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A SHBG (do inglês, sex hormone-binding globulin)  é produzida pelo fígado e tem como principal função o transporte dos hormônios sexuais no sangue.

Condições fisiológicas (puberdade, gravidez), uso de medicações e algumas doenças influem nos níveis de SHBG. Está inversamente correlacionada ao estado nutricional, estando aumentada na anorexia nervosa e diminuída na obesidade.

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A perda de peso intencional reduz o risco de câncer?

A obesidade tem despontado como importante causa prevenível de câncer. Entidades científicas concluíram que uma parte do risco de câncer é devida ao excesso de adiposidade. Esse texto busca respostas à perdgunta se a perda de peso reduz o risco de câncer.

O excesso de peso vem assumindo dimensões epidêmicas em todo mundo. Paralelamente, o câncer é uma das principais causas de morte em países desenvolvidos. A ciência busca encontrar mecanismos que liguem a obesidade ao aumento do risco de câncer e ainda responder qual o impacto da perda de peso intencional sobre a diminuição do risco de câncer. A resposta a essa segunda questão ainda é desconhecida, mas existem algumas pistas.

Obesidade e risco de câncer

Alguns tipos de câncer são mais frequentes em pessoas obesas. A seguir, veremos quais são eles e possíveis mecanismos envolvidos.

Para o câncer de endométrio e câncer de mama pós-menopausa uma observação convincente para relação de causa-efeito tem sido via aumento dos níveis de estrogênio pela ação da enzima aromatase, presente no tecido adiposo. Os níveis de estrógeno são diretamente relacionados a adiposidade e risco de câncer de mama (específico para o tipo que expressa receptor de estrógeno). De forma semelhante, a hiperestrogenemia é um conhecido fator de risco para câncer de endométrio. De acordo com o World Cancer Reserach Fund, a obesidade aumenta em cerca de 3,4 vezes o risco para câncer de endométrio e 1,26 vezes o risco para câncer de mama quando compara-se mulheres com IMC >30 vs <25m2.

obesidade ca mama mecanismo - SHBG Mecanismo do aumento dos hormônios livres na obesidade

Obesidade é também fortemente relacionada a adenocarcinoma da porção final do esôfago. Essa especificidade sugere que ciclo de dano e reparação do refluxo ácido do estômago, secundário a obesidade abdominal.

O mecanismo envolvido no aumento do risco câncer de vesícula na obesidade é desconhecido. A hipótese principal aventada é que o dano e a reparação de cálculos na vesícula aumentariam o risco de neoplasia. Também para câncer de pâncreas, rim e colorretal o mecanismo também não está claro; postula-se que fatores inflamatórios e fatores de crescimentos possam estar envolvidos.

As evidências do aumento do risco de câncer decorrente da obesidade vêm de estudos observacionais, ou seja, em que nenhuma intervenção é feita e os indivíduos são apenas acompanhados ao longo do tempo. Esses estudos são complementados por um universo muito menor de evidências a partir dos mesmos estudos que descreveram a relação entre perda de peso intencional e risco de malignidade.

Resultados advindos de de estudos observacionais sugerem redução do risco de câncer de mama com perda de peso intencional. O tamanho do benefício é incerto dado à escassez de dados, mas não parece haver dúvida sobre quanto à redução do risco e não seu aumento. Após cirurgia bariátrica, houve também redução do risco de câncer, mais notadamente em mulheres. Estudos que compararam tipos de dieta mesmo que não objetivando perda de peso, porém ao analisar as diferenças de peso resultantes dessas intervenções, demonstrou-se redução do risco de câncer de mama nas mulheres que perderam peso com a intervenção dietética.

Embora não haja ainda precisos mecanismos que assegurem a relação causal entre obesidade a câncer, muitos mecanismos são plausíveis. Em número muito maior, há estudos que avaliaram os biomarcadores modificáveis com a perda de peso. Redução significante de estradiol é vista com a redução de peso, de forma inversa, a SHGB aumenta. Isso resulta em considerável redução do estradiol livre mesmo com uma modesta perda de peso.

Mecanismo perda de peso na redução do risco de câncer Mecanismo pelo qual a perda de peso levaria a redução do risco de câncer nos tecidos sensíveis ao hormônio feminino

Estudos que examinaram biomarcadores inflamatórios, mostraram redução consistente com a perda de peso de substâncias tais como proteína C reativa (PCR), fator de necrose tumoral alfa (TNF-α) interleucina 6 (IL-6).

Uma redução em 10% do peso corporal pode representar uma queda do estradiol livre de marcadores inflamatórios em 33% ou mais.

IGF-1 e IGF-BP3 são um fator de crescimento e sua proteína carreadora, respectivamente. A correlação com risco de câncer tem se mostrado inconsistente. Outros biomarcadores também são modificados com a perda de peso, com destaque para insulina, um conhecido fator de crescimento que pode ser especificamente relevante para câncer de pâncreas.  Dietas com restrição de carboidratos e, consequentemente, da secreção de insulina é objeto também de estudos na área de oncologia.

A perda de peso pode ser alcançada pela restrição calórica, mas para a manutenção do peso perdido, deve haver um aumento persistente no nível de atividade física. Para câncer de mama e colorretal, há evidência que a atividade física é benéfica independentemente do seu efeito sobre o peso.

Efeito sobre a redução de peso intencional sobre câncer de mama

Respostas sobre o impacto da redução intencional na recorrência em sobreviventes de câncer de mama podem ser respondidos por estudo como o ENERGY (Exercise and Nutrition to Enhance Recovery and Good Health for You), cujos resultados foram publicados em 2015.

Foram avaliadas 693 mulheres obesas, diagnosticadas em estágio inicial de câncer de mama com a finalidade de avaliar a exequibilidade para atingir perda de peso e o seu impacto sobre qualidade de vida e co-morbidades. O objetivo foi de diminuir 7% do peso original com dieta e exercício. Em 12 meses, a perda de peso foi de 6,0% no grupo que recebeu suporte mais frequente para mudança do estilo de vida, compara a 1,5% no grupo controle, com significância estatística. Houve também impacto positivo em a atividade física e pressão arterial.

A frase “estudos com maior número de participantes, maior tempo de duração são necessários para avaliar a perda de peso na recorrência e sobrevida do câncer” pode ser frequente para responder à pergunta inicial do texto. Há muitas analogias entre as evidências básicas para obesidade e tabaco em relação ao risco de câncer. Estudos observacionais e não estudos randomizados e controlados evidenciaram o risco de câncer para o tabaco. Isso deve ser real também para obesidade.

A realização de estudos que possam responder melhor a essas questões do ponto de vista científico podem ser impraticáveis, seja pelo número de pessoas necessárias, tempo, custo, bem como implicações éticas, já que sabidamente a obesidade tem impacto no aumento da doença cardiovascular e diabetes, não sendo possível manter essas pessoas sob o risco dessas últimas doenças para tentar provar o risco da primeira. O diabetes também vem sendo implicado no aumento do risco de câncer de mama e piora do curso da doença quando há hiperglicemia.

Até que essas respostas do benefício para perda de peso não venham especificamente para os recorrência ou sobrevida do câncer, não há dúvidas sobre a melhora da qualidade de vida e o impacto positivo sobre as demais comorbidades associadas à obesidade de uma forma geral.

Referências

BYERS, T.; SEDJO, R. L. Does intentional weight loss reduce cancer risk? Diabetes Obes Metab, v. 13, n. 12, p. 1063-72, Dec 2011. ISSN 1463-1326.

ROCK, C. L.  et al. Reducing breast cancer recurrence with weight loss, a vanguard trial: the Exercise and Nutrition to Enhance Recovery and Good Health for You (ENERGY) Trial. Contemp Clin Trials, v. 34, n. 2, p. 282-95, Mar 2013. ISSN 1559-2030.

Results of the Exercise and Nutrition to Enhance Recovery and Good Health for You (ENERGY) Trial: A Behavioral Weight Loss Intervention in Overweight or Obese Breast Cancer Survivors. J Clin Oncol, v. 33, n. 28, p. 3169-76, Oct 2015. ISSN 1527-7755.

SHBG, obesidade, diabetes e SOP: mais de hormônios livres e ligados

A SHBG (do inglês, sex hormone-binding globulin)  é produzida pelo fígado e tem como principal função o transporte dos hormônios sexuais no sangue. Como vimos no post anterior, os hormônios ligados às suas proteínas carreadoras não exercem efeitos sobre os tecidos-alvos.

hormônios ligados e livres
Metabolismo dos hormônios

Os hormônios sexuais ligam-se fortemente a essa proteína. Em humanos, altas concentrações de SHBG são observadas durante a infância, restringindo a ação prematura dos hormônios sexuais. À medida em que a puberdade se desenvolve, os níveis de SHBG diminuem. Os níveis séricos de SHBG são maiores em mulheres que em homens.

Condições fisiológicas (puberdade, gravidez), uso de medicações e algumas doenças influem nos níveis de SHBG. Está inversamente correlacionada ao estado nutricional, estando aumentada na anorexia nervosa e diminuída na obesidade.

A SHBG liga-se preferencialmente ao metabólito ativo da testosterona (DHT ou di-hidrotestosterona),  em seguida à testosterona e ao por último ao estrógeno. Isto significa que um aumento anormal dos níveis de SHBG e consequente maior capacidade de ligação de andrógenos pode levar a sintomas e sinais de baixos níveis de hormônios masculinos em homens (hipogonadismo), enquanto a diminuição nos níveis de SHGB pode levar a sinais de sinais de excesso de hormônio masculino em mulheres.

Condições que cursam com:

Aumento da SHBG

  • Doença hepática
  • Envelhecimento
  • Uso de anticonvulsivantes
  • Infecção por HIV
  • Hipertiroidismo
  • Anorexia nervosa
  • Uso de corticoides e estrógenos (terapia de reposição hormonal e contraceptivos)
  • Diminuição da produção de hormônios sexuais (hipogonadismo)
  • Gravidez

Diminuição da SHBG

Exemplos na endocrinologia nos quais as variações da SHBG devem ser consideradas incluem obesidade, síndrome metabólica e síndrome dos ovários policísticos.

Tanto obesidade como na resistência à insulina são causas de diminuição da SHGB. Nesses casos, pode haver diminuição da dosagem de testosterona total. Se houver sintomas de deficiência androgênica (hormônios masculinos) no homem, há de se avaliar se a diminuição da testosterona está relacionada também a diminuição da fração livre, o que é possível que ocorra nesses casos por outros mecanismos.

Tomando-se como exemplo a testosterona, as frações que representam a testosterona total são: a fração fortemente ligada à SHBG (50 a 60%), a fração fracamente ligada à albumina (40 a 50%) e a forma livre (0,5 a 2,0%). De igual modo aos hormônios tiroidianos, a fração mais importante a ser considerada na avaliação hormonal seria a livre e a não a total. Porém, diferente da metodologia das dosagens dos hormônios tiroidianos, a metodologia para dosagem da testosterona livre é mais complicada e pouco disponível.

Uma alternativa para avaliar se quantidades adequadas de testosterona chegam aos tecidos, seria a medida da testosterona biodisponível (fração ligada a albumina). Como a ligação com a albumina é fraca, o hormônio fica “liberado” facilmente. A dosagem da testosterona biodisponível correlaciona-se bem com a testosterona livre nos trabalhos científicos e é amplamente na prática clínica. Calculadoras podem ser utilizadas para obter a quantidade de testosterona biodisponível e levam em consideração a SHBG e albumina.

A Sociedade Americana de Endocrinologia recomenda a medida da testosterona total na avaliação inicial de deficiência de testosterona. Se alterada, repetir em outro dia testosterona total, sempre pela manhã. Caso o nível de testosterona total ao repetir-se o exame estiverem  baixo ou normal-baixo, recomenda-se avaliar a testosterona biodisponível. É importante que se dose em conjunto as gonadotrofinas (FSH e LH) para avaliar se o hipogonadismo é primário ou secundário.

Resistência à insulina, mesmo sem obesidade resulta em diminuição da SHBG e associa-se com aumento da gordura intra-adominal e perfil metabólico de risco para doenças cardiovasculares.

A redução da SHBG na obesidade também pode ser um mecanismo para o aumento do risco de cânceres relacionados ao excesso de adiposidade.

Na síndrome dos ovários policísticos, que frequentemente está associada também à obesidade, a diminuição da SHBG cursa com aumento dos hormônios masculinos livres circulantes. O tratamento com contraceptivos aumenta a SHGB e diminui a quantidade de andrógenos livres com melhora dos sinais e sintomas do excesso desses hormônios, além de bloquear a produção desses hormônios pelos ovários.

Tanto em homens, quanto mulheres, a perda de peso no caso de obesidade, de melhora da resistência à insulina por medidas medicamentosas ou não medicamentosas (dieta e atividade física) cursam com aumento dos níveis de SHGB com melhora do perfil hormonal, além da melhora do perfil metabólico.

Referências

HAMMOND, G. L. Plasma steroid-binding proteins: primary gatekeepers of steroid hormone action. J Endocrinol, v. 230, n. 1, p. R13-25, Jul 2016. ISSN 1479-6805.

BHASIN, S.  et al. Testosterone therapy in men with androgen deficiency syndromes: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab, v. 95, n. 6, p. 2536-59, Jun 2010. ISSN 1945-7197.

Hormônios ligados e livres

GLÂNDULAS ENDÓCRINAS E HORMÔNIOS 

Endocrinologia é o estudo das ações dos hormônios no organismo. Os hormônios são substâncias liberadas pelas glândulas endócrinas que podem agir em células próximas ou à distância. Os hormônios cirulam na sua forma ligada a proteínas e na forma não-ligada (livres). 

As glândulas endócrinas não tem ductos (canais) e liberam os hormônios diretamente na corrente sanguínea, diferente das glândulas exócrinas que liberam as substâncias por elas produzidas para o exterior do corpo ou para dentro de outro órgão.

Como exemplos de glândulas endócrinas, temos a hipófise, a tiroide, paratireoide, adrenal, e como exemplos de glândulas exócrinas, temos as glândulas sudoríparas (produzem o suor), as glândulas lacrimais. O pâncreas é um exemplo de glândula mista, produzindo hormônio como a insulina e o suco pancreático, que é liberado dentro intestino.

Quando caem na circulação sanguínea, os hormônios são transportados por proteínas carreadoras. A fração livre do hormônio liga-se a seu receptor na célula alvo para produzir seus efeitos ou serem destruídos.

proteinas-ligadoras
Proteínas ligadoras dos hormônios e metabolismo da fração livre

Há proteínas específicas para determinados hormônios, como os tiroidianos, sexuais e corticosteroides e outras proteínas que podem carrear hormônios de forma não preferencial. As principais proteínas carreadoras estão exemplificadas na tabela abaixo:

tabela proteínas ligadoras dos hormônios
Proteínas ligadoras e hormônios por ela transportados

HORMÔNIOS LIVRES TIREOIDIANOS E SEXUAIS

No caso dos hormônios tiroidianos, aproximadamente 97,97%  do T4 estão ligados a proteínas plasmáticas, enquanto 99,7% do T3 estão carreados.  A principal proteína ligadora dos hormônios tiroidianos é a TBG. o conhecimento da variação da TBG é útil nos casos em que os hormônios tiroidianos totais estão altos e não há correlação com sinais e sintomas de hipertiroidismo. Exemplos comuns onde o T4 total está alto e TSH normal na ausência de hipertiroidismo ocorre na gravidez e no uso de pílulas contraceptivas, reposição de estrógeno.

Aumento de TBG pode ser observada com andrógenos, anabolizantes, doses altas de corticoides, ou condições em que haja diminuição das proteínas em geral, como doenças do fígado em rim. A TBG pode estar em excesso ou deficiente também por predisposição genética, além de outras doenças e condições clínicas. Por esse motivo, nas doenças da tiroide são principalmente considerados a fração livre do T4 e não o T4 total em conjunto com o TSH. O T3 total sofre menos das variações da TBG, mas não é menos útil que o T4 para o diagnóstico das disfunções da tiroide.

Na prática clínica, a dosagem de TBG não é necessária na grande maioria dos casos de discrepância entre os níveis de T4 total e T4 livre.

Igualmente ou mais importante são as variações da SHBG em diversas condições clínicas, como síndrome dos ovários policísticos e resistência à insulina, câncer, porém esses tópicos serão desenvolvidos separadamente.

CONCLUSÕES

Não se deve, portanto, chegar à conclusões sobre alguma doença endocrinológica baseando-se em dosagem isolada de um ou outro hormônio e sim, considerar as dosagens hormonais dentro de um todo um contexto que inclui uso de medicações, condições fisiológicas (ex – gravidez) e outras doenças que podem alterar a ligação dos hormônios às suas proteínas carreadoras.

Referências

http://www.mayomedicallaboratories.com/test-catalog/Clinical+and+Interpretive/9263

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK279113/