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Cetoacidose diabética euglicêmica e uso de inibidores de SGLT2

Cetoacidose diabética clássica e euglicêmica 

A cetoacidose diabética é uma complicação aguda e potencialmente fatal que necessita de atendimento de emergência. É uma condição muito conhecida, mas que nos últimos anos vem recebendo olhares mais atentos por conta da entrada de novas medicações orais que podem confundir na hora do seu diagnóstico e tratamento. 

Em pacientes com diabetes, a cetoacidose pode ocorrer tanto em diabetes tipo 1 quanto diabetes tipo 2, sendo muito mais frequente no primeiro. 

O quadro clássico de cetoacidose nos pacientes com diabetes é glicemia elevada, em geral > 250mg/dL, aumento dos corpos cetônicos no sangue (cetonemia) e na urina (cetonúria) e redução do pH no sangue. Na cetoacidose diabética, tanto o aumento da glicemia quanto a produção de corpos cetônicos estão relacionados à deficiência absoluta ou relativa da insulina circulante. Concomitantemente, há  elevação de hormônios que aumentam a glicemia (contrarreguladores), tais como o cortisol, adrenalina e glucagon. O glucagon também aumenta a formação de corpos cetônicos. 

O que entrou como uma nova peça no quebra-cabeça da cetoacidose diabética foram as medicações que aumentam a excreção de glicose pela urina (glicosúria), mecanismo pelo qual controlam o diabetes. Essas medicações são relativamente novas e pertencem à classe dos inibidores do cotransportador de sódio e glicose tipo 2, do inglês sodium-glucose cotransporter (SGLT) do tipo 2, conhecidas também por gliflozinas. Daqui por diante, usarei o termo iSGLT2 para me referir a essa classe.

Sob seu uso dos iSGLT2, a cetoacidose em pacientes com diabetes tipo 1 ou tipo 2 em uso de insulina pode se apresentar com  glicemias normais ou levemente aumentadas (<250mg/dL) – quadro denominado cetoacidose diabética euglicêmica.

No caso do uso de inibidores do SLGT2, o aumento do glucagon provocado por essas medicações parece desempenhar um papel de destaque na gênese da complicação.  Exemplos de medicações da classe incluem a dapagliflozina (forxiga®, xigduo®), empagliflozina (jardiance®) e canagliflozina (invokana®)

Consenso Internacional

Apesar de alguns medicamentos dessa não estarem autorizadas pelas principais agências regulatórias, o uso de iSGLT2 vem se tornando cada vez mais popular para o controle glicêmico e para minimização do ganho de peso do tratamento intensivo com insulina. O uso sem indicação em bula, também é conhecido como off label. No Brasil, não há aprovação para o uso das gliflozinas em pacientes com diabetes tipo 1, mas há aprovação na Europa de uma delas.

O aumento risco de casos de cetoacidose euglicêmica ou clássica em pacientes com diabetes tipo 1 em uso dessas medicações, seja em estudos clínicos fora deles, levou a que renomados pesquisadores na área de diabetes desenvolvessem um consenso internacional para avaliação do risco de desenvolvimento e orientações sobre o tratamento da cetoacidose e em pacientes com diabetes tipo 1 em uso dessas medicações (1). 

A ideia do texto não é necessariamente ser contra o uso dessas medicações. Entretanto, alguns cuidados devem ser  tomados antes da prescrição e durante o uso dessas medicações.

Segundo o consenso, antes de receber a prescrição de iSGLT2, o paciente deveria cumprir todos dos seguintes critérios:

  • idade acima dos 18 anos
  • Boa adesão ao tratamento
  • Capacidade/disposição para realizar as ações necessárias em relação ao tratamento do diabetes e complicações agudas
  • Realizar automonitorização, seja por glicemia capilar múltiplas ou métodos de avaliação contínua da glicose
  • Capacidade/disposição para realizar testes de cetona conforme prescrito
  • Ter recebido educação/treinamento no teste de cetona e interpretação/tomada de ação conforme resultados
  • Ter acesso aos insumos para teste de cetona
  • Ter acesso médico se os níveis de cetona no sangue ou na urina estiverem elevados
  • Nenhum consumo ou consumo moderado de álcool; nenhum consumo de drogas ilícitas
  • Não estar em dieta low carb ou cetogênica
  • Não estar grávida ou planejando gravidez

Pacientes muito descompensados (por exemplo, A1c >10%) ou com má adesão ao tratamento parecem não serem não são bons candidatos para o uso das gliflozinas, mesmo que seja natural pensar nessas medicações para melhora do controle da glicemia. Pacientes com histórico de cetoacidose de repetição, esquecimento frequente de doses de insulina, com hiperglicemias intensas e prolongadas (particularmente > 350mg/dL) também não são bons candidatos, a menos que demonstram mudanças necessárias no estilo de vida e automonitoramento de glicemia capilar bem como cetonemia/cetonúria.

Tabela 1. Fatores de risco para cetoacidose diabética associada com tratamento com iSGLT2
Risco para cetoacidose diabética Fator
Alto

·  Redução da insulina basal mais que 10-20%

·  Falha na bomba de insulina ou problemas no sistema de infusão

·  Ingesta de carboidrato reduzida ou inconsistente

·  Abuso de álcool

·  Uso de drogas ilícitas

·  Desidratação/depleção de volume

·  Doença aguda de qualquer natureza (viral ou bacteriana)

·  Vômitos

Moderado ·  Exercício vigoroso e prolongado

 

·  Redução da insulina basal em 10-20%

·  Viagem com alteração de fuso horário/esquema de insulina

·  Uso de bomba de insulina

Pequeno/mínimo

·  Baixo IMC (<25kg/m2)

·  Consumo calórico inconstante

·  Uso moderado de álcool*

·  Sexo feminino

*Se os níveis de cetona aumentam em relação ao basal

Uma vez que médico e paciente entrem em acordo para  o início  do uso de SGLT2, redução de dose de insulina pode ser necessária conforme o controle glicêmico. A dose de medicação prescrita deve ser a menor dose disponível no mercado. Alguns especialistas sugerem até metade da menor dose! Pacientes que tiveram boa resposta com baixa dose da medicação podem ter sua dose aumentada.

Se surgir qualquer sintoma como náusea, vômito ou dor abdominal, o iSGLT2 deve ser prontamente suspenso e aos níveis de corpos cetônicos avaliados. A glicemia pode estar aumentada ou não  – lembrar da cetoacidose euglicêmica. Da mesma forma, deve-se proceder em caso de hospitalização (programada ou não), doença aguda e incapacidade de comer ou beber normalmente.

Monitorização dos corpos cetônicos 

A monitorização dos corpos cetônicos deverá ser realizada preferencialmente pelos níveis no sangue (cetonemia). Na impossibilidade de realizar a cetonemia, a medida dos corpos cetônicos na urina (cetonúria) é aceitável. É muito importante comentar que a cetonemia reflete os níveis apenas os níveis de β-hidroxibutirato e a cetonúria, apenas de acetoacetato.

A estimativa dos corpos cetônicos urinários vai ser uma média da concentração contida na urina armazenada na bexiga desde a última micção. Além disso, a quantidade de urina pode estar reduzida em pacientes com cetoacidose diabética devido à desidratação, e pode levar algumas horas até a produção de nova urina, retardando o tratamento apropriado. Já que o β-hidroxibutirato é metabolizado em acetoacetato, a medida da cetonúria pode paradoxalmente aumentar mesmo com diminuição do β-hidroxibutirato, dando a falsa impressão que a cetoacidose não está melhorando.

Corpos cetônicos
Corpos cetônicos

Prevenção da cetoacidose

A tabela 2 traz recomendações para os pacientes de como proceder em caso de aumento da cetonemia ou cetonúria.

Se for necessário a ida a um serviço de pronto socorro, o paciente não pode esquecer de mencionar que tem diabetes tipo 1 e estava em uso de iSGLT2, informação de suma importância para não deixar passar o diagnóstico de cetoacidose euglicêmica se os níveis de glicemia estiverem normais ou levemente aumentados.

Tabela 2. Recomendações para aumento de corpos cetônicos em pacientes diabéticos em uso de iSGLT2
cetonemia cetonúria ação
<0,6 mmol/L (normal) negativa Nenhuma ação necessária
0,6-1,5 mmol/L (cetonemia) Traços ou leve

Trate dessa forma ou segundo recomendação médica:

· Pare a medicação (iSGLT)

· Ingira 15-30g de carboidrato de rápida absorção e manter ingestão de 300 a 500ml de líquido a cada hora

· Administre insulina rápida correspondente à quantidade de carboidrato ingerida

· Cheque cetonemia/cetonúria a cada 3-4h até resolução

· Cheque glicemia capilar frequentemente para evitar hiper ou hipoglicemia

Procure atenção médica se sintomas ou níveis de cetonemia/cetonúria persistirem

1.6-3.0mmol/L (cetoacidose iminente) Moderada -Siga as recomendações acima

 

-Considere procurar atenção médica imediatamente

> 3,0 mmol/L (cetoacidose provável) Intensa ou muito intensa Procure atenção médica imediatamente

Perceba que o tratamento principal  visa a resolução da cetose e sem mencionar metas de glicemia . 

Nas conclusões, os autores comentam os benefícios do uso de inibidores de SGLT2, como melhora do controle glicêmico, melhora do tempo no alvo da glicemia, redução do peso e qualidade de vida, além do potencial benefício cardiovascular e renal observado em pacientes com DM2. Estratégias para mitigar o risco de cetoacidose é vital para o uso seguro dessas medicações em todos os pacientes com diabetes, particularmente os que usam insulina. 

Esse texto foi baseado nas recomendações de especialistas, e a discussão está só começando!

O uso associado de inibidores da dipeptidil peptidase 4 (DPP4) – linagliptina, sitagliptina, vildagliptina, saxagliptina etc – seria racional por evitar o  o aumento do glucagon induzido pelo iSGLT2, e risco de cetoacidose, mas essa classe também não é aprovada para diabetes tipo 1 e não foi citada neste consenso.

A Sociedade Brasileira de Diabetes tem uma publicação sobre o assunto. A anvisa também publicou um comunicado para alertar sobre a cetoacidose em caso de diabetes tipo 1 e como proceder para relatar um evento adverso. 

Recado importante aos pacientes: não deixe de consultar o seu médico endocrinologista e não faça uso dessas medicações sem orientação médica. Na emergência, não esqueça de mencionar se está em uso da medicação. 

Aos demais profissionais de saúde e educadores em diabetes: essa nova classe de medicações veio para ficar! Entender seus os efeitos, benefícios e eventos adversos, tais como infecções genitais e cetoacidose euglicêmica, é de suma importância, tanto no ambiente ambulatorial quanto no hospitalar. 

Referências

  1. DANNE, T.  et al. International Consensus on Risk Management of Diabetic Ketoacidosis in Patients With Type 1 Diabetes Treated With Sodium-Glucose Cotransporter (SGLT) Inhibitors. Diabetes Care, v. 42, n. 6, p. 1147-1154, Jun 2019. ISSN 1935-5548

Dietas cetogênicas para controle do diabetes tipo 2

Já é bem conhecida a importância da perda de peso exerce um para prevenção e controle do diabetes. A mudança de estilo de vida – dieta e atividade física – vem sempre como coadjuvante às medicações nos estudos que avaliam o controle do diabetes. Nos últimos tempos cresce na estudos de mudança de estilo de vida não só como adjuvante, mas como protagonista no controle e até remissão desse tipo de diabetes.

Há poucos meses foi publicado um estudo que demostrou remissão do diabetes após perda de peso com dieta de baixa caloria e atividade física:  o estudo DiRECT publicado na renomada revista Lancet e que teve destaque na mídia leiga. A remissão do diabetes foi definida como HbA1c < 6,5% após dois meses sem o uso de todas as medicações do diabetes do início do acompanhamento até 12 meses. A remissão do diabetes foi intimamente relacionada à perda de peso e atingida em 86% dos participantes que perderam pelo menos 15 quilos (1).

Com a epidemia de obesidade, alguns pesquisadores têm voltado os olhos para as dietas cetogênicas, que restringem os carboidratos de 20 a 50 g ao dia para tratamento da obesidade e diabetes tipo 2. A revista JAMA publicou no mês passado na sessão de notícias e perspectivas o aumento do interesse na dieta cetogênica para tratamento dessas condições (2).  Pesquisadores expuseram suas opiniões sobre a dieta cetogênica no controle da obesidade e diabetes com base em publicações na área. Explorando sobre o uso da dieta cetogênica no controle do diabetes, destaca-se alguns pontos comentados na publicação pelos entrevistados:

  • A privação de açúcar e amido, o corpo reduz a secreção de insulina usando a gordura como principal combustível para formação de corpos cetônicos.
  • Há melhora da sensibilidade a insulina por mecanismos não inteiramente conhecidos e melhora do controle glicêmico. Em um dos estudos comentados pelos pesquisadores (4) houve melhora da HbA1c, diminuição ou eliminação de antidiabéticos e redução do peso com uma dieta de muito baixa caloria (VLCD) e cetogênica
  • A dieta cetogênica ainda pode ser benéfica para o coração, já que provoca melhora no perfil das gorduras no sangue com diminuição dos triglicérides e aumento do HDL-colesterol, reduz circunferência abdominal e pressão arterial, características laboratoriais e clínicas da Síndrome Metabólica
  • Embora possa haver um aumento do colesterol LDL em certas dietas cetogênicas, a redução dos triglicérides reduz a quantidade de LDL pequenas e densas, características da dislipidemia aterogênica

O efeito adverso mais comum é o que é chamado são sintomas semelhantes a uma gripe – no inglês “keto flu” – que inclui cabeça leve, tontura, fadiga, dificuldade para se exercitar, alterações no sono e constipação. Esses sintomas geralmente passam com poucos dias ou semanas. Hidratação adequada, reposição de minerais, tais como sódio, magnésio e potássio, além de polivitamínico podem minimizar os sintomas. Outra dica é adaptar a atividade física no início da dieta.

“A restrição de carboidratos pode não ser para vida toda para pessoas que precisam perder peso apenas, porém para as que tem diabetes, a restrição precisa ser mantida para o controle da doença”, afirma um dos pesquisadores.

Para pessoas que usam hipoglicemiantes orais ou insulina, o ajuste dessas medicações é fundamental no início e durante a dieta, bem como pode haver necessidade de ajuste de anti-hipertensivos. Desse modo, é fundamental o acompanhamento médico para ingressar nesse tipo de tratamento. Lembrando que há contra-indicação para dietas cetogênicas em pessoas com diabetes tipo 1 pelo risco do desenvolvimento de cetoacidose diabética.

Referências:

  1. LEAN, M. E.  et al. Primary care-led weight management for remission of type 2 diabetes (DiRECT): an open-label, cluster-randomised trial. Lancet, Dec 2017. ISSN 1474-547X.
  2. DEHGHAN, M.  et al. Associations of fats and carbohydrate intake with cardiovascular disease and mortality in 18 countries from five continents (PURE): a prospective cohort study. Lancet, v. 390, n. 10107, p. 2050-2062, Nov 2017. ISSN 1474-547X.
  3. ABBASI, J. Interest in the Ketogenic Diet Grows for Weight Loss and Type 2 Diabetes. JAMA, v. 319, n. 3, p. 215-217, Jan 2018. ISSN 1538-3598.
  4. McKenzie AL, Hallberg SJ, Creighton BC, Volk BM, Link TM, Abner MK, Glon RM, McCarter JP, Volek JS, Phinney SD. A Novel Intervention Including Individualized Nutritional Recommendations Reduces Hemoglobin A1c Level, Medication Use, and Weight in Type 2 Diabetes. JMIR Diabetes 2017;2(1):e5. URL: https://diabetes.jmir.org/2017/1/e5. DOI: 10.2196/diabetes.6981

Dieta cetogênica provoca cetoacidose?

Quem faz dieta cetogênica monitora com frequência os corpos cetônicos. Entretanto, a monitorização dos corpos cetônicos na urina ou no sangue foi desenhada primariamente para detectar cetoacidose nos pacientes com diabetes. A cetoacidose é uma condição que pode ser fatal. Esse texto descreve um artigo que tentou verificar se um tipo de dieta cetogênica provoca cetoacidose.

Acidose  e cetoacidose

O pH significa “potência de hidrogênio”. A quantidade de íons de hidrogênio (H+) em uma solução define o pH. O pH normal do sangue é neutro, variando de 7,35 a 7,45, quando as reações orgânicas acontecem de forma otimizada.

Variações extremas no pH podem ser letais, por isso há diversos mecanismos que garantem o equilíbrio entre ácidos e bases ou equilíbrio ácido-básico (FIg 1).

pH sangue
Fig 1. Variações do pH no sangue. Valores abaixo de 6,8 (acidose) e acima de 8,0 (alcalose) são incompatíveis com a vida

Um ácido é uma molécula capaz de doar íons de hidrogênio (próton) e uma base é uma molécula capaz de receber prótons. Os corpos cetônicos são compostos ácidos e têm o potencial de diminuir o pH do sangue.

Como exemplos de acidose no sangue por aumento de corpos cetônicos (Fig 2) temos cetoacidose diabética, que é considerado uma emergência médica.

corpos cetônicos
Fig 2. Corpos cetônicos resultantes da quebra de gordura

Nas dietas cetogênicas, bem como na cetoacidose diabética, há também aumento dos corpos cetônicos, porém em menor quantidade.

Uma pergunta que se pode fazer é:

Dieta cetogênica provoca cetoacidose?

Para tentar responder essa pergunta um estudo avaliou a variação do pH no sangue de 20 indivíduos submetidos a um programa de emagrecimento que incluía dieta cetogênica por quatro meses.

A dieta em questão é baseada em preparações de proteínas de alto valor biológico. Cada preparação contém:

  • 15 g de proteína
  • 4 g carboidratos
  • 3 g de gordura
  • 50 mg de ômega 3
  • 90–100 kcal

Dependendo do peso ideal a ser atingido, a quantidade de sachês varia de 4 a 6 por dia. A quantidade de calorias diárias seriam de

  • 600 a 800 kcal/dia
  • pobre em carboidrato (<50g ao dia através da ingesta de vegetais)
  • pobre em gorduras (apenas 10g de azeite de oliva por dia).
  • 0,8 a 1,2 g de proteína por quilo de peso ideal.

Vários parâmetros sanguíneos foram avaliados durante o estudo.

Dos resultados principais, não foi observado diminuição o pH sanguíneo abaixo dos níveis que configuram cetoacidose. Importante destacar que pessoas com diabetes foram excluídas do estudo (Fig 3).

Dieta cetogência e cetoacidose
Fig 3. Variação do pH em indivíduos submetidos a uma dieta cetogênica de muito baixa caloria

O ß hidroxibutirato é um dos corpos resultante da quebra da gordura foi avaliado no sangue capilar  (cetonemia)  feito pelos indivíduos durante suas atividades do seu dia a dia. A maioria dos valores obtidos pelas 460 medidas desse composto capilares estiveram abaixo de 3nmol/L (Fig 4).

cetonemia capiliar na dieta cetogênica
Fig 4. Plotagem dos valores das 460 medidas de cetonemia capilar

Foram avaliadas também outras substâncias que comumente se alteram durante uma cetoacidose diabética, tais como bicarbonato, cloro, sódio, potássio e encontraram diferenças marcantes entre os valores resultantes de uma dieta cetogênica e da cetoacidose diabética.

Conclusões

Os autores concluem que a dieta de muito baixa caloria e cetogênica em questão é segura para o tratamento de obesidade.

A redução de calorias associada à atividade física são fundamentais para o tratamento da obesidade.

Essa afirmação pode ser aplicada a pessoas sem diabetes, embora o diabetes tipo 2 (principalmente o não-insulinodependente) não seja uma condição que contraindique e possa se beneficiar desse tipo de abordagem dietética.

É importante reforçar que a dieta cetogênica é contraindicada e potencialmente muito perigosa para algumas pessoas, notadamente pacientes com diabetes em uso de insulina e que estejam usando medicações que aumentam a excreção de glicose pela urina (glicosúria), pelo risco de desenvolvimento de cetoacidose. É fortemente recomendável a avaliação médica caso você queira iniciar a dieta e o acompanhamento por uma equipe multiprofissional ao longo desse tipo de tratamento.

Referências

GOMEZ-ARBELAEZ, D.  et al. Acid-base safety during the course of a very low-calorie-ketogenic diet. Endocrine, v. 58, n. 1, p. 81-90, Oct 2017. ISSN 1559-0100.

HUSSAIN, T. A.  et al. Effect of low-calorie versus low-carbohydrate ketogenic diet in type 2 diabetes. Nutrition, v. 28, n. 10, p. 1016-21, Oct 2012. ISSN 1873-1244.