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Adrenais, Diabetes e hipoglicemia, Hipófise, Obesidade

Investigação da Síndrome de Cushing – cortisol alto

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No post anterior, vimos são quais os achados clínicos que sugerem a presença do excesso de cortisol e de corticóides sínteticos (dexametasona, por exemplo) que culminam no dramático quadro da Síndrome de Cushing.

Após a exclusão do uso de qualquer uso prolongado de corticoides, nos pacientes com suspeita de Síndrome de Cushing, devemos prosseguir com a investigação laboratorial e confirmar se há real aumento da produção de cortisol pelas adrenais.

A confirmação do hipercortisolismo (que é o termo técnico para o excesso de cortisol) por mais de um teste laboratorial é fundamental antes de qualquer método de imagem da adrenal ou hipófise.

Os testes para confirmação do aumento do cortisol levam em consideração (1) o excesso de sua produção, (2) a perda do padrão circadiano de sua secreção ou (3) a perda dos mecanismos de sua regulação.

Princípios dos testes para detecção do hipercortisolismo

O cortisol é um dos hormônio que tem uma variação circadiana, tendo o seu pico de concentração durante a manhã e o seu nadir por volta da meia-noite, conforme a figura abaixo.

Variação do cortisol conforme fases do dia.

A produção de cortisol feita pelas adrenais é estimulada pelo hormônio chamado adrenocorticotrófico (ACTH), produzido pela hipófise. Para a secreção de ACTH, a hipófise, por sua vez, é estimulada pelo hormônio hipotalâmico liberador da corticotrofina (CRH).

eixo hipotálamo-hipófise-adrenal

Pelo modelo de feedback ou retroalimentação hormonal, baixos níveis de cortisol estimulam a secreção do ACTH hipofisário, e altos níveis de cortisol (hipercortisolismo) inibem a secreção do ACTH. É como se os níveis baixos de cortisol dessem um aviso para hipófise que a adrenal precisa de mais estímulo para subir a produção e normalizar os níveis dos hormônios esteroides adrenais.

O hipercortisolismo é associado com perda do seu padrão circadiano e perda da regulação pelo ACTH. Sobre essas características da doença foram desenvolvidos os testes de laboratoriais para detecção da Síndrome de Cushing endógena (quando o excesso de produção vem das adrenais e não da ingestão de medicamentos contendo corticoides).

Parece, mas não é!

Não existe um teste ou exame perfeito para todas as pessoas. Cada um dos três métodos mais utilizados tem suas limitações dependendo do perfil de cada paciente. Mais de uma amostra de sangue ou urina para o mesmo tipo de exame, ou ainda associação de exames diferentes são necessários para confirmar o diagnóstico, já que existem muitas condições que podem simular clinicamente a Síndrome de Cushing ou levar ao aumento do cortisol, conforme tabela abaixo. Esse quadro se chama pseudocushing.

Condições associadas com aumento do cortisol na ausência de Síndrome de Cushing. 
Algumas características da S. de Cushing podem estar presentes
Gravidez
Depressão e outras condições psiquiátricas 
Dependência de álcool 
Obesidade grave 
Síndrome dos ovários policísticos
Diabetes mellitus descompensado 
Qualquer característica clínica de Síndrome de Cushing é improvável 
Estresse físico (hospitalização, cirurgia, dor) 
Desnutrição, anorexia nervosa 
Exercício intenso de forma contínua
Amenorreia hipotalâmica 
Tabela com as condições clínicas que cursam com aumento de cortisol sem ser Síndrome de Cushing (pseudocushing)

Outro ponto FUNDAMENTAL é que o cortisol medido no sangue na manhã e sem preparo prévio NÃO deve ser utilizado para diagnóstico de excesso desse hormônio. Desculpem-me as letras garrafais, é que a solicitação desse exame é extremamente comum e fora de contexto clínico, ou seja, é solicitado de forma incorreta e indiscriminada.

A dosagem do cortisol sérico é útil para avaliar deficiência de cortisol. Se for para avaliar o hipercortisolismo, o cortisol deve ser colhido após um preparo que consiste na ingestão de dexametasona na noite anterior ou em pequenas doses nas 48h antes da coleta.

A simples picada da agulha para coleta da amostra de sangue pode elevar o cortisol. Alguns medicamentos como pílulas anticoncepcionais aumentam a proteína carreadora do cortisol, a CBG, elevando os níveis séricos desse hormônio. A diferença entre os hormônios ligados e livres estão no post: hormônios ligados e livres.

Quais são os exames e testes para avaliar o aumento do cortisol? 

Existem diversos tipos de ensaios (métodos) laboratoriais para o mesmo tipo de exame. A cromatografia líquida de alta performance e a espectrometria de massa são as mais recomendadas, já que a estrutura química dos hormônios produzidos no córtex adrenal são muito semelhantes e esses médodos conseguem melhor diferenciá-los. 

Cortisol livre urinário de 24h

É a dosagem da fração livre (não ligada) na urina. Esse exame tira o problema dos exames falso-positivos por aumento da proteína carreadora. O cortisol livre urinário reflete diretamente a fração bioativa do hormônio no sangue, ou seja, a fração que realmente promove as ações celulares do cortisol. 

O complicado dessa metodologia é que pode haver coleta inadequada do volume de amostra de urina. O mais frequente não se consiga coletar no frasco toda quantidade de urina das 24h.

Esse método é adequado em pacientes que têm a função renal normal e deve-se ser assegurado que todo volume das 24h foi coletado. Para saber se a coleta foi adequada, é aconselhável a dosagem de creatinina na urina de 24h. Valores de creatinina menores que 1,5g por dia em homens e 1,0g por dia em mulheres indicam coleta incompleta da urina nas 24h. 

Cortisol salivar à meia-noite 

O cortisol salivar também representa a fração livre e bioativa do hormônio. Esse teste detecta a perda da ciclicidade da secreção do cortisol, com detecção de maiores níveis do hormônio na saliva à meia-noite na Síndrome de Cushing. Como vimos, o esperado é que os níveis de cortisol sejam menores à noite.

A coleta do cortisol salivar é realizada no domicílio e amostra é levada ao laboratório no dia seguinte. Deve-se também estar atento ao preparo da coleta. O contato prévio com o laboratório é recomendado para obter as informações sobre o exame.

Teste de supressão com 1mg de dexametasona overnight

A dosagem do cortisol no sangue é feita no período da manhã após a ingestão de dexametasona 1,0 a 2,0 mg, por via oral, entre 23h a noite anterior ou à meia-noite. 

Em condições normais, a resposta esperada após a administração da dexametasona é que esse potente corticoide iniba a secreção do ACTH e, em efeito cascata, reduza a produção de cortisol pelas adrenais. Dessa forma, esperamos valores baixos (ou suprimidos) de cortisol sérico pela manhã após a ingestão de dexametasona em indivíduos saudáveis. Para alguns pacientes desavisados, o resultado do cortisol pós-dexametasona abaixo do valor de referência do método pode assustar.

Na Síndrome de Cushing, há perda do feedback negativo (pelo menos pacialmente) do eixo, e a administração de dexametasona não é capaz de suprimir a secreção de cortisol pelas adrenais. Portanto, nessa síndrome, temos valores não suprimidos do cortisol e maiores do que o esperado em condições normais. O valor de corte para determinar o hipercortisolismo nesse teste é dosagem de cortisol maior ou igual a 1,8mg/dL após a supressão com dexametasona.

Esse teste tem muitos problemas. Como o cortisol medido no sangue dosa também a sua fração ligada, a elevação da concentração da proteína carreadora (CBG) resulta em valores maiores de cortisol total, mesmo que não haja aumento da sua fração livre. Além das condições fisiológicas como a gravidez, o uso de anticoncepcional hormonal oral (pílulas contraceptivas) e terapia hormonal na menopausa aumentam os níveis de CBG. Se esse teste for considerado, deve-se suspender a ingestão de hormônios de quatro a seis semanas antes do teste, se possível. 

Há também uma série de medicamentos que aceleram ou inibem o metabolismo da dexametasona e podem levar a resultados falso-positivos ou falso-negativos.

Confirmação do hipercortisolismo

Uma sugestão de investigação para a Síndrome de Cushing está esquematizada no quadro abaixo. A escolha do melhor teste depende das condições de cada paciente. Percebam que é preciso mais de um teste ou modificações do mesmo teste para cada situação.

Sugestão de investigação do excesso de cortisol pela adrenal. Mais de um teste deve ser realizado. Os principais são o cortisol urinário de 24h, a supressão do cortisol após a ingestão de 1mg de dexametasona e o cortisol salivar à meia-noite. Semais de um exame vier normal, a Síndrome de Cushing é improvável.
Algoritmo de investigação do hipercortisolismo. Modificado da ref 1.

O endocrinologista pode ser consultado logo no ínicio para investigação da Síndrome de Cushing ou mais adiante após um teste positivo para hipercortisolismo. O papel do endocrinologista é confirmar o excesso de cortisol por mais um teste, sempre de acordo com as características do paciente, e assim prosseguir a investigação por exames de imagem para determinar onde está a fonte do excesso hormonal.

Procurando a fonte do problema

Mais adiante no fluxograma de investigação, o passo seguinte é determinar se a Síndrome de Cushing é dependente da ação de ACTH ou independente da ação do ACTH. No primeiro caso, na Síndrome de Cushing ACTH-dependente, o problema em geral está na hipófise, onde haveria produção do ACTH por tumores nessa glândula e com consequente hiperestímulo das adrenais.

A Síndrome de Cushing ACTH-dependente de origem hipofisária é também conhecida por Doença de Cushing. Raramente, o ACTH é produzido por tumores fora da hipófise.

Se a Síndrome de Cushing ACTH-independente, ou seja, quando a adrenal não está sob o estímulo do ACTH, o problema é na própria adrenal. Esse é um exemplo do que chamamos produção autônoma da glândula, que pode ser consequência de tumores ou outras doenças que levam ao aumento da produção do cortisol pelo córtex adrenal.

Devemos investigar Síndrome de Cushing nos casos de incidentalomas adrenais, que são tumores descobertos ao acaso em exames que não miraram problemas na adrenal (uma tomografia na procura de cálculo renal, por exemplo).

Tratamento da Síndrome de Cushing

A retirada do tumor produtor de ACTH ou cortisol é o objetivo principal do tratamento para Síndrome de Cushing endógena. Para quem faz uso de corticóide, o natural seria retirar a medicação se for possível – nem sempre o é!

Quando a retirada do tumor ou suspensão do uso de corticoide é factível, complicações como diabetes, hipertensão e obesidade podem ter resolução total ou parcial. Apesar da notícia da cirurgia assustar, os benefícios do procedimento podem ser enormes.

Considerações finais

Como vimos, para chegar ao parágrafo do tratamento da Síndrome de Cushing, um longo percurso desde a suspeita até confirmação do diagnóstico é percorrido. Mesmo para os endocrinologistas, isso não é tarefa fácil. Incidentalomas hipofisários e adrenais, condições que simulam a síndrome de Cushing (pseudocushing), testes e exames solicitados de forma inadequada são algumas armadilhas e obstáculos.

Se você teve um resultado de cortisol alto, não se assuste e converse com o seu médico. Se preciso, peça a ajuda de um endocrinologista.

Referência

  1. The Diagnosis of Cushing’s Syndrome: An Endocrine
    Society Clinical Practice Guideline. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, Volume 93, Issue 5, 1 May 2008, Pages 1526–1540, https://doi.org/10.1210/jc.2008-0125. Diretriz Americana para o Diagnóstico da Síndrome de Cushing (em inglês)

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Adrenais, Diabetes e hipoglicemia, Endocrinologia Feminina, Hipófise, Metabolismo ósseo, Obesidade

Síndrome de Cushing: em quem investigar?

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O que é Síndrome de Cushing?

A Síndrome de Cushing é causada pelos efeitos do excesso de cortisol (hipercortisolismo). Foi descrita por Harvey Cushing há mais de um século atrás. Ele chamou sua descoberta de “síndrome pluriglandular” por ter um quadro clínico exuberante de achados endocrinológicos e metabólicos.

O objetivo desse texto é comentar sobre os as alterações clínicas mais relevantes que permitam diferenciar a Síndrome de Cushing, que é rara, das outras síndromes e doenças mais corriqueiras. Os testes de triagem para hipercortisolismo são comentados no próximo post. 

Doenças e síndromes comuns podem simular a Síndrome de Cushing

Vamos tratar aqui dos casos em que o paciente não faz uso de corticoides e o que o excesso hormonal tem como fonte as próprias glândulas adrenais, a Síndrome de Cushing endógena, mas as complicações são comuns à Síndrome de Cushing exógena, causada pela administração dos corticoides sintéticos sistêmicos, como a dexametasona, prednisona, entre outros.

Alguns dos problemas descritos por Cushing são comuns aos quadros de obesidade com Síndrome Metabólica, Síndrome de Ovários Policísticos.

No exame físico, também podemos encontrar aumento de pelos no corpo, calvície, acne, acantose nigricante, face arredondada, giba de búfalo, estrias violáceas, entre outros achados.

O cortisol é um tipo de glicocorticoide. Os glicocorticoides levam esse nome pela sua atuação no metabolismo dos carboidratos e elevação da glicemia, mas atuam também no metabolismo de proteínas e gorduras. Quando o cortisol está alto (hipercortisolismo), também observamos quadro de resistência insulínica grave.

Mas, por que o quadro clínico do hipercortisolismo é tão diverso, com sinais de aumento de hormônios masculinos e hipertensão se há predominantemente excesso de cortisol?

Alguns hormônios, quando em excesso, começam a agir em seus próprios receptores e nos receptores dos hormônios que tenham estruturas moleculares semelhantes (fig 1). Esse fenômeno acontece com os esteroides adrenais.

Por isso, os altos níveis cortisol agem também nos receptores dos mineralocorticoides, levando a quadros de hipertensão arterial com hipocalcemia (potássio baixo), simulando o hiperaldosteronismo primário, e de excesso de hormônio masculino nas mulheres, simulando a Síndrome dos Ovários Policísticos.

Hormônios esteroides produzidos pela adrenal e esteroides sexuais produzidos pela conversão periférica ou nas gônadas. O cortisol se assemelha a aldosterona, testosterona e outros esteroides.
Figura 1. Hormônios esteroides produzidos pela adrenal e esteroides sexuais produzidos pela conversão periférica ou nas gônadas

Causas da Síndrome de Cushing

Sem dúvida, a causa mais comum de Síndrome de Cushing é o uso de corticoides exógenos, ou seja, é observada naquelas pessoas que fazem uso de corticóides em forma de comprimidos e injeções por longos períodos, principalmente.

Quando falamos em Síndrome de Cushing endógeno, quando a produção de cortisol é pelo próprio corpo, pode ser reflexo de:

1. da produção aumentada de hormônio adrenocorticotrófico, o ACTH, por conta de um tumor hipofisário produtor desse hormônio ou

2. em decorrência de um tumor no córtex da adrenal produtor de cortisol. 

Diagnóstico diferencial: novos e antigos desafios

Quando foi descrita há mais de um século atrás, a Síndrome de Cushing tinha o diagnóstico clínico mais fácil diferenciação, já que as doenças que a simulam, como a obesidade e a síndrome metabólica não eram tão frequentes na população com são hoje.

Na prática clínica, pode haver muita confusão se procurarmos excesso de cortisol em todos os pacientes obesos e com síndrome metabólica. Entretanto, não podemos deixar de fazer o diagnóstico da Síndrome de Cushing só pela sua raridade.  

Considerando que a obesidade aumentou muito, em grande parte devido às várias revoluções das últimas décadas, não poderíamos e nem deveríamos investigar o excesso de cortisol em toda pessoa com obesidade.

Nos dias de hoje, estima-se a prevalência da Síndrome de Cushing não diagnosticada é cerca de 75 casos por milhão de pessoas. A prevalência de síndrome metabólica em pessoas obesas é estimada em 10%. Aproximadamente de um terço da população americana é obesa.

Fazendo as contas com todas essas prevalências da população americana, a chance de encontrar um paciente com Síndrome de Cushing no universo de pessoas com obesidade, hipertensão, diabetes tipo 2, dislipidemia e hirsutismo é cerca de 1 para 500.

Desta forma, uma pequena porcentagem de pacientes obesos com síndrome metabólica pode ter a Síndrome de Cushing. Para complicar um pouco mais, os testes para o diagnóstico do excesso de cortisol (hipercortisolismo) podem ser falsamente positivos na obesidade, na depressão e no alcoolismo, situações que denominamos pseudocushing. Inclusive esses pacientes com pseudocushing apresentam várias semelhanças físicas com a Síndrome de Cushing.

O diagnóstico incorreto pode levar a procedimentos diagnósticos e até cirurgias desnecessários.

Quando suspeitar da Síndrome de Cushing?

Existem alguns achados clínicos mais específicos de Síndrome de Cushing que podem ajudar a diferenciá-la das outras doenças já mencionadas.

Em 2018, o consenso americano para diagnóstico da Síndrome de Cushing elencou os achados clínicos mais e menos específicos (1). Eles estão resumidos na tabela abaixo.

Condições e achados clínicos comuns na Síndrome de Cushing e em outras condições médicas. A fratura óssea, pletora facial, miopatia proxima, estrias violácesas e obesiade com redução da velocidade de crescimento nas criaças são fatores que mais discriminam a SC de outras doenças.
Tabela 1. Condições e achados clínicos comuns na Síndrome de Cushing e em outras condições médicas.

Um artigo muito interessante de Lynn Loriaux, publicado na revista New England Journal of Medicine (2), focou no diagnóstico diferencial da síndrome de Cushing procurando os achados que seriam mais específicos do hipercortisolismo. Para esse desafio, ele cita o pesquisador Fuller Albright, que em 1947 descreveu as ações do cortisol no osso como sendo mais antianabólicos que catabólicas. 

Na tentativa de diferenciar a Síndrome de Cushing da síndrome metabólica se tomarmos em consideração apenas o anabolismo do tecido gorduroso (obesidade central) não teríamos muito sucesso, já que o aumento da gordura é um achado comum às duas situações. O tecido ósseo, muscular, cutâneo e vascular podem dar melhores pistas. Para saber mais sobre a diferença de anabolismo e catabolismo, tem um post sobre o tema.

Impacto do hipercortisolismo nos ossos

Sabemos que o tecido ósseo está sempre em processo de formação e de reabsorção, fenômeno esse chamado de remodelação óssea.

Pelo aumento do estímulo mecânico do peso corporal, pacientes obesos raramente têm osteoporose. Na osteoporose decorrente do excesso de cortisol haveria predominantemente a inibição na formação (efeito antianabólico).

Uma densitometria óssea com osteoporose ou baixa massa óssea (índice Z < -2) em um paciente com obesidade por excesso de cortisol é 11 vezes mais comum que em um paciente obeso com osteoporose sem hipercortisolismo.

Exemplo de laudo de densitometria ósseae descrição do índice T e Z. O índice Z compara a densidade mineral óssea de um paciente comparado ao indivíduos de mesma faixa etária e sexo. No exemplo axima, a densitometria é normal.
Figura 2. Exemplo de densitometria e descrição do índice T e Z. O índice Z compara a densidade mineral óssea de um paciente comparado ao indivíduo de mesma faixa etária e sexo. No exemplo acima, a densitometria é normal.

Efeitos do hipercortisolismo em outros tecidos

Não só na osteoporose, mas também nos achados de fraqueza muscular, pele fina e equimoses espontâneas o efeito antianabólico causado pelo excesso de cortisol seria preponderante.

Em relação à pele, uma espessura menor que 2mm é 116 vezes mais encontrada em pacientes com Síndrome de Cushing em relação aos pacientes obesos com síndrome metabólica, mas sem Síndrome de Cushing. 

Figura 3.. Avaliação da espessura da pele. No exemplo acima, a espessura da pele foi de 3mm.

Considerando uma prevalência estimada de síndrome de Cushing de 0,2%, se encontrarmos em um paciente obeso com síndrome metabólica, osteoporose, pele fina e equimose, temos uma chance de 95% desse paciente ter síndrome de Cushing. Um teste positivo de cortisol livre urinário nesse paciente elevaria essa probabilidade a 100%.

Quadro clínico da Síndrome de Cushing e seus achados mais específicos: osteoporose, pele fina, fraquza muscular proximal, estrias violáceas e pletora facial
Figura 4. Quadro clínico da Síndrome de Cushing e seus achados mais específicos (em verde)

Diagnóstico laboratorial da Síndrome de Cushing

Para iniciar essa conversa, é importante frisar que não existe um teste laboratorial perfeito para todas as situações em que há suspeita de Síndrome de Cushing. Cada um dos testes utilizados tem suas limitações dependendo do perfil de cada paciente. Mais de uma amostra do mesmo tipo de exame, ou ainda associação de exames diferentes são necessários para confirmar o hipercortisolismo. 

Outro ponto FUNDAMENTAL é que o cortisol medido no sangue na manhã sem preparo prévio NÃO deve ser utilizado para diagnóstico de excesso de cortisol. Desculpem-me as letras garrafais, é que a solicitação desse exame é extremamente comum e fora de contexto clínico, ou seja, de forma indiscriminada e inapropriada.

Os diversos testes e demais exames utilizados para o diagnóstico de Síndrome de Cushing está no próximo post.

Referências

1. The Diagnosis of Cushing’s Syndrome: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. doi: 10.1210/jc.2008-01

2. Loriaux, D. L. Diagnosis and Differential Diagnosis of Cushing’s Syndrome. N Engl J Med. 2017. doi: 10.1056/NEJMc1705984

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Adrenais

Hiperaldosteronismo primário – Síndrome de Conn

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Um dos depoimentos mais legais que tenho no blog foi do Marco Aurélio. O motivo da consulta eu não me lembro bem, mas não era para avaliar a hipertensão. De uma coisa sem dúvida eu me lembro: o desfecho da consulta. Era um paciente com excesso de peso, hipertenso desde muito jovem (mesmo quando era magro) e que referiu quase no fim do atendimento que o seu potássio no sangue era sempre baixo, que lhe obrigava a fazer reposição desse mineral quase que continuamente. Quando ele falou da hipertensão e potássio baixo, pensei imediatamente que poderia ser um caso de hiperaldosteronismo primário.

Retrospectivamente, parece um caso clínico sem grandes desafios diagnósticos, mas que passou despercebido por grande parte dos médicos que acompanharam esse paciente ao longo de sua vida.

Como nos outros posts, elegi textos-base para falar dessa doença. Dessa vez foi a diretriz da Sociedade Americana de Endocrinologia, publicada em 2016 e uma revisão de 2019 que faz considerações sobre essa diretriz.

E qual a importância desse diagnóstico? Bem, não é uma doença tão rara assim: alguns estudos sugerem que mais de 5% dos pacientes hipertensos possam ter HAP. Quanto mais grave a hipertensão, mais provável esse diagnóstico. Há evidências que os indivíduos com aldosterona em excesso teriam aumento da morbimortalidade cardiovascular, parcialmente independente dos níveis pressóricos. Outro ponto fundamental e talvez o mais importante: a hipertensão pode ser curada com cirurgia.

É causado por tumor benigno produtor de aldosterona (aldosteronona), hiperplasia adrenal (aumento difuso do tecido) unilateral ou bilateral . Em raros casos decorre de tumores malignos ou síndromes genéticas. O hiperaldosteronismo causado por tumor produtor de aldosterona é também conhecida por Síndrome de Conn em homenagem ao endocrinologista que primeiro descreveu a doença – Jerome W. Conn.

O HAP é a causa mais comum de hipertensão endócrina. Outros exemplos são o feocromocitoma e a Síndrome de Cushing.

ALDOSTERONA E RENINA

Hiperaldosteronismo primário (HAP) é um grupo de desordens em que a aldosterona é inapropriadamente alta para a quantidade de sódio, produção relativamente autônoma para seu reguladores e não é suprimida pela sobrecarga de sódio. Vamos destrinchar o que quer dizer essa afirmação.

A aldosterona é um hormônio produzido pelo córtex da adrenal e é classificado como mineralocorticoide, como o próprio nome diz, relacionado ao metabolismo de minerais, principalmente o sódio e o potássio. Um dos órgãos em que a aldosterona age preferencialmente é no rim, onde estimula mecanismos que promovem o fluxo de sódio para dentro da circulação em troca do potássio, que é excretado na urina.

Fisiologicamente, a substância que inicia o processo de regulação mineral via aldosterona é produzida pelo rim e por isso recebe o nome de renina. A secreção dessa substância é reflexo das variações de sódio detectadas pelo rim, ativando ou não o restante da cascata, o chamado sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) (Fig 1).

Fig 1. Sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA)

Em condições normais, uma sobrecarga de sódio reduziria a secreção de renina e aldosterona; já a baixa ingesta de sódio estimularia o SRAA, o que resultaria no aumento da aldosterona (Fig 2).

Fig 2.Sistema renina-angiotensina-aldosterona conforme quantidade de sódio

A secreção autônoma de aldosterona no HAP não responde esse feedback, estando os níveis de aldosterona inapropriadamente altos ao excesso de sódio no organismo.

Como o problema do HAP não está na primariamente na produção de renina, encontramos no HAP níveis de renina apropriadamente muito baixos ou suprimidos (Fig3).

Fig 3. Hiperaldosteronismo primário: há produção de aldosterona independente do SRRA e não suprimida pelo excesso de sódio circulante. O aumento da aldosterona leva à expoliação do potássio (K) em troca da maior reabsorção do sódio (Na)

Considerando que o sódio carrega junto a água, o aumento do sódio no organismo, que juntamente com outros mecaninsmos, resulta em aumento da pressão arterial; e a redução do potássio aos quadros de câimbras, fraqueza muscular e até arritmias cardíacas. Edema está geralmente ausente por conta do fenomeno conhecido com escape da aldosterona.

Nem todos os casos de hiperaldosteronismo chegam ao médico com hipocalemia (potássio baixo). Cerca de nove a 37% dos pacientes com HAP pode ter potássio normal deixando o diagnóstico mais desafiador.

Há situações em que o aumento da aldosterona é decorrente do aumento da renina, estando o defeito principal no sistema renal, mas isso é outro capítulo – o hiperado hiperreninêmico.  

CASOS SUSPEITOS – EM QUEM RASTREAR O HIPERALDOSTERONISMO PRIMÁRIO?

Há tanta gente hipertensa nesse mundo, vamos precisar dosar aldosterona e renina em todo mundo? Não!

A diretriz fala para investigar nas seguintes situações:

  • hipertensão arterial em paciente jovem (<40 anos)
  • níveis de pressão arterial (PA) continuamente altos (PA >150×100 mmHg, popularmente conhecido como 15 por 10) – hipertensão grau 2 e 3 Essa indicação é nova em relação à última diretriz.
  • Hipertensão arterial resistente ao tratamento habitual (PA >140 x 90mmHg) em uso de três tipos de medicação anti-hipertensiva, incluindo um diurético (hipertensão resistente)
  • hipertensão arterial controlada (PA<140x90mmHg), mas tendo que utilizar 4 ou mais tipos de medicação anti-hipertensiva (hipertensão resistente)
  • Hipertensão arterial e hipocalemia (níveis baixos de potássio no sangue) espontânea ou induzida por diuréticos
  • Incidentaloma adrenal com hipertensão arterial
  • Apneia obstrutiva do sono e hipertensão
  • História familiar de hipertensão ou acidente vascular encefálico (derrame) em idade precoce (< 40 anos)
  • Parentes de primeiro grau de pacientes com diagnóstico de hiperaldosteronismo e hipertensão

Não poderia deixar de mencionar que importante certificar que os pacientes estão tomando corretamente e regularmente todas as medicações as medicações antihipertensivas. Não é raro de exemplos de pacientes considerados como hipertensos graves ou refratários terem seus níveis pressórios excessivamente corrigidos quando internados, inferindo-se que havia falha nas tomadas das medicações fora do ambiente hospitalar.

ETAPAS PARA DIAGNÓSTICO DO HIPERALDOSTERONISMO PRIMÁRIO

Diante de uma suspeita de HAP, precisamos seguir três passos até a definição do melhor tratamento (Fig 4).

  1. Testes de rastreamento
  2. Testes confirmatórios
  3. Definição dos subtipos de hiperaldosteronismo
Fig 4, Passos para o diagnóstico do hiperaldosteronismo primário

ETAPA 1 – TESTE DE RASTREAMENTO

Nos casos suspeitos (descritos acima) devem ser realizados testes de rastreamento. O que se observa nos casos de HAP é o aumento da relação da aldosterona/renina. O teste de rastreamento mais utilizado é a relação dos níveis de aldosterona plasmática divididos pela atividade plasmática de renina (medida em ng/mL/h) . O número de corte para os casos positivos varia de estudo para estudo, mas o que é mais utilizado é o corte de 30. Em outras palavras, o valor de aldosterona está 30 vezes maior que a atividade plasmática de renina medida, ou a relação aldosterona/renina >30. Espera-se que a renina esteja baixa ou mesmo suprimida.

Para permitir a ativação do SRAA, as amostras de sangue são colhidas pela manhã, estando o paciente fora da cama por duas horas ou mais.

Outro ponto a se observar é que a relação entre as duas substâncias pode estar alta mesmo com níveis de aldosterona normal a baixo, o que seria um caso de falso positivo. No mínimo, os níveis de aldosterona plamática devem ser maiores que a referância dos testes confirmatórios.

Parece um pouco simples se não houvesse muitos interferentes para dosagens desses hormônios, resultando em exames falsos positivos ou negativos. Alguns exemplos comuns estão listados na tabela abaixo (Tab 1).

Fator Efeito na aldosterona plasmática Efeito nos níveis de renina Efeito na RAR (relação aldosterona-renina)
Beta-bloqueadores ↓ ↓↓ ↑ (falso positivo)
Agonistas centrais (clonidina, α-metildopa) ↓ ↓↓ ↑ (falso positivo)
Anti-inflamatórios não hormonais ↓ ↓↓ ↑ (falso positivo)
Diuréticos espoliadores de K (ex – furosemida) →↑ ↑↑ ↓ (falso negativo)
Diuréticos poupadores de K (espironolactona e triantereno) ↑ ↑↑ ↓ (falso negativo)
Inibidores da enzima conversora (ex – enalapril, captopril) ↓ ↑↑ ↓ (falso negativo)
Inibidor do receptor de angiotensina (ex- losartana, olmesartana, candesartana) ↓ ↑↑ ↓ (falso negativo)
Bloqueador canal de cálcio dihidropiridínicos (ex- amlodipina) →↓ ↑ ↓ (falso negativo)
Dieta rica em sódio ↓ ↓↓ ↑ (falso positivo)
Dieta pobre em sódio ↑ ↑↑ ↓ (falso negativo)

Comumente, os pacientes estão usando um ou mais tipos das medicações da lista acima. O ideal é que elas sejam trocadas por outras medicações que interfiram menos nas dosagens por pelo menos duas semanas antes do teste. Sugestões: verapamil, hidralazina, prazosina e doxazosina. Nem sempre isso é possível e não deve ser motivo para o retardo no diagnóstico.

A espironolactona é uma medicação diurética, antihipertensiva que bloqueia o receptor da aldosterona. Deve ser suspensa quatro semanas antes do teste. É classificada como um diurético poupador de potássio. Voltaremos a falar nela.

Outras recomendações: correção dos níveis baixos de potássio e que a dieta não seja hipossódica. Recomenda-se que a dieta tenha 5g de cloreto de sódio (sal de cozinha) por dia.

Alguns valores do teste de rastreamento tornam desnecessários o teste confirmatório, principalmente se a aldosterona é muito alta (> 20 ng/dL) e o potássio muito baixo.

ETAPA 2 – TESTES CONFIRMATÓRIOS

Em sendo o teste de rastreamento positivo, parte-se para realização de um ou mais testes confirmatórios. Nos testes confirmatórios, a administração de substâncias que normalmente suprimiriam a aldosterona são utilizadas. Existem pelo menos quatro testes confirmatórios. Exemplificarei um: o teste de sobrecarga salina. Esse teste é feito de forma monitorada em ambiente de laboratório ou hospitalar, já que pode piorar a hipertensão. Dois litros de soro fisiológico (solução salina a 0,9%) são infundidos na veia do paciente em 4h. A falha na supressão da aldosterona com essa sobrecarga de sal confirma o diagnóstico de HAP.

ETAPA 3 – DETERMINAÇÃO DO SUBTIPO

A terceira e última etapa antes do tratamento é a determinação do subtipo do HAP. Apenas nessa fase que entra a tomografia computadorizada das adrenais e, em determinados casos, um exame invasivo que é o cateterismo das veias adrenais.

Quando a tomografia demostra uma lesão unilateral compatível com adenoma (confira as características de benignidade no texto sobre incidentalomas adrenais) e com quadro clínico e laboratorial clássico, indivíduos jovens, podemos considerar que é um tumor benigno (adenoma) produtor de aldosterona ou aldosteronoma. Nesse caso, o cateterismo de veias adrenais não é necessário.

O cateterismo de veias adrenais entra em cena quando a imagem na tomografia é duvidosa ou normal. A aldosterona é dosada na amostra de sangue retirada de cada veia (direita e esquerda) que drena as respectivas adrenais e se determina se há produção maior de um lado em relação ao outro e qual lado produz mais hormônio (lateralização para esquerda ou direita) (Fig 5).

Fig 5. Cateterismo de veias adrenais

Mais testes que podem ajudar na confirmação do subtipo além do cateterismo de veias adrenais que podem ser utilizados, mas esse foi eleito como padrão na diretriz consultada.

Fig 6. Algoritimo de investigação e tratamento do hiperaldosteronismo primário

TRATAMENTO DO HIPERALDOSTERISMO PRIMÁRIO

Quando o paciente está disposto ou é capaz de prosseguir investigação e que resulta em imagem na tomografia compatível com adenoma ou hiperplasia (aumento difuso do tecido glandular) unilateral ou quando há lateralização no cateterismo de veias adrenais, a retirada da adrenal comprometida (adrenalectomia unilateral) via laparoscópica é o tratamento de escolha – conforme figura abaixo seguindo as setas verdes pontilhadas no algoritimo (Fig 6).

Nos casos em que não é possível prosseguir a investigação; quando o paciente não deseja ou não tem condições clínicas de realizar cirurgia; ou quando as duas adrenais produzem excessivamente aldosterona (não há lateralização), o tratamento é feito com medicação que bloqueia o receptor da aldosterona (setas pretas contínuas na figura acima). No nosso meio, a medicação utilizada é a já comentada espironolactona. Doses de 25 a 50mg da medicação podem ser suficientes para corrigir alterações de potássio e auxiliar no controle da pressão arterial quando não há evidência de tumor. Doses maiores podem ser necessárias, chegando até 100 mg ou mais. Orienta-se usar a menor dose de espironolactona possível e, se necessário, associar uma pequena dose de diurético tiazídico ou amilorida para evitar altas doses de espironolactona, já que essa útlima pode ter efeitos colaterais indesejáveis com doses crescentes.

A retirada das duas adrenais é feita apenas em casos extremos observados nos raros de subtipos genéticos que não respondem ao tratamento medicamentoso. Alguns subtipos genéticos podem ter um tratamento diferente, incluindo o tratamento com corticoide. Testes genéticos podem auxiliar no diagnóstico dessas formas. Não abordei aqui em detalhes esses subtipos, pois o objetivo do texto é abordar as formas mais comuns.  

FINAL

O Marco Aurélio tinha um hiperaldosteronismo primário por aldosteronoma e foi curado da doença. Um final felizl!  Entretanto, a cura pode não acontecer após a cirurgia de adrenalectomia unilateral, principalmente se o paciente tiver predisposição familiar para hipertensão arterial primária (que é a forma mais comum de hipertensão).

Na diretriz anterior, o rastreamento só era aconselhado em pacientes hipertensos com potássio baixo. A cirurgia nesse caso tem impactos indubitavelmente positivos. A ampliação das indicações para o rastreamento aumenta o número de diagnósticos, mas evidências que o rastreamento sistemático resulte em redução de da morbidade, mortalidade e doença cardiovascular com aumento dos custos no sistema de saúde ainda faltam. Cautela é necessária na indicação de procedimentos mais invasivos de alto custo.

Certamente, a cirurgia bem indicada quando não é curativa, torna a hipertensão de mais fácil controle, reduzindo a quantidade de medicações necessárias para controlá-la e melhora também parâmetros cardíacos e renais.

A ideia de trazer o texto é para alertar médicos e pacientes para a possibilidade dessa doença nos casos mais graves de hipertensão. O tratamento apropriado pode resultar em cura ou melhora da hipertensão com redução da morbi-mortalidade cardiovascular. Por esse e outros motivos, a Síndrome de Conn ou hiperaldosteronismo primário é uma condição que tem que “estar no radar” de qualquer médico que trate de pessoas com hipertensão arterial. O endocrinologista pode auxiliar no diagnóstico e definição de melhor tratamento nos casos suspeitos de hipertensão endócrina.

Referências:

FUNDER, J. W.  et al. The Management of Primary Aldosteronism: Case Detection, Diagnosis, and Treatment: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab, v. 101, n. 5, p. 1889-916, 05 2016. ISSN 1945-7197. Disponível em: < https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26934393

WILLIAMS, T. A.; REINCKE, M. MANAGEMENT OF ENDOCRINE DISEASE: Diagnosis and management of primary aldosteronism: the Endocrine Society guideline 2016 revisited. Eur J Endocrinol, v. 179, n. 1, p. R19-R29, Jul 2018. ISSN 1479-683X. Disponível em: < https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29674485 >.

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