Feocromocitoma e paraganglioma

As adrenais ou suprarrenais são glândulas singulares! São de pequenas dimensões mas de grande importância e multifuncionais. Estão situadas acima dos rins e liberam vários tipos diferentes de hormônios ou neurotransmissores, cada um produzido em compartimentos anatômicos diversos. Já é bem conhecido que o cortisol é o hormônio do estresse. Muitos profissionais até o dosam de forma inapropriada para dizer que há “fadiga adrenal” ou dizer que o paciente “estressado” e merece fazer uma “modulação hormonal” (termos entre aspas mesmo, já que esse tipo de diagnóstico e tratamento não são cientificamente reconhecidos).

O cortisol é sim um hormônio de resposta crônica ao estresse e é produzido pelo córtex adrenal, região mais externa da glândula adrenal. Mas vamos falar, na verdade, dos neurotransmissores de resposta aguda ao estresse, a famosa resposta de luta ou fuga. Esses hormônios ou neurotransmissores são a adrenalina, a noradrenalina e a dopamina, também conhecidas por catecolaminas e produzidas na parte interna ou medula adrenal e algumas estruturas do sistema nervoso autônomo. As células que produzem as catecolaminas nesses dois locais podem ser fontes de tumores conhecidos como feocromocitoma e paraganglioma, respectivamente.

Corte da adrenal demonstrando as principais regiões anaômicas: córtex e medula

SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO

Mas antes de falar desses tumores propriamente ditos, vamos comentar um pouco sobre fisiologia e anatomia do sistema nervoso. Temos uma parte desse sistema que é chamado autônomo, isto é, não está sob nosso controle como temos os neurônios que inervam os músculos esqueléticos quando decidimos fazer um movimento com nossos corpo, por exemplo.

O sistema nervoso autônomo compreende o sistema simpático e parassimpático. Enquanto o primeiro é responsável pela respostas fisiológicas que preparam os seres vivos para lutar ou fugir: acelerando os batimentos cardíacos, dilatando as pupilas, elevando a pressão arterial, dilatando os brônquios, aumentando a glicose no sangue etc., o segundo sistema atua de forma contrária: desacelerando esses processos e restabelecendo o organismo após uma situação de emergência atuando, predominante, em situações de calmaria. As respostas do sistema simpático não só aparecem em situações de grandes ameaças à vida, estressores mais simples do dia a dia e emoções fortes (boas e ruins) também ativam esse sistema.

As catecolaminas são liberadas na comunicação (sinapse) entre o neurônios da medula espinhal e neurônios presentes em gânglios nervosos concentrados na região cranial e sacral (sistema nervoso autônomo parassimpático) e paralelamente à medula espinhal (sistema nervoso simpático).

Nas sinapses dos gânglios nervosos do sistema nervoso autônomo, a noradrenalina é a principal catecolamina secretada. A medula adrenal funcionaria com um grande neurônio pós-sináptico e que libera principalmente adrenalina diretamente na circulação.

A estrutura primitiva que dá origem ao sistema nervoso, a crista neural, originam aos gânglios nervosos e outras células de estrutura semelhante à medula adrenal que ficam próximos dos gânglios nervosos e por isso são chamados de paragânglios, que podem ainda estabelecer conexões com outros plexos simpáticos.

Sistema nervoso autônomo de onde se originam os paragangliomas e feocromocitoma

FEOCROMOCITOMA E PARAGANGLIOMA

A palavra feocromocitoma é utilizado para tumores da medula adrenal secretores de catecolaminas. Esse termo deriva do grego: phaios (escuro), chroma (cor) kitos (célula) e oma (tumor). São os tumores de células cromafins, nome esse dado pela afinidade das células em concentrar o corante com sais de cromo, conferindo-lhes a coloração escura. Da mesma natureza que o feocromocitoma, os tumores cromafins extra-adrenais originados dos paragânglios são chamados paragangliomas.

Células cromafins da medula adrenal

Esses tumores que produzem catecolaminas dão origem ao quadro clínico clássico de hipertensão arterial paroxística ou sustentada (90% dos casos); paroxismos de palpitação, cefaleia, sudorese profusa (50 – 75% dos casos).

Em pacientes, principalmente mais jovens, com hipertensão arterial que utilizam várias medicações ou que não obtenha bom controle mesmo que bem medicado, associada ou não aos outros sinais e sintomas de excesso de catecolaminas, pode-se pensar que seja uma hipertensão secundária endócrina ao feocromocitoma/paraganglioma. Embora esses tumores representem apenas cerca de 0,2% de todos os casos de hipertensão, essa é uma causa curável de hipertensão e deve ser sempre lembrada.

Cirurgia e gravidez podem desencadear crises adrenérgicas em um feocromocitoma até silente.

Feocromocitomas e paragangliomas são muito raros, com incidência estimada de 0,6 casos por 100.000 pessoas ao ano. e acontecem na sua maioria de forma esporádica, ou seja, não ligado à defeitos genéticos e acontece de forma isolada.

Neurofibromatose tipo 1, Doença de von Hippel–Lindau e Neoplasia Endócrina Múltipla do tipo 2 são exemplos de síndromes genéticas em que o feocromocitoma/paraganglioma pode estar presentes. Existem ainda as síndromes familiares onde o feocromocitoma/paraganglioma aprecem como único tipo de tumor. Cada uma dessas síndrome tem um gene específico que está defeituoso e essa mutação pode ou não passar para os descendentes.

De forma didática, falava-se que o feocromocitoma seguiam a regra dos dez por cento:

  • 10% são familiares (causa genética)
  • 10% malignos (com metástases à distância)
  • 10% extra-adrenais (paragangliomas)
  • 10% bilaterais
  • 10% em crianças

Porém com o desenvolvimento e disseminação de exames de imagem e técnicas de mapeamento genético, essa regra não parece valer mais, já que revisões mais recentes demonstraram que mutações genéticas foram encontradas em até de 40% dos casos.

DIAGNÓSTICO DO FEOCROMOCITOMA E PARAGANGLIOMA

O diagnóstico não é fácil: os sinais e sintomas de hipersecreção de catecolaminas pode simular mais de 30 doenças diferentes e confundir muitos médicos. Como exemplos, podemos citar crises de ansiedade e pânico que são muito comuns na população e compartilham de sintomas semelhantes ao feocromocitoma.

Na endocrinologia, é quase uma regra que o diagnóstico laboratorial deva vir antes da imagem, mas podemos ter a inversão dessa ordem nos casos de incidentalomas adrenais ou presença de mutação ou síndromes genéticas em que cursam com feocromocitomas no seu quadro clínico.

O diagnóstico de feocromocitoma ou paraganglioma requer ambos: a prova do excesso de liberação de catecolaminas mais a documentação anatômica do tumor por exames de imagem.

Diagnóstico laboratorial: o aumento das substâncias resultantes da degradação (metabólitos) das catecolaminas no sangue, a metanefrina e normetanefrina (denominadas em conjunto de metanefrinas séricas) detecta 97% dos casos quando positivas e estão negativas em 93% dos pacientes sem a doença, ou seja, tem respectivamente boa sensibilidade e especificidade.

Testes confirmatórios podem ser solicitados.

A dosagem das próprias catecolaminas (adrenalina, noradrenalina e dopamina) não tem boa sensibilidade, a não ser que os seus níveis estejam mais de duas vezes o valor superior de referência do método. Elevações modestas de metanefrinas e catecolaminas no sangue e na urina são comuns em pessoas sem feocromocitoma. Medicações psicotrópicas utilizadas para transtornos psiquiátricos podem também elevar a dosagem dessas substâncias, sendo aconselhável a suspensão dessas medicações por duas semanas antes de realizar testes laboratoriais. Outras medicações comuns podem interferir nós níveis de catecolaminas.

Documentação anatômica: três cenários devem ser considerados:

  1. Sintomas e sinais típicos (hipertensão, cefaleia, palpitação, sudorese etc) combinados com aumento dos níveis de metanefrinas ou catecolaminas: realizar tomografia com contraste ou ressonância magnética;
  2. Incidentaloma adrenal ou de massa retroperitoneal: se o exame que detectou incidentalmente a massa adrenal é uma tomografia sem contraste e tem um atenuação dos feixes de RX da massa de 10 unidades Hounsfiel (UH) ou menos, descarta-se feocromocitoma e não é necessário fazer os testes bioquímicos. Essa medida é geralmente fornecida no laudo do exame. Se a massa tiver > 10UH, complementar investigação;
  3. Mutação genética ou síndrome associada: vai depender da mutação ou síndrome diagnosticada.

Existem achados radiológicos nos casos suspeitos na tomografia e ressonância e que ainda podem ser complementados com exames de cintilografia documentar com mais segurança a localização anatômica desses tumores. Esse tópico poderá ser detalhado em publicações futuras.

Análise genética – todos os pacientes diagnosticados com feocromocitoma ou paraganglioma devem ser submetidos à análise molecular. Quando alguma mutação de interesse é detectada, a vigilância ativa para aparecimento de outros problemas relacionados à síndrome em questão deve ser iniciada, juntamente com programas de aconselhamento a depender de cada caso. Na prática, as síndromes genéticas comumente são acompanhadas por equipe multidisciplinares em centros médicos especializadas. Essas síndromes são complexas e poderiam ser capítulos inteiros à parte.

TRATAMENTO DO FEOCROMOCITOMA E PARAGANGLIOMA

A retirada cirúrgica é o tratamento de escolha para o feocromocitoma e/ou paraganglioma Para tal afirmação não há controvérsia. O que existe é alguma discordância na literatura é quanto ao tempo oportuno, preparo pré-operatório e a técnica cirúrgica para retirada do tumor. Técnicas cirúrgicas minimamente invasivas por via endoscópica têm sido realizadas. O sucesso do tratamento cirúrgico também depende em grande parte da experiência do cirurgião.

CONCLUSÃO

Mais de um século se passou desde a descrição do primeiro caso de feocromocitoma. O avanço de técnicas diagnósticas nos casos suspeitos, a frequente descoberta de massas incidentais em exames de rotina e o desenvolvimento de técnicas de mapeamento genético mudaram a abordagem e o entendimento dessa doença no decorrer de todo esse tempo. A regra dos 10% não parece valer mais, pelo menos para a representação das síndromes genéticas. Para o tratamento, novas técnicas foram desenvolvidas. Devemos estar atentos à constante evolução no manejo desse tumor que eu diria ser, no mínimo, enigmático.

Referência

NEUMANN, H. P. H.; YOUNG, W. F.; ENG, C. Pheochromocytoma and Paraganglioma. N Engl J Med, v. 381, n. 6, p. 552-565, 08 2019. ISSN 1533-4406. Disponível em: < https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31390501 >.

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Suzana