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Descoberta da Insulina: intrigas e controvérsias

NOVEMBRO AZUL E DIA MUNDIAL DO DIABETES

Você sabe por que o mês de novembro foi escolhido para representar o diabetes, e especificamente o dia 14 para ser o Dia Mundial do Diabetes? A resposta é que foi o dia do nascimento do cirurgião Frederick Grant Banting (14 de novembro de 1891), um dos responsáveis pela descoberta da insulina.

Essa extraordinária descoberta é amplamente atribuída a Frederick Banting e seu colega de trabalho, Charles Best, em 1921 (a dupla Banting e Best). Mas houve mais gente (e intriga) envolvida nessa jornada para a descoberta que mudou a vida de milhares de pessoas com diabetes. Vamos conhecer um pouco dos outros pesquisadores?

ANTES DA DESCOBERTA

Alguns anos antes da descoberta da insulina, o estudante de medicina, Paul Langerhans identificou que alguns conglomerados de células anteriormente despercebidos no estudo do pâncreas ao microscópio, mas ele não sugeriu nenhuma função para tais conglomerados, que posteriormente foram batizados de ilhotas de Langerhans. Atualmente, sabemos que as células beta da ilhota pancreática são responsáveis pela produção da insulina.

Ilhota de Langerhans circundada por tecido pancreático exógeno
Ilhota de Langerhans circundada por tecido pancreático exógeno

Em 1900, mais uma peça do quebra cabeça é juntada Eugene Lindsay Opie, que observou degeneração das ilhotas nos casos de diabetes. Hoje, sabemos que a destruição da ilhota por anticorpos causa o diabetes tipo 1 e há deposição de proteína chamada amiloide nos casos mais avançados do diabetes tipo 2. Cinco anos depois, Ernest Henry Starling cunhou o termo “hormônio” que vem do grego: hormaein (por em movimento) para os mensageiros que são secretados diretamente no sangue pelas glândulas endócrinas, cujos transtornos são objeto de estudo de nós, endocrinologistas.

O termo insulina, do Latin: insula (ilha) foi usado pela primeira vez por Jean de Meyer 1909, considerando que essa substância era produzida nas ilhotas de Langerhans. Outro termo que aparece nos textos da descoberta foi “isletin”.

Na década anterior à descoberta, muitas tentativas por inúmeros pesquisadores foram realizadas antes dos experimentos de Banting e Best para que os extratos pancreáticos fossem utilizados na reversão da hiperglicemia e glicosúria em animais diabéticos. Os efeitos da administração desses extratos causavam muitos efeitos colaterais, como febre e abscessos dolorosos, de modo que eles foram abandonados.

PROTAGONISTAS

Agora vamos falar das quatro figuras importantes na descoberta, isolamento e purificação da insulina: Banting, Best, Macleod e Collip.

Iniciando por Frederick Banting (1891-1941), um cirurgião canadense que serviu como militar na primeira guerra mundial na França. Após a guerra, retornou ao Canadá e se interessou pelo estudo do isolamento da tal substância pancreática para o tratamento do diabetes.

Frederick Banting
Frederick Banting

Banting precisava de um local apropriado para levar a cabo suas ideias e experimentos e foi incentivado a conversar com John Macleod (1875 – 1935), bioquímico e fisiologista, chefe de um laboratório de metabolismo dos carboidratos na Universidade de Toronto. Dizem que Macleod recebeu as ideias de Banting com descrédito, já que esse tinha uma formação e produção acadêmica modesta, mas posteriormente mudou de ideia e resolveu apostar em Banting.

John Macleod
John Macleod

Para ajudá-lo nos trabalhos, Macleod apresentou a Banting ao estudante de Charles Best (1899 – 1978). Best posteriormente sucedeu Macleod como professor de fisiologia na Universidade de Toronto.

Charles Best

Os dois, Banting e Best, trabalharam juntos nos experimentos com cães, com muitos acertos e erros, como em qualquer pesquisa.

Best e Banting
Best e Banting no trabalho com câes

Vendo que os experimentos de Banting e Best tinham evoluído muito, mas que os extratos pancreáticos ainda estavam impuros, Macleod convidou para o time o bioquímico James Collip (1892-1965), que foi responsável pela purificação da insulina.

James Collip
James Collip

Os trabalhos de Collip permitiram a retomada do experimento com a insulina no tratamento do primeiro paciente, Leonard Thompson (1908 – 1935), fosse retomado em janeiro de 1922, já que alguns dias antes ele tinha tido uma grave reação alérgica pelo extrato pouco purificado. O resultado foi impactante, como podemos ver abaixo na figura abaixo :Leonard aos 14 anos antes de receber insulina e alguns meses após as injeções diárias do hormônio .

Leonard Thompson – primeiro paciente com diabetes a receber insulina

Macleod era o orientador da turma num laboratório conturbado. O papel dele na descoberta da insulina não aparece muito, mas foi atribuída a ele a interpretação de dados, a condução dos estudos clínicos e apresentação pública dos dados de Banting e Best, cruciais para o sucesso da descoberta.

Primeira insulina
Primeira insulina

PRÊMIO NOBEL

Pela descoberta da insulina, Banting e Macleod ganharam o Prêmio Nobel em 1923. Indignado com o fato de Macleod ter sido escolhido para compartilhar o prêmio com ele, Banting imediatamente anunciou que dividiria seus ganhos com Best. Macload, por sua vez, disse que dividiria o prêmio com Collip. As brigas de ego e personalidades fortes não são novidade no meio acadêmico… essa história que o diga.

No fim de 1923, a insulina foi produzida e comercializada pelos laboratórios Eli Lilly em Indianápolis.

FIM

Um artigo que fala essa história tim tim por tim tim, com as versões e visões diferentes dos protagonistas foi publicado em 2002, por Louis Rosenfeld, cujo título do artigo é “Insulin: Discovery and Controversy” (insulina: descoberta e controvérsias). O autor conclui que:

“Retrospectivamente, os quatro pesquisadores: Banting, Best, Macloeod e Collip fizeram significativas contribuições. A despeito da grande rivalidade e conflitos de personalidades, eles acharam o fator até então não identificado produzidos nas ilhotas de Langehans – a insulina – que o hormônio poderia ser extraído e purificado. Essa descoberta deu uma nova perspectiva de vida para os pacientes com diabetes tipo 1”

Intrigas e controvérsias à parte, me parece que temos que lembrar não só de Banting, mas também de Best, Macleod e Collip como descobridores da insulina. Cada um, do seu jeito, fizeram contribuições para que Leonard Thompson também entrasse para história como primeiro paciente a usar insulina. Essa descoberta mudou a vida de Leonard e de milhares de pessoas com diabetes, além da própria Endocrinologia.

Referências

ROSENFELD, L. Insulin: discovery and controversy. Clin Chem, v. 48, n. 12, p. 2270-88, Dec 2002. ISSN 0009-9147.

The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1923

Cetoacidose diabética euglicêmica e uso de inibidores de SGLT2

Cetoacidose diabética clássica e euglicêmica 

A cetoacidose diabética é uma complicação aguda e potencialmente fatal que necessita de atendimento de emergência. É uma condição muito conhecida, mas que nos últimos anos vem recebendo olhares mais atentos por conta da entrada de novas medicações orais que podem confundir na hora do seu diagnóstico e tratamento. 

Em pacientes com diabetes, a cetoacidose pode ocorrer tanto em diabetes tipo 1 quanto diabetes tipo 2, sendo muito mais frequente no primeiro. 

O quadro clássico de cetoacidose nos pacientes com diabetes é glicemia elevada, em geral > 250mg/dL, aumento dos corpos cetônicos no sangue (cetonemia) e na urina (cetonúria) e redução do pH no sangue. Na cetoacidose diabética, tanto o aumento da glicemia quanto a produção de corpos cetônicos estão relacionados à deficiência absoluta ou relativa da insulina circulante. Concomitantemente, há  elevação de hormônios que aumentam a glicemia (contrarreguladores), tais como o cortisol, adrenalina e glucagon. O glucagon também aumenta a formação de corpos cetônicos. 

O que entrou como uma nova peça no quebra-cabeça da cetoacidose diabética foram as medicações que aumentam a excreção de glicose pela urina (glicosúria), mecanismo pelo qual controlam o diabetes. Essas medicações são relativamente novas e pertencem à classe dos inibidores do cotransportador de sódio e glicose tipo 2, do inglês sodium-glucose cotransporter (SGLT) do tipo 2, conhecidas também por gliflozinas. Daqui por diante, usarei o termo iSGLT2 para me referir a essa classe.

Sob seu uso dos iSGLT2, a cetoacidose em pacientes com diabetes tipo 1 ou tipo 2 em uso de insulina pode se apresentar com  glicemias normais ou levemente aumentadas (<250mg/dL) – quadro denominado cetoacidose diabética euglicêmica.

No caso do uso de inibidores do SLGT2, o aumento do glucagon provocado por essas medicações parece desempenhar um papel de destaque na gênese da complicação.  Exemplos de medicações da classe incluem a dapagliflozina (forxiga®, xigduo®), empagliflozina (jardiance®) e canagliflozina (invokana®)

Consenso Internacional

Apesar de alguns medicamentos dessa não estarem autorizadas pelas principais agências regulatórias, o uso de iSGLT2 vem se tornando cada vez mais popular para o controle glicêmico e para minimização do ganho de peso do tratamento intensivo com insulina. O uso sem indicação em bula, também é conhecido como off label. No Brasil, não há aprovação para o uso das gliflozinas em pacientes com diabetes tipo 1, mas há aprovação na Europa de uma delas.

O aumento risco de casos de cetoacidose euglicêmica ou clássica em pacientes com diabetes tipo 1 em uso dessas medicações, seja em estudos clínicos fora deles, levou a que renomados pesquisadores na área de diabetes desenvolvessem um consenso internacional para avaliação do risco de desenvolvimento e orientações sobre o tratamento da cetoacidose e em pacientes com diabetes tipo 1 em uso dessas medicações (1). 

A ideia do texto não é necessariamente ser contra o uso dessas medicações. Entretanto, alguns cuidados devem ser  tomados antes da prescrição e durante o uso dessas medicações.

Segundo o consenso, antes de receber a prescrição de iSGLT2, o paciente deveria cumprir todos dos seguintes critérios:

  • idade acima dos 18 anos
  • Boa adesão ao tratamento
  • Capacidade/disposição para realizar as ações necessárias em relação ao tratamento do diabetes e complicações agudas
  • Realizar automonitorização, seja por glicemia capilar múltiplas ou métodos de avaliação contínua da glicose
  • Capacidade/disposição para realizar testes de cetona conforme prescrito
  • Ter recebido educação/treinamento no teste de cetona e interpretação/tomada de ação conforme resultados
  • Ter acesso aos insumos para teste de cetona
  • Ter acesso médico se os níveis de cetona no sangue ou na urina estiverem elevados
  • Nenhum consumo ou consumo moderado de álcool; nenhum consumo de drogas ilícitas
  • Não estar em dieta low carb ou cetogênica
  • Não estar grávida ou planejando gravidez

Pacientes muito descompensados (por exemplo, A1c >10%) ou com má adesão ao tratamento parecem não serem não são bons candidatos para o uso das gliflozinas, mesmo que seja natural pensar nessas medicações para melhora do controle da glicemia. Pacientes com histórico de cetoacidose de repetição, esquecimento frequente de doses de insulina, com hiperglicemias intensas e prolongadas (particularmente > 350mg/dL) também não são bons candidatos, a menos que demonstram mudanças necessárias no estilo de vida e automonitoramento de glicemia capilar bem como cetonemia/cetonúria.

Tabela 1. Fatores de risco para cetoacidose diabética associada com tratamento com iSGLT2
Risco para cetoacidose diabética Fator
Alto

·  Redução da insulina basal mais que 10-20%

·  Falha na bomba de insulina ou problemas no sistema de infusão

·  Ingesta de carboidrato reduzida ou inconsistente

·  Abuso de álcool

·  Uso de drogas ilícitas

·  Desidratação/depleção de volume

·  Doença aguda de qualquer natureza (viral ou bacteriana)

·  Vômitos

Moderado ·  Exercício vigoroso e prolongado

 

·  Redução da insulina basal em 10-20%

·  Viagem com alteração de fuso horário/esquema de insulina

·  Uso de bomba de insulina

Pequeno/mínimo

·  Baixo IMC (<25kg/m2)

·  Consumo calórico inconstante

·  Uso moderado de álcool*

·  Sexo feminino

*Se os níveis de cetona aumentam em relação ao basal

Uma vez que médico e paciente entrem em acordo para  o início  do uso de SGLT2, redução de dose de insulina pode ser necessária conforme o controle glicêmico. A dose de medicação prescrita deve ser a menor dose disponível no mercado. Alguns especialistas sugerem até metade da menor dose! Pacientes que tiveram boa resposta com baixa dose da medicação podem ter sua dose aumentada.

Se surgir qualquer sintoma como náusea, vômito ou dor abdominal, o iSGLT2 deve ser prontamente suspenso e aos níveis de corpos cetônicos avaliados. A glicemia pode estar aumentada ou não  – lembrar da cetoacidose euglicêmica. Da mesma forma, deve-se proceder em caso de hospitalização (programada ou não), doença aguda e incapacidade de comer ou beber normalmente.

Monitorização dos corpos cetônicos 

A monitorização dos corpos cetônicos deverá ser realizada preferencialmente pelos níveis no sangue (cetonemia). Na impossibilidade de realizar a cetonemia, a medida dos corpos cetônicos na urina (cetonúria) é aceitável. É muito importante comentar que a cetonemia reflete os níveis apenas os níveis de β-hidroxibutirato e a cetonúria, apenas de acetoacetato.

A estimativa dos corpos cetônicos urinários vai ser uma média da concentração contida na urina armazenada na bexiga desde a última micção. Além disso, a quantidade de urina pode estar reduzida em pacientes com cetoacidose diabética devido à desidratação, e pode levar algumas horas até a produção de nova urina, retardando o tratamento apropriado. Já que o β-hidroxibutirato é metabolizado em acetoacetato, a medida da cetonúria pode paradoxalmente aumentar mesmo com diminuição do β-hidroxibutirato, dando a falsa impressão que a cetoacidose não está melhorando.

Corpos cetônicos
Corpos cetônicos

Prevenção da cetoacidose

A tabela 2 traz recomendações para os pacientes de como proceder em caso de aumento da cetonemia ou cetonúria.

Se for necessário a ida a um serviço de pronto socorro, o paciente não pode esquecer de mencionar que tem diabetes tipo 1 e estava em uso de iSGLT2, informação de suma importância para não deixar passar o diagnóstico de cetoacidose euglicêmica se os níveis de glicemia estiverem normais ou levemente aumentados.

Tabela 2. Recomendações para aumento de corpos cetônicos em pacientes diabéticos em uso de iSGLT2
cetonemia cetonúria ação
<0,6 mmol/L (normal) negativa Nenhuma ação necessária
0,6-1,5 mmol/L (cetonemia) Traços ou leve

Trate dessa forma ou segundo recomendação médica:

· Pare a medicação (iSGLT)

· Ingira 15-30g de carboidrato de rápida absorção e manter ingestão de 300 a 500ml de líquido a cada hora

· Administre insulina rápida correspondente à quantidade de carboidrato ingerida

· Cheque cetonemia/cetonúria a cada 3-4h até resolução

· Cheque glicemia capilar frequentemente para evitar hiper ou hipoglicemia

Procure atenção médica se sintomas ou níveis de cetonemia/cetonúria persistirem

1.6-3.0mmol/L (cetoacidose iminente) Moderada -Siga as recomendações acima

 

-Considere procurar atenção médica imediatamente

> 3,0 mmol/L (cetoacidose provável) Intensa ou muito intensa Procure atenção médica imediatamente

Perceba que o tratamento principal  visa a resolução da cetose e sem mencionar metas de glicemia . 

Nas conclusões, os autores comentam os benefícios do uso de inibidores de SGLT2, como melhora do controle glicêmico, melhora do tempo no alvo da glicemia, redução do peso e qualidade de vida, além do potencial benefício cardiovascular e renal observado em pacientes com DM2. Estratégias para mitigar o risco de cetoacidose é vital para o uso seguro dessas medicações em todos os pacientes com diabetes, particularmente os que usam insulina. 

Esse texto foi baseado nas recomendações de especialistas, e a discussão está só começando!

O uso associado de inibidores da dipeptidil peptidase 4 (DPP4) – linagliptina, sitagliptina, vildagliptina, saxagliptina etc – seria racional por evitar o  o aumento do glucagon induzido pelo iSGLT2, e risco de cetoacidose, mas essa classe também não é aprovada para diabetes tipo 1 e não foi citada neste consenso.

A Sociedade Brasileira de Diabetes tem uma publicação sobre o assunto. A anvisa também publicou um comunicado para alertar sobre a cetoacidose em caso de diabetes tipo 1 e como proceder para relatar um evento adverso. 

Recado importante aos pacientes: não deixe de consultar o seu médico endocrinologista e não faça uso dessas medicações sem orientação médica. Na emergência, não esqueça de mencionar se está em uso da medicação. 

Aos demais profissionais de saúde e educadores em diabetes: essa nova classe de medicações veio para ficar! Entender seus os efeitos, benefícios e eventos adversos, tais como infecções genitais e cetoacidose euglicêmica, é de suma importância, tanto no ambiente ambulatorial quanto no hospitalar. 

Referências

  1. DANNE, T.  et al. International Consensus on Risk Management of Diabetic Ketoacidosis in Patients With Type 1 Diabetes Treated With Sodium-Glucose Cotransporter (SGLT) Inhibitors. Diabetes Care, v. 42, n. 6, p. 1147-1154, Jun 2019. ISSN 1935-5548

Diabetes e demências

As demências são caracterizadas por comprometimento de múltiplas funções cognitivas, como memória, linguagem, habilidades visoespaciais, funções executivas e de atenção, com consequente prejuízo das atividades funcionais e sociais. O diabetes tipo 2 é uma síndrome caracterizada pelo aumento da glicose por defeitos na ação ou deficiência de insulina, resultando em níveis aumentados de açúcar no sangue (hiperglicemia).

A Doença de Alzheimer e demais demências relacionadas – déficit cognitivo leve, doenças vasculares que contribuem para déficit cognitivo e demência, doença dos corpúsculos de Lewy e demências fronto-temporais –  pareciam ter uma relação não tão óbvia com o diabetes a não ser por conta do acidente vascular encefálico, conhecido popularmente como derrame ou AVC, que está  presente com frequência nos dois casos. Esse tipo de associação foi inicialmente descrita no fim do século passado pelo Estudo de Rotterdam e reafirmada por vários estudos subsequentes. Em relação à Doença de Alzheimer, existe até um termo que foi sugerido para coexistência entre esse tipo de demência e diabetes, o “diabetes tipo 3″, que afetaria seletivamente o cérebro. Há pouco tempo, o tema foi revisitado em artigo científico da Nature Reviews (1).

Resistência à insulina e demências

A resistência insulínica é uma defeito que antecede e está presente no diabetes tipo 2 (DM2), contribuindo não só para o aumento da glicose, mas também para alterações no metabolismo dos lipídios, aumento dos marcadores inflamatórios, de estresse oxidativo e aterosclerose que a acompanha.

Ainda não se sabe bem se a insulina é ou não produzida localmente no tecido cerebral ou se a insulina produzida pelo pâncreas consegue chegar ao cérebro. Fato é que a concentração de insulina é bem menor no fluido cerebral que no sangue. Ao contrário dos tecidos periféricos, no sistema nervoso central, a insulina não tem influência na captação de glicose pelas células. A ação da insulina no cérebro de indivíduos saudáveis inclui a modulação central do metabolismo corporal, aprimoramento ou regulação da memória e outras funções cognitivas e ligada às emoções.

Uma das principais hipóteses para as alterações cerebrais no diabetes é que haja uma resistência à ação da insulina no tecido cerebral. A resistência insulínica celular é definida como uma alteração na sinalização molecular em resposta à insulina. No organismo, a resistência insulínica pode ser definida como a inabilidade da insulina em regular os níveis de glicose. Funcionalmente, a resistência à insulina cerebral pode se manifestar na deficiência de regular os nutrientes, disfunções cognitivas e de humor, bem como alterações neuropatológicas e neurodegenerativas.

Diabetes e Doença de Alzheimer

A Doença de Alzheimer (DA) é a principal causa de demência em idosos. Marcadores neuropatológico da doença incluem depósito de placas extracelulares de proteína beta-amiloide e emaranhados intracelulares da proteína tau (Fig 1).

Doenca Alzheirmer neuropatologia
Fig 1. Alterações patológicas dos neurônios na Doença de Alzheimer

Os principais achados em pacientes com diabetes tipo 2 que dão suporte a relação com a Doença de Alzheimer e desordens relacionadas são:

  • Déficits cognitivos, especialmente em atenção, processamento de informação, funções executivas, memória;
  • Alterações do humor, principalmente depressão;
  • Aterosclerose de grandes vasos e doença isquêmica de pequenos vasos;
  • Atrofia cerebral;
  • Diminuição do metabolismo em córtex parietal, temporal e frontal;
  • Diminuição da ativação mediada por insulina de atividade metabólica e encefalográfica;
  • Aumento do risco de progressão das demências neurodegenerativas;
  • Alterações em neuroimagem, marcadores compatíveis com níveis anormais de beta-amiloide e emaranhados proteicos;
  • Achados neuropatológicos de placas beta-amiloides e emaranhados proteicos

O risco de DA aumenta em 50% em pessoas com diabetes quando comparados à população geral. A maioria dos estudos tem sido conduzida em pessoas de meia idade ou idosos. Foi observado que o maior grau de déficit cognitivo em pessoas com diabetes tipo 2 esteve associado a uma maior duração do diabetes, mau controle glicêmico, e presença de complicações diabéticas, e também de comorbidades como hipertensão e depressão.

Diabetes e Doença de Parkinson

As alterações motoras são características básicas da Doença de Parkinson (DP), entretanto um dos mais significativos sintomas não motores é o desenvolvimento do declínio cognitivo e demência. Embora a DP e a demência com corpúsculos de Lewy  compartilhem aspectos clínicos e patológicos similares, o desenvolvimento de alterações cognitivas ainda permanecem obscuras. A DP é a segunda maior causa de doença neurodegenerativa. Os corpúsculos de Lewy são depósitos de proteína alfa-sinucleína) nas células cerebrais.

Corpúsculos de Lewy
Ilustração mostrando neurônios contendo corpúsculo de Lewy, representados pelas esferas que vermelhas

Evidências científicas indicam que cerca de 50% dos pacientes com DP também carreiam alterações típicas de DA já citadas: os depósitos em placas da proteína beta-amiloide e emaranhados da proteína tau hiperfosforiladas.

Em 2018 foi publicado um estudo que relacionou o diabetes como fator de risco também para Doença de Parkinson (2). Os dados dos pacientes foram obtidos de um registro de quando foram hospitalizadas por diabetes e comparadas a um grupo de pessoas hospitalizadas e que não tinham diabetes. Cerca de dois milhões de pessoas com diabetes foram comparadas a pouco mais de seis milhões de pessoas sem diabetes; esses grupos foram avaliados por um período de 12 anos de forma retrospectiva. O grupo com diabetes desenvolveu índices maiores de DP (32% a mais) quando comparados às pessoas sem diabetes. As pessoas que tinham complicações decorrente do diabetes exibiam risco maior de desenvolver DP e em indivíduos mais jovens.

Esses dados sugerem uma predisposição genética ou também vias patogênicas alteradas em comum, com potenciais implicações clínicas e terapêuticas.

O NEJM, conceituado periódico científico, fez um comentário sobre esse estudo, reconhecendo que há esse resultado é consistente com a as evidências anteriores de múltiplos estudos da ligação entre DP e diabetes. O fato de haver maior risco entre pessoas jovens fala a favor do fator genético. Tanto em jovens como pessoas mais velhas, o processo degenerativo pode levar a alterações de vias centrais da homeostase glicêmica. Relatos sugerem que 50 a 80% de pacientes com Doença de Parkinson têm alteração na glicemia.

Onde estamos e para onde vamos

Apesar de estudos consistentes que demonstram a ligação entre diabetes e as demências, ainda restam muitos enigmas a serem desvendados, tais como: quão importante é a resistência insulínica no processo degenerativo, se é causa ou consequência das alterações patológicas da Doença de Alzheimer e quais os mecanismos no DM2 que levam a resistência à insulina no cérebro e declínio cognitivo, etc.

O DM2 é associado com resistência insulínica, e os estudos sugerem que a resistência insulínica cerebral é um achado nas demências. Entretanto, se as duas condições são meramente correlacionadas ou se tem uma relação causa-efeito no processo de envelhecimento, ainda não temos essa questão totalmente elucidada.

O entendimento dos mecanismos que ligam o diabetes às demências certamente abrirá caminho para a prevenção e tratamento de uma parte das demências. Algumas medicações antidiabéticas como análogos de GLP1, em modelos animais, e também o uso de insulina nasal (3), em humanos, se mostraram resultados promissores.

Em resumo, ainda estamos no aguardo de mais estudos sobre as demências. Não devemos esquecer que já há muitas evidências que o controle do diabetes é certamente importante para evitar suas complicações clássicas nos vasos sanguíneos em todo corpo, quiçá de uma complicação cerebral adicional.

Referências

1              ARNOLD, S. E.  et al. Brain insulin resistance in type 2 diabetes and Alzheimer disease: concepts and conundrums. Nat Rev Neurol, v. 14, n. 3, p. 168-181, Mar 2018. ISSN 1759-4766.

2              DE PABLO-FERNANDEZ, E.  et al. Association between diabetes and subsequent Parkinson disease: A record-linkage cohort study. Neurology, v. 91, n. 2, p. e139-e142, Jul 2018. ISSN 1526-632X.

3              BENEDICT, C.; GRILLO, C. A. Insulin Resistance as a Therapeutic Target in the Treatment of Alzheimer’s Disease: A State-of-the-Art Review. Front Neurosci, v. 12, p. 215,  2018. ISSN 1662-4548.