuindo não só para o aumento da glicose, mas também para alterações no metabolismo dos lipídios, aumento dos marcadores inflamatórios, de estresse oxidativo e aterosclerose que a acompanha.

Ainda não se sabe bem se a insulina é ou não produzida localmente no tecido cerebral ou se a insulina produzida pelo pâncreas consegue chegar ao cérebro. Fato é que a concentração de insulina é bem menor no fluido cerebral que no sangue. Ao contrário dos tecidos periféricos, no sistema nervoso central, a insulina não tem influência na captação de glicose pelas células. A ação da insulina no cérebro de indivíduos saudáveis inclui a modulação central do metabolismo corporal, aprimoramento ou regulação da memória e outras funções cognitivas e ligada às emoções.

Uma das principais hipóteses para as alterações cerebrais no diabetes é que haja uma resistência à ação da insulina no tecido cerebral. A resistência insulínica celular é definida como uma alteração na sinalização molecular em resposta à insulina. No organismo, a resistência insulínica pode ser definida como a inabilidade da insulina em regular os níveis de glicose. Funcionalmente, a resistência à insulina cerebral pode se manifestar na deficiência de regular os nutrientes, disfunções cognitivas e de humor, bem como alterações neuropatológicas e neurodegenerativas.

Diabetes e Doença de Alzheimer

A Doença de Alzheimer (DA) é a principal causa de demência em idosos. Marcadores neuropatológico da doença incluem depósito de placas extracelulares de proteína beta-amiloide e emaranhados intracelulares da proteína tau (Fig 1).

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Fig 1. Alterações patológicas dos neurônios na Doença de Alzheimer

Os principais achados em pacientes com diabetes tipo 2 que dão suporte a relação com a Doença de Alzheimer e desordens relacionadas são:

  • Déficits cognitivos, especialmente em atenção, processamento de informação, funções executivas, memória;
  • Alterações do humor, principalmente depressão;
  • Aterosclerose de grandes vasos e doença isquêmica de pequenos vasos;
  • Atrofia cerebral;
  • Diminuição do metabolismo em córtex parietal, temporal e frontal;
  • Diminuição da ativação mediada por insulina de atividade metabólica e encefalográfica;
  • Aumento do risco de progressão das demências neurodegenerativas;
  • Alterações em neuroimagem, marcadores compatíveis com níveis anormais de beta-amiloide e emaranhados proteicos;
  • Achados neuropatológicos de placas beta-amiloides e emaranhados proteicos

O risco de DA aumenta em 50% em pessoas com diabetes quando comparados à população geral. A maioria dos estudos tem sido conduzida em pessoas de meia idade ou idosos. Foi observado que o maior grau de déficit cognitivo em pessoas com diabetes tipo 2 esteve associado a uma maior duração do diabetes, mau controle glicêmico, e presença de complicações diabéticas, e também de comorbidades como hipertensão e depressão.

Diabetes e Doença de Parkinson

As alterações motoras são características básicas da Doença de Parkinson (DP), entretanto um dos mais significativos sintomas não motores é o desenvolvimento do declínio cognitivo e demência. Embora a DP e a demência com corpúsculos de Lewy  compartilhem aspectos clínicos e patológicos similares, o desenvolvimento de alterações cognitivas ainda permanecem obscuras. A DP é a segunda maior causa de doença neurodegenerativa. Os corpúsculos de Lewy são depósitos de proteína alfa-sinucleína) nas células cerebrais.

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Ilustração mostrando neurônios contendo corpúsculo de Lewy, representados pelas esferas que vermelhas

Evidências científicas indicam que cerca de 50% dos pacientes com DP também carreiam alterações típicas de DA já citadas: os depósitos em placas da proteína beta-amiloide e emaranhados da proteína tau hiperfosforiladas.

Em 2018 foi publicado um estudo que relacionou o diabetes como fator de risco também para Doença de Parkinson (2). Os dados dos pacientes foram obtidos de um registro de quando foram hospitalizadas por diabetes e comparadas a um grupo de pessoas hospitalizadas e que não tinham diabetes. Cerca de dois milhões de pessoas com diabetes foram comparadas a pouco mais de seis milhões de pessoas sem diabetes; esses grupos foram avaliados por um período de 12 anos de forma retrospectiva. O grupo com diabetes desenvolveu índices maiores de DP (32% a mais) quando comparados às pessoas sem diabetes. As pessoas que tinham complicações decorrente do diabetes exibiam risco maior de desenvolver DP e em indivíduos mais jovens.

Esses dados sugerem uma predisposição genética ou também vias patogênicas alteradas em comum, com potenciais implicações clínicas e terapêuticas.

O NEJM, conceituado periódico científico, fez um comentário sobre esse estudo, reconhecendo que há esse resultado é consistente com a as evidências anteriores de múltiplos estudos da ligação entre DP e diabetes. O fato de haver maior risco entre pessoas jovens fala a favor do fator genético. Tanto em jovens como pessoas mais velhas, o processo degenerativo pode levar a alterações de vias centrais da homeostase glicêmica. Relatos sugerem que 50 a 80% de pacientes com Doença de Parkinson têm alteração na glicemia.

Onde estamos e para onde vamos

Apesar de estudos consistentes que demonstram a ligação entre diabetes e as demências, ainda restam muitos enigmas a serem desvendados, tais como: quão importante é a resistência insulínica no processo degenerativo, se é causa ou consequência das alterações patológicas da Doença de Alzheimer e quais os mecanismos no DM2 que levam a resistência à insulina no cérebro e declínio cognitivo, etc.

O DM2 é associado com resistência insulínica, e os estudos sugerem que a resistência insulínica cerebral é um achado nas demências. Entretanto, se as duas condições são meramente correlacionadas ou se tem uma relação causa-efeito no processo de envelhecimento, ainda não temos essa questão totalmente elucidada.

O entendimento dos mecanismos que ligam o diabetes às demências certamente abrirá caminho para a prevenção e tratamento de uma parte das demências. Algumas medicações antidiabéticas como análogos de GLP1, em modelos animais, e também o uso de insulina nasal (3), em humanos, se mostraram resultados promissores.

Em resumo, ainda estamos no aguardo de mais estudos sobre as demências. Não devemos esquecer que já há muitas evidências que o controle do diabetes é certamente importante para evitar suas complicações clássicas nos vasos sanguíneos em todo corpo, quiçá de uma complicação cerebral adicional.

Referências

1              ARNOLD, S. E.  et al. Brain insulin resistance in type 2 diabetes and Alzheimer disease: concepts and conundrums. Nat Rev Neurol, v. 14, n. 3, p. 168-181, Mar 2018. ISSN 1759-4766.

2              DE PABLO-FERNANDEZ, E.  et al. Association between diabetes and subsequent Parkinson disease: A record-linkage cohort study. Neurology, v. 91, n. 2, p. e139-e142, Jul 2018. ISSN 1526-632X.

3              BENEDICT, C.; GRILLO, C. A. Insulin Resistance as a Therapeutic Target in the Treatment of Alzheimer’s Disease: A State-of-the-Art Review. Front Neurosci, v. 12, p. 215,  2018. ISSN 1662-4548.

É necessário reclassificar o diabetes?

A nova sugestão de classificação e suas implicações

O estudo publicado  publicado online em 1º de março na revista Lancet Diabetes & Endocrinology, pretende novas implicações para diagnóstico e tratamento do diabetes ao classifica-lo em cinco categorias. O diabetes é atualmente classificado em dois grandes grupos: diabetes tipo 1 e tipo 2, mas o diabetes tipo 2 é bastante heterogêneo.

A ideia principal seria refinar classificação para identificar pacientes com maior risco de complicação do diabetes.

São afirmações dos pesquisadores:

A sub-estratificação pode eventualmente ajudar a desenhar e alcançar os pacientes que poderiam se beneficiar mais, representando o primeiro passo para medicina de precisão em diabetes

Uma ferramenta online para estratificação está sendo desenvolvida

Dados de cerca de 15.000 pacientes obtidos retrospectivamente de registro médicos em países escandinavos foram divididos em agrupamento conforme observação de seis ao variáveis ao diagnósico de diabetes:

  1. Presença de anticorpo contra o pâncreas (contra a glutamato descarboxilase – anti-GAD), o principal anticorpo que configura o diabetes autoimune, ou seja, o diabetes tipo 1 e o LADA;
  2. Idade ao diagnóstico
  3. Índice de massa corporal
  4. HbA1c
  5. HOMA2-Bhomeostatic model assessment 2 – para avaliar secreção de insulina
  6. HOMA2-IR para avaliar resistência à insulina com dosagem de peptídeo C

O tempo para adicionar medicação, tempo para atingir o alvo do tratamento, risco de complicações diabéticas e associações genéticas foram os objetivos do estudo.

Os resultados dos da divisão em cinco tipos de diabetes estão resumidos na tabela abaixo

Tab 1. Agrupamentos segundo as características iniciais, evolução e risco de complicações

Agrupamento N

(%)

Característica Nome
1 577

(6,4)

·  Início precoce – essencialmente corresponde a diabetes tipo 1 e LADA, IMC relativamente baixo

·  mau controle metabólico

· deficiência de insulina

·  anti-GAD positivo

Diabetes grave autoimune
2 1575

(17,5)

  • Similar ao agrupamento 1
  • anti-GAD negativo
  • HbA1c elevada
  • mais alta incidência de retinopatia
Diabetes insulino-deficiente grave
3 1373 (15,3)
  • Resistência à insulina
  • IMC elevado
  • mais alta incidência de complicação renal (nefropatia)
Diabetes insulino-resistente grave
4 1942 (21,6)
  • Obesidade
  • Idade precoce
  • Sem resistência à insulina
Diabetes leve relacionado à obesidade
5 3513 (39.1)
  • idade avançada
  • alterações metabólicas leves
Diabetes leve relacionado a idade

O agrupamento 3 mostrou maior risco de desenvolver doença renal terminal em comparação com os outros grupos, principalmente com o grupo 5.

O grupo 5 mostrou menor risco de retinopatia e doença renal

Considerações sobre a necessidade de nova classificação

A atual classificação da associação americana de diabetes, a qual geralmente acompanhamos aqui no Brasil, divide o diabetes em 4 grandes grupos.

Embora seja mais comentados os dois principais tipos de diabetes – tipo 1 e tipo 2 – há ainda o diabetes gestacional e outros tipos de diabetes. No diabetes tipo 1, ainda há a divisão de com anticorpos positivos ou negativos e é chamado idiopático, aparentemente semelhante ao agrupamento 2 do estudo recém-publicado.

O quarto grupo é o menor, mas muito heterogêneo e são os casos de diabetes monogênico, doença do pâncreas exócrino, devido ao uso de medicações, por ex. corticoides, por tratamento de HIV/AIDS e após transplantes de órgãos.

Quanto às complicações microvasculares do diabetes, a retinopatia é a primeira complicação a se desenvolver em pacientes com mau controle glicêmico, razão pela qual deva estar no agrupamento 1 pelo difícil controle.

Muitos, senão a maioria, dos endocrinologistas não conseguem seguir as diretrizes para tratamento do diabetes, pois tentam raciocinar sobre a fisiopatologia da doença. Não é fácil “encaixar” as características e um tipo de diabetes. Mesmo os casos aparentemente mais comuns de diabetes tipo 2 são muitas vezes desafiadores para seu controle, talvez por isso, após a metformina quase todas as medicações são possíveis em todas as diretrizes, ou seja, o que combinar melhor com o paciente.

Em uma pessoa obesa, com história familiar positiva para diabetes, é bem provável que tenha diabetes tipo 2 (fato observado no estudo escandinavo). Como a obesidade causa resistência à insulina, a fisiopatologia nesse caso inclui a resistência à insulina ou também deficiência da secreção de insulina e o tratamento vai ser direcionado para esses dois problemas.

Por outro lado, pessoas magras, jovens, com quadro de emagrecimento ao diagnóstico, cetoacidose diabética, sem controle com medicações orais levantam a suspeita (ou deveriam levantar) de diabetes autoimune ou que apresentem baixa secreção de insulina pelo pâncreas por outra causa. Por ser a insulina um hormônio metabolismo, pessoas com emagrecimento por descompensação importante e descontrole do diabetes devem ser tratadas com insulina mesmo sem ter obrigatoriamente de “fechar diagnóstico” como diabetes tipo 1 ou tipo 2.

O termo medicina de precisão vem com a proposta de tratar pessoas com base na análise pormenorizada e personalizada das suas características biológicas. Esse conceito vem gerando discussão e controvérsias. As dosagens hormonais para a obtenção dos parâmetros que avaliam secreção e resistência à insulina podem ser um complicador, pois necessitam de ensaios laboratoriais mais refinados e nem todo laboratório está pronto para tal.

Não nego aqui a importância de classificar o diabetes, muito menos da susceptibilidade maior de alguns pacientes a certas complicações. A susceptibilidade genética foi meu objeto de estudo na pós-graduação, sendo uma possibilidade para explicar a ausência de complicações em pacientes cronicamente descompensados. No estudo aqui comentado, o perfil genético diferiu nos diversos grupamentos. A abordagem genética não apresentou até o momento grandes avanços na sua aplicação prática para identificar pacientes de maior risco. Por ora, o controle glicêmico e outros fatores com hipertensão, dislipidemia, tabagismo, permanecem como fatores de risco para complicações mais facilmente detectáveis e, portanto, combatíveis.

Dados preciosos para o diagnóstico correto podem ser obtidos pela anamnese e exame físico. O tratamento sempre com dieta e atividade física, perda de peso nos pacientes obesos, sobrepeso ou para reduzir circunferência abdominal além de medicação oral ou insulina quando necessárias. Recentemente, foi demonstrado que mudança de estilo de vida pode levar à remissão do diabetes tipo 2.

Parece-me válida essa nova sugestão de classificação se ajudar a definir os pacientes que precisam de insulina dos que não precisam, em outras palavras, não classificar erroneamente um diabetes tipo 1 como se tivesse diabetes tipo 2. Se for mais uma forma de categorizar os pacientes, mas que tenha pouca reprodutibilidade ou acesso no nosso meio, ou ainda não leve à grandes mudanças no tratamento, acredito que teria pouca validade.

Por fim, um ponto interessante que me fez lembrar o discurso de muitos pacientes que relatam na história familiar que os pais ou avós tiveram “diabetes da idade”, e assim o falam conferindo pouca importância para saúde geral daqueles, esses pacientes já alocaram os seus parentes no agrupamento 5, isto é, o diabetes leve de curso benigno sem saber que seria descrito em um artigo científico. Para esse grupo, mais susceptível a hipoglicemias e que não se beneficiam tanto de tratamento intensivo, vale a pena repensar a forma de tratamento.

Link consultado:

https://www.medscape.com/viewarticle/893305?src=soc_lk_share#vp_3