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A SHBG (do inglês, sex hormone-binding globulin)  é produzida pelo fígado e tem como principal função o transporte dos hormônios sexuais no sangue.

Condições fisiológicas (puberdade, gravidez), uso de medicações e algumas doenças influem nos níveis de SHBG. Está inversamente correlacionada ao estado nutricional, estando aumentada na anorexia nervosa e diminuída na obesidade.

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A perda de peso intencional reduz o risco de câncer?

A obesidade tem despontado como importante causa prevenível de câncer. Entidades científicas concluíram que uma parte do risco de câncer é devida ao excesso de adiposidade. Esse texto busca respostas à perdgunta se a perda de peso reduz o risco de câncer.

O excesso de peso vem assumindo dimensões epidêmicas em todo mundo. Paralelamente, o câncer é uma das principais causas de morte em países desenvolvidos. A ciência busca encontrar mecanismos que liguem a obesidade ao aumento do risco de câncer e ainda responder qual o impacto da perda de peso intencional sobre a diminuição do risco de câncer. A resposta a essa segunda questão ainda é desconhecida, mas existem algumas pistas.

Obesidade e risco de câncer

Alguns tipos de câncer são mais frequentes em pessoas obesas. A seguir, veremos quais são eles e possíveis mecanismos envolvidos.

Para o câncer de endométrio e câncer de mama pós-menopausa uma observação convincente para relação de causa-efeito tem sido via aumento dos níveis de estrogênio pela ação da enzima aromatase, presente no tecido adiposo. Os níveis de estrógeno são diretamente relacionados a adiposidade e risco de câncer de mama (específico para o tipo que expressa receptor de estrógeno). De forma semelhante, a hiperestrogenemia é um conhecido fator de risco para câncer de endométrio. De acordo com o World Cancer Reserach Fund, a obesidade aumenta em cerca de 3,4 vezes o risco para câncer de endométrio e 1,26 vezes o risco para câncer de mama quando compara-se mulheres com IMC >30 vs <25m2.

obesidade ca mama mecanismo - SHBG

Obesidade é também fortemente relacionada a adenocarcinoma da porção final do esôfago. Essa especificidade sugere que ciclo de dano e reparação do refluxo ácido do estômago, secundário a obesidade abdominal.

O mecanismo envolvido no aumento do risco câncer de vesícula na obesidade é desconhecido. A hipótese principal aventada é que o dano e a reparação de cálculos na vesícula aumentariam o risco de neoplasia. Também para câncer de pâncreas, rim e colorretal o mecanismo também não está claro; postula-se que fatores inflamatórios e fatores de crescimentos possam estar envolvidos.

As evidências do aumento do risco de câncer decorrente da obesidade vêm de estudos observacionais, ou seja, em que nenhuma intervenção é feita e os indivíduos são apenas acompanhados ao longo do tempo. Esses estudos são complementados por um universo muito menor de evidências a partir dos mesmos estudos que descreveram a relação entre perda de peso intencional e risco de malignidade.

Resultados advindos de de estudos observacionais sugerem redução do risco de câncer de mama com perda de peso intencional. O tamanho do benefício é incerto dado à escassez de dados, mas não parece haver dúvida sobre quanto à redução do risco e não seu aumento. Após cirurgia bariátrica, houve também redução do risco de câncer, mais notadamente em mulheres. Estudos que compararam tipos de dieta mesmo que não objetivando perda de peso, porém ao analisar as diferenças de peso resultantes dessas intervenções, demonstrou-se redução do risco de câncer de mama nas mulheres que perderam peso com a intervenção dietética.

Embora não haja ainda precisos mecanismos que assegurem a relação causal entre obesidade a câncer, muitos mecanismos são plausíveis. Em número muito maior, há estudos que avaliaram os biomarcadores modificáveis com a perda de peso. Redução significante de estradiol é vista com a redução de peso, de forma inversa, a SHGB aumenta. Isso resulta em considerável redução do estradiol livre mesmo com uma modesta perda de peso.

Mecanismo perda de peso na redução do risco de câncer

Estudos que examinaram biomarcadores inflamatórios, mostraram redução consistente com a perda de peso de substâncias tais como proteína C reativa (PCR), fator de necrose tumoral alfa (TNF-α) interleucina 6 (IL-6).

Uma redução em 10% do peso corporal pode representar uma queda do estradiol livre de marcadores inflamatórios em 33% ou mais.

IGF-1 e IGF-BP3 são um fator de crescimento e sua proteína carreadora, respectivamente. A correlação com risco de câncer tem se mostrado inconsistente. Outros biomarcadores também são modificados com a perda de peso, com destaque para insulina, um conhecido fator de crescimento que pode ser especificamente relevante para câncer de pâncreas.  Dietas com restrição de carboidratos e, consequentemente, da secreção de insulina é objeto também de estudos na área de oncologia.

A perda de peso pode ser alcançada pela restrição calórica, mas para a manutenção do peso perdido, deve haver um aumento persistente no nível de atividade física. Para câncer de mama e colorretal, há evidência que a atividade física é benéfica independentemente do seu efeito sobre o peso.

Efeito sobre a redução de peso intencional sobre câncer de mama

Respostas sobre o impacto da redução intencional na recorrência em sobreviventes de câncer de mama podem ser respondidos por estudo como o ENERGY (Exercise and Nutrition to Enhance Recovery and Good Health for You), cujos resultados foram publicados em 2015.

Foram avaliadas 693 mulheres obesas, diagnosticadas em estágio inicial de câncer de mama com a finalidade de avaliar a exequibilidade para atingir perda de peso e o seu impacto sobre qualidade de vida e co-morbidades. O objetivo foi de diminuir 7% do peso original com dieta e exercício. Em 12 meses, a perda de peso foi de 6,0% no grupo que recebeu suporte mais frequente para mudança do estilo de vida, compara a 1,5% no grupo controle, com significância estatística. Houve também impacto positivo em a atividade física e pressão arterial.

A frase “estudos com maior número de participantes, maior tempo de duração são necessários para avaliar a perda de peso na recorrência e sobrevida do câncer” pode ser frequente para responder à pergunta inicial do texto. Há muitas analogias entre as evidências básicas para obesidade e tabaco em relação ao risco de câncer. Estudos observacionais e não estudos randomizados e controlados evidenciaram o risco de câncer para o tabaco. Isso deve ser real também para obesidade.

A realização de estudos que possam responder melhor a essas questões do ponto de vista científico podem ser impraticáveis, seja pelo número de pessoas necessárias, tempo, custo, bem como implicações éticas, já que sabidamente a obesidade tem impacto no aumento da doença cardiovascular e diabetes, não sendo possível manter essas pessoas sob o risco dessas últimas doenças para tentar provar o risco da primeira. O diabetes também vem sendo implicado no aumento do risco de câncer de mama e piora do curso da doença quando há hiperglicemia.

Até que essas respostas do benefício para perda de peso não venham especificamente para os recorrência ou sobrevida do câncer, não há dúvidas sobre a melhora da qualidade de vida e o impacto positivo sobre as demais comorbidades associadas à obesidade de uma forma geral.

Referências

BYERS, T.; SEDJO, R. L. Does intentional weight loss reduce cancer risk? Diabetes Obes Metab, v. 13, n. 12, p. 1063-72, Dec 2011. ISSN 1463-1326.

ROCK, C. L.  et al. Reducing breast cancer recurrence with weight loss, a vanguard trial: the Exercise and Nutrition to Enhance Recovery and Good Health for You (ENERGY) Trial. Contemp Clin Trials, v. 34, n. 2, p. 282-95, Mar 2013. ISSN 1559-2030.

Results of the Exercise and Nutrition to Enhance Recovery and Good Health for You (ENERGY) Trial: A Behavioral Weight Loss Intervention in Overweight or Obese Breast Cancer Survivors. J Clin Oncol, v. 33, n. 28, p. 3169-76, Oct 2015. ISSN 1527-7755.

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Suzana

SHBG, obesidade, diabetes e SOP: mais de hormônios livres e ligados

Vamos conversar um pouco sobre a SHBG? Variações na SHBG são reflexos de doenças comuns como a obesidade e o diabetes. Por conta das suas propriedades, a elevação proposital da SHBG pelo uso das pílulas contraceptivas pode ser utilizada, por exemplo, para minimizar os efeitos excessivos dos hormônios masculinos nas mulheres com Síndrome dos Ovários Policísticos (SOP).

O que é SHBG?

A SHBG (do inglês, sex hormone-binding globulin) é uma proteína produzida pelo fígado e tem como principal função o transporte dos hormônios sexuais no sangue. Como vimos no post anterior, os hormônios ligados às suas proteínas carreadoras não exercem efeitos sobre os tecidos-alvos.

Os hormônios sexuais se ligam fortemente a essa proteína. Em humanos, altas concentrações de SHBG são observadas durante a infância, restringindo a ação prematura dos hormônios sexuais nessa faixa etária. À medida que a puberdade se desenvolve, os níveis de SHBG diminuem progressivamente e liberam os hormônios sexuais para sua ação. Em geral, os níveis séricos (quantidade de uma determinada substância no sangue) de SHBG são maiores em mulheres do que em homens.

O QUE CAUSA VARIAÇÃO NA SHBG?

Condições fisiológicas (como a puberdade ou a gravidez), o uso de medicações e algumas doenças influem nos níveis de SHBG.

Os seus níveis estão inversamente relacionados com o estado nutricional: aumentam na anorexia nervosa e diminuem na obesidade.

Além das condições sobre as quais já falamos, algumas outras cursam com variações da SHGB:

Aumentam a SHBG

  • Doença hepática
  • Envelhecimento
  • Uso de anticonvulsivantes
  • Infecção por HIV
  • Hipertiroidismo
  • Anorexia nervosa
  • Uso de corticoides e estrógenos (terapia de reposição hormonal e contraceptivos)
  • Diminuição da produção de hormônios sexuais (hipogonadismo)
  • Gravidez

Diminuem a SHBG

  • Obesidade moderada
  • Doença renal (síndrome nefrótica)
  • Diabetes Mellitus
  • Síndrome dos Ovários Policísticos
  • Hipotiroidismo
  • Uso de andrógenos (testosterona e derivados) e corticoides

Qual a importância da SHBG na obesidade, diabetes e SOP?

Na endocrinologia, a importância de saber as variações da SHBG está relacionada a três condições principais: obesidade, síndrome metabólica e síndrome dos ovários policísticos.

Tanto a obesidade como a resistência à insulina são causas de diminuição da SHGB, como podemos ver na figura abaixo.

EM QUE ISSO RESULTA A VARIAÇÃO NA SHBG?

A SHBG liga-se de forma escalonada nos hormônios masculinos e femininos. Preferencialmente, liga-se ao metabólito ativo da testosterona (DHT ou di-hidrotestosterona), em seguida à testosterona e, por último, aos estrógenos. Isto significa que um aumento anormal dos níveis de SHBG resulta em mais andrógenos (DHT e testosterona) ligados e redução da testosterona livre e, dessa forma, resultando, nos homens, em sinais e sintomas de falta de hormônios masculinos (hipogonadismo).

De forma contrária, a redução dos níveis de SHGB, com consequente aumento dos andrógenos livres, pode levar a sinais de excesso de hormônios masculinos nas mulheres.

Qual a importância da SHBG na obesidade, diabetes e SOP?

Na endocrinologia, a importância de saber as variações da SHBG está relacionada a três condições principais: obesidade, síndrome metabólica e síndrome dos ovários policísticos.

Tanto a obesidade como a resistência à insulina são causas de diminuição da SHGB, como podemos ver na figura abaixo.

A resistência à insulina, mesmo sem estar associada à obesidade – resulta em diminuição da SHBG e está relacionada com o aumento da gordura intra-adominal e o perfil metabólico de risco para doenças cardiovasculares.

Como interpretar exames os hormônios sexuais e SHBG?

A redução da SHBG vai refletir na redução da dosagem dos hormônios sexuais.

Tomando-se como exemplo a testosterona, as frações que representam a testosterona total são:

  • fração fortemente ligada à SHBG (50 a 60%)
  • fração fracamente ligada à albumina (40 a 50%)
  • forma livre (0,5 a 2,0%).

De forma semelhante à interpretação dos exames dos hormônios tiroidianos, a fração mais importante a ser considerada na avaliação da função hormonal seria a fração livre do hormônio e não a sua medida total.

Porém, diferente da metodologia das dosagens dos hormônios tiroidianos, a que é utilizada para dosagem da testosterona livre é mais complicada e pouco disponível. por isso, a medida da testosterona livre é realizada de forma indireta subtraindo-se a dosagem da testosterona total da fração ligada à SHBG.

Se houver sintomas de deficiência androgênica (hormônios masculinos) no homem frente uma dosagem de testosterona total baixa, é preciso avaliar se a diminuição da testosterona está relacionada também à diminuição da fração livre, o que é possível que ocorra nesses casos por outros mecanismos, além da redução da SHBG.

Uma alternativa para avaliar se quantidades adequadas de testosterona chegam aos tecidos, seria a medida da testosterona biodisponível (fração livre ligada à albumina).

Como a ligação com a albumina é fraca, o hormônio fica “liberado” facilmente. A dosagem da testosterona biodisponível secorrelaciona bem com a testosterona livre nos trabalhos científicos e amplamente na prática clínica. Calculadoras podem ser utilizadas para obter a quantidade de testosterona biodisponível e levam em consideração a SHBG e a albumina.

A DOSAGEM DE TESTOSTERONA DEU BAIXA, E AGORA?

Nos homens

A Sociedade Americana de Endocrinologia recomenda que seja feita a medida da testosterona total na avaliação inicial de deficiência de testosterona. Se alterada, a indicação é repetir em outro dia o exame de testosterona total, sempre pela manhã. Caso o nível de testosterona total, ao repetir-se o exame, estiver baixo ou normal-baixo (próximo ao limite inferior do valor de referência), recomenda-se avaliar a testosterona biodisponível.

Não são raros os casos em que a testosterona total está baixa (por redução da SHGB), mas a testosterona livre e a biodisponível estão normais. Isso acontece com frequência nos casos de obesidade.

Se confirmada a deficiência de testosterona, é importante que sejam dosadas em conjunto as gonadotrofinas (FSH e LH) para avaliar se o hipogonadismo masculino é primário ou secundário. Ou seja, se é decorrente de problemas na hipófise ou no testículo. A hipófise comanda várias glândulas, como representado na figura abaixo.

Nas mulheres

Na síndrome dos ovários policísticos, que frequentemente está associada também à obesidade, a diminuição da SHBG cursa com aumento dos hormônios masculinos livres circulantes e seus efeitos clínicos (acne, oleosidade e pelos).

Se você quer saber mais sobre hormônios femininos e sua regulação, confira a parte inicial do post sobre hormônios e gravidez.

SHBG ESTÁ ALTERADA. O QUE DEVO FAZER?

Se a sua SHBG deu baixa e você está ansioso(a) com esse resultado, precisa, como no exemplo do tratamento da ferritina, concentrar os esforços na resolução do problema que está por trás dessa redução.

Tanto em homens, quanto mulheres, a perda de peso, no caso de obesidade, da melhora da resistência à insulina por medidas medicamentosas ou não medicamentosas (dieta e atividade física) elevam os níveis de SHGB. Além da possibilidade de normalização dos hormônios sexuais, é possível ter uma importante melhora do perfil metabólico.

Alternativamente, a SHBG pode ser elevada com o uso de pílulas contraceptivas quando houver falha do tratamento não medicamentoso e se não houver contraindicação. Por bloquear a produção das gonadotrofinas (FSH e LH) pela hipófise, as pílulas anticoncepcionais bloqueiam a produção de hormônios masculinos (e femininos) pelos ovários, além da ovulação.

Se a sua SHBG deu alta, o primeiro passo é ver se você não está tomando alguma medicação que aumenta os níveis dessa proteína. Na endocrinologia, observamos esse fenômeno com frequência nas mulheres em uso de contraceptivos orais e pessoas de qualquer sexo em uso de corticoide.

Referências

HAMMOND, G. L. Plasma steroid-binding proteins: primary gatekeepers of steroid hormone action. J Endocrinol, v. 230, n. 1, p. R13-25, Jul 2016. ISSN 1479-6805. doi: 10.1530/JOE-16-0070 (texto em inglês de acesso livre)

BHASIN, S.  et al. Testosterone therapy in men with androgen deficiency syndromes: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab, v. 95, n. 6, p. 2536-59, Jun 2010. ISSN 1945-7197. https://doi.org/10.1210/jc.2009-2354 (texto em inglês de acesso livre).

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Suzana

Hormônios ligados e livres

As glândulas endócrinas e os hormônios

A Endocrinologia é a especialidade que estuda as ações dos hormônios no organismo. Os hormônios são substâncias liberadas pelas glândulas endócrinas, que podem agir em células próximas ou distantes. Os hormônios cirulam ligados (fração ligada) a diversos tipos de proteínas e também na forma não-ligada (fração livre). 

Diferença entre glândula exócrina, com liberação das substâncias produzidas através de ductos, e glândulas endócrinas, que libera os seus produtos diretamente na circulação sanguinea.

As glândulas endócrinas não tem ductos (canais) na sua estrutura e liberam os hormônios diretamente na corrente sanguínea. Diferente dessas são as  glândulas exócrinas, já que liberam as seus produtos para o exterior do corpo ou para dentro de outro órgão através de ductos.

Como exemplos de glândulas endócrinas, temos a hipófise, a tiroide, as paratireoides, as adrenais; como exemplos de glândulas exócrinas, temos as glândulas sudoríparas (produzem o suor), as glândulas mamárias, as glândulas lacrimais e as salivares. O pâncreas é um exemplo de glândula mista, produz o hormônio insulina que é liberada na corrente sanguínea e o suco pancreático, liberado pelo ducto pancreático para dentro do intestino.

Como os hormônios são transportados no sangue?

Quando caem na circulação sanguínea, os hormônios são transportados por proteínas chamadas “carreadoras”. A fração livre do hormônio liga-se a seu receptor na célula alvo para produzir seus efeitos ou serem destruídos. A fração ligada não tem efeito biológico, ou seja, não produz nenhum efeito no organismo.

proteinas-ligadoras
Proteínas ligadoras dos hormônios e metabolismo da fração livre

Há proteínas que carreiam preferencialmente um tipo de hormônio, como os tiroidianos, sexuais e corticosteroide. São exemplos dessas proteínas mais específicas, a SHBG, que carreia os hormônios sexuais; a CBG, que carreia os hormônios produzidos pelas adrenai; a TBG, que carreia os hormônios tireoidianos.

Outras proteínas carreadoras, como a albumina e a transferrina, podem carrear hormônios de forma não preferencial.

As principais proteínas carreadoras estão exemplificadas na tabela abaixo.

tabela proteínas ligadoras dos hormônios
Proteínas ligadoras e hormônios por ela transportados

Hormônios tireoidianos ligados e livres

Para os endocrinologistas, a fração livre dos hormônios é a mais importante, mas nem sempre temos como dosá-las, já que bons ensaios laboratoriais estão disponíveis. Para os hormônios tireoidianos, já tivemos grandes avanços na metodologia laboratorial, permitido que sejam amplamente solicitados quando há suspeita das disfunções da tireoide.

Os hormônios tireoidianos ligam-se dessa forma: aproximadamente 97,97%  das moléculas de hormônio T4 (tetraiodotironina) estão ligadas às proteínas plasmáticas, enquanto 99,7% do T3 estão carreados.  Isso significa que a fração livre dos dois tipos de hormônio é menor que um por cento.

Exemplos da importância das proteínas carreadoras na prática

Proteína carreadora do hormônio tireoidiano

A principal proteína ligadora dos hormônios tiroidianos é a TBG. Vou falar um pouco mais sobre essa proteína, pois pode haver uma “pegadinha” decorrente das variações da TBG na interpretação dos hormônios tireoidianos.

É bem comum que os pacientes sejam encaminhados com dosagens de hormônios tireoidianos totais altos, principalmente o T4 total, e se faça imediatamente a suspeita de hipertireoidismo. Em uma boa parcela dos casos, não é uma doença real, mas é um resultado laboratorial decorrente do aumento apenas da TBG e não da fração livre do hormônio tireoidiano. A dosagem de T4 total está alto e TSH normal sem que haja hipertiroidismo pode ocorrer na gravidez, no uso de pílulas contraceptivas, na terapia de reposição hormonal com estrógeno, no uso de andrógenos, de outros hormônios anabolizantes e ainda no uso de altas doses de corticoides.

Há também situações que podem ser errôneamente diagnosticadas como hipotireoidismo por diminuição global dos níveis das proteínas carreadoras, como doenças do fígado e dos rins.

A TBG pode estar em excesso ou deficiente também por predisposição genética, além de outras doenças e condições clínicas que fogem ao objetivo desse texto.

Pelos motivos descritos acima, são consideradas a fração livre do T4 e não o T4 total. Em conjunto com TSH, o T4 livre permite diagnosticar a maior parte dos casos de disfunção da tireoide.

O T3 total sofre menos das variações da TBG, mas não é menos útil que o T4 para o diagnóstico das disfunções da tiroide.

Na prática clínica, a dosagem de TBG não é necessária na grande maioria dos casos onde há discrepância entre os níveis de T4 total e T4 livre, isso geralmente pode ser subentendido pela observação das causas comuns de aumento de TBG, como é no caso de uso de pílulas anticoncepcionais.

Outras proteínas carreadoras

Ainda falando da interferência da pílula anticoncepcional, pode haver aumento da dosagem de cortisol no sangue por conta do aumento nos níveis da globulina carreadora dos corticosteroides. Esse aumento não tem relevância clínica, isto é, não resulta e nem representa nenhuma doença.

Igualmente importantes são as variações da SHBG em diversas condições clínicas, como síndrome dos ovários policísticos e resistência à insulina, câncer. Para esses temas, há postagem separadas no blog. Vale a pena conferir!

Conclusões

Não se deve, portanto, chegar a conclusões precipitadas sobre alguma doença endocrinológica se baseando apenas nas dosagens isoladas de um ou outro hormônio e, sim, considerar as dosagens hormonais dentro de um todo, dentro de um contexto que inclui a interferência do uso de medicações, condições fisiológicas (exemplo – gravidez) e outras doenças crônicas que possam estar causando as variações na ligação dos hormônios às suas respectivas proteínas carreadoras.

Referências

Thyroxine-Binding Globulin (TBG). Site em inglês da Mayo Clinic sobre TBG

Assay of Thyroid Hormones and Related Substances. Texto em inglês sobre ensaios laboratoriais dos hormônios tireoidianos.

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