Eu espero que aqui não chegue a tal crise pelo abuso de opioides que acometeu a terra do Tio Sam. O uso de opioide aumentou nas últimas décadas em vários países. Apesar do seu uso ter reduzido nos EUA no começo da última década, a mortalidade cresceu muito naquele país. Aqui no Brasil, de 2009 a 2015, o consumo de opioides cresceu quase cinco vezes!! (1).
Todo esse alarme foi antes do início pandemia de covid-19, mas acho que as coisas não devem ter melhorado muito. De certa forma, é bom a gente saber que os opioides ou opiáceos mexem com os hormônios também.
O primeiro registro do uso de ópio foi datado cerca de 4.000 anos antes da era cristã. Ele é obtido a partir da Papaver somniferum, um tipo de papoula. A morfina deu origem a vários compostos, os quais veremos a seguir.
Tabela 1. Tipos de opioides mais comumente prescritos
Na medicina, os opioides foram usados inicialmente como analgésicos. Outros tipos de opioides, como a codeína, morfina e metadona, são utilizados para controle da tosse em pacientes com câncer de pulmão. Já a loperamida e a codeína são usadas primariamente para controle da diarreia e síndrome do cólon irritável. Finalmente, a heroína é utilizada como droga recreativa devido aos seus efeitos estimulantes. Certamente, você já ouviu falar de algum deles ou até tomou algum para outro motivo que não tratamento de dor.
Os opioides causam distúrbios em três sistemas na endocrinologia:
Hipotálamo-hipófise-gonadal (ovários e testículos)
Hipotálamo-hipófise-adrenal
Prolactina
Em todos os pacientes que estejam em uso de corticoide, devemos questionar sobre sintomas nessas três esferas (2).
Figura 1. Investigação inicial do paciente em uso de opiáceos
A deficiência dos hormônios sexuais, também chamada de hipogonadismo, é talvez o efeito mais conhecido dos opioides sobre o sistema endócrino.
Muitos hormônios são liberados de forma cíclica em pulsos. O hormônio liberador das gonadotrofinas (GnRH) é produzido no hipotálamo e estimula a liberação de LH (hormônio luteinizante) e em menor grau o FSH (hormônio folículo estimulante). Essas gonadotrofinas estimulam a produção de estrógeno e testosterona, respectivamente, pelos ovários ou testículos. Pode ser que os opioides tenham efeitos diretos sobre os testículos.
O uso a longo prazo (pelo menos um mês) tem efeitos na redução da testosterona em homens.
Um estudo mostrou em mulheres de 18 a 55 anos, o uso de opioides por um tempo maior que três meses foi associado a risco maior de parada da menstruação (amenorreia) e menopausa. Há de se considerar que os pacientes com dor crônica, a presença de outras doenças e medicações e a idade do paciente pode contribuir para a irregularidade menstrual.
Como um ciclo vicioso, as várias consequências do hipogonadismo, incluindo disfunção erétil, impotência, redução da massa muscular em homens; redução dos ciclos menstruais (oligomenorreia) ou cessação dos ciclos (amenorreia) em mulheres; e redução da libido, infertilidade, perda de massa óssea e depressão em ambos os sexos, também podem contribuir para o controle inadequado da dor.
O tratamento para essa complicação, tanto em homens como mulheres, é descontinuar ou reduzir a dose de opiáceos. Se isso não for possível, considerar a reposição dos hormônios sexuais.
Figura 2. Manejo do hipogonadismo hipogonadotrófico secundário ao uso de opioides
Sobre as adrenais, os efeitos dos opioides são menos claros. Essa adrenal é sempre misteriosa!
Os opioides inibem o hormônio hipotalâmico liberador da corticotrofina (CRH) que estimula a liberação do hormônio adrenocorticotrófico (ACTH) e, por sua vez, o cortisol pela adrenal. Parece que também há um efeito direto do opioide sobre a própria adrenal.
O uso por curto período ou prolongadamente podem inibir o eixo hipotálamo-hipófise-adrenal. Para o diagnóstico desse tipo de insuficiência adrenal secundária pode ser necessário o uso de testes de estímulo como o da cortrosina e de tolerância a insulina. Como sempre, a interpretação dos níveis de cortisol deve ser feita considerando se a pessoa está também em uso de corticoides.
A redução da dose ou suspenção do opioide melhora ou restaura a função desse eixo.
Dúvidas existem se a reposição de corticoide de forma rotineira deve ser feita. Após a suspensão da medicação, a recuperação da adrenal deve ser avaliada com dosagens de cortisol no sangue no período da manhã de forma periódica.
Figura 3. Manejo da insuficiência adrenal causada por opioide
Os opioides estimulam a liberação da prolactina provavelmente por inibição da dopamina. O aumento da prolactina, por sua vez, pode piorar o quadro de hipogonadismo.
Figura 4. Ação dos opioides sobre o hipotálamo e a hipófise, resultando no aumento da prolactina e redução dos gonadotrofinas. Modificado de Wehbeh e col (3)
A redução, descontinuação ou troca do opioide são estratégias sugeridas para redução da prolactina.
Para saber mais sobre a prolactina, tem várias publicações aqui no blog.
Figura 5. Tratamento da hiperprolactinemia induzida por opioides
Os prováveis efeitos negativos dos opioides sobre a densidade mineral óssea são pela ação indireta, por conta do hipogonadismo, e diretamente pelo efeito na remodelação óssea. Essas medicações são associadas a maior risco de fratura também por conta dos seus efeitos sedativos que predispõem a quedas.
Além da avaliação hormonal dos eixos anteriormente mencionados, a avaliação do paciente em uso crônico de opioides deve incluir o exame de densitometria óssea.
Os efeitos dos opioides são mais bem documentados sobre a redução dos hormônios sexuais (hipogonadismo). A insuficiência adrenal também foi documentada, tanto em uso de curto prazo e longo prazo. Os efeitos sobre os ossos não devem ser esquecidos.
O aumento da prolactina com o uso de opioide é mais bem estabelecido, mas não há dados concretos sobre os outros eixos em que a hipófise está envolvida, como o da tireoide, hormônio do crescimento e ocitocina.
Agora, imagina se Dr. House fosse paciente! Certamente, ele teria que fazer uma avaliação hormonal e óssea. Brincadeiras à parte, o uso de opioide deve ser muito, mas muito criterioso por conta dos efeitos no sistema endócrino e muitos outros mais.
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A perimenopausa ou transição menopáusica é a fase que encontramos as mudanças da fase reprodutiva para a não-reprodutiva da mulher ou menopausa. Acontece com toda mulher que tenha vivido o suficiente para isso. Para umas, acontece mais cedo e para outras, mais tarde. Essa fase também é abrangida ao que chamamos no Brasil de climatério, embora esse termo esteja ficando em desuso. É um período variável antes e depois da última menstruação. É um período difícil para algumas mulheres, e para outras nem tanto.
Esse texto é baseado em um artigo de revisão do ano passado, publicado no jornal da Sociedade Americana de Endocrinologia, cuja referência está no final do post.
Didaticamente, a perimenopausa é dividida em duas fases, que inicialmente é relacionada apenas ao padrão do ciclo menstrual, mas parece ter correlações hormonais.
Nós, mulheres, nascemos com uma quantidade limitada de folículos ovarianos, e por isso, a menstruação finaliza em uma época da vida.
Os folículos são os primórdios dos óvulos que serão liberados em um período aproximado de um mês. Alguns folículos não se desenvolvem e atrofiam. O que se desenvolve a cada mês, produz hormônios e libera o óvulo a cada ciclo menstrual.
A menopausa é o estágio final da vida útil do ovário, quando há o esgotamento de toda reserva de folículos presentes ao nascimento.
Relembrando um pouco a fisiologia do ciclo menstrual, temos a fase folicular, em que alguns folículos primordiais são recrutados e um deles se torna dominante. O folículo dominante produz hormônios e libera o óvulo no período de ovulação. O período que se segue à ovulação é a fase lútea, caracterizada pela formação do corpo lúteo que produz progesterona para assegurar a gestação, se houver fecundação. Os detalhes dos hormônios da gestação está em outro post bem legal.
Figura 1. anatomia ovariana. As células da granulosa antes da ovulação produzem os estrógenos. O corpo lúteo é formado pelas células da granulosa e teca após a ovulação e produzem a progesterona.Figura 2. Ciclo menstrual normal e sua correspondência com a produção hormonal por questões didáticas é representado em 28 dias.
A fase de transição mais precoce é caracterizada por uma perturbação mínima no ciclo, com as mulheres tendo ao menos uma menstruação nos últimos 3 meses. Durante essa época, vários mecanismos compensatórios, como o aumento do hormônio hipofisário FSH (hormônio folículo-estimulante) em um esforço para recrutar os folículos ovarianos remanescentes. Podemos fazer uma análise dessa fase com o hipotireoidismo subclínico, em que há um aumento do TSH e manutenção dos níveis de hormônios tireoidianos normais.
Com o tempo, a mulher chega à fase tardia da perimenopausa, em que há deficiência de estrógeno e falência ovariana, a qual não pode mais ser mais compensada pelo aumento do FSH. Nessa segunda fase, os sintomas, que já poderiam estar presentes na fase precoce, se acentuam.
Antes da transição menopáusica, há a fase reprodutiva tardia e depois da transição, a fase de pós-menopausa precoce. Considerando o estágio zero quando os ciclos menstruais cessam, teríamos:
-3 : fase reprodutiva tardia
-2 : perimenopausa precoce
-1 : perimenopausa tardia
0 : fim dos ciclos menstruais
+1: pós-menopausa precoce (climatério)
Figura 3. Estágios reprodutivos ao longo da transição menopausica, com base nos critérios do “stages of reproductive aging workshop + 10” (STRAW +10).
Fase reprodutiva tardia
O declínio da reserva ovariana começa antes das mudanças no ciclo menstrual. O hormônio antimulleriano (HAM) produzido pelas células da granulosa dos folículos menores, antes de um deles se tornar dominante, reduzem nesse estágio comparado com o pico da fase reprodutiva. O hormônio antimulleriano atinge seu pico aos 25 anos e vai reduzindo progressivamente durante a vida reprodutiva. Esse marcador é muito utilizado na medicina reprodutiva para avaliar a reserva ovariana, juntamente com a inibina B e a contagem de folículos ao ultrassom.
O FSH pode ser normal ou elevado de forma intermitente nessa fase. Os ciclos podem ser de normais a levemente irregulares. Outro hormônio chamado inibina B, produzido pelos folículos maiores e responsável pela inibição do FSH, também está reduzido.
Perimenopausa precoce
A mulher entra nessa fase quando há uma diferença maior ou igual a 7 dias na duração de um ciclo menstrual para outro. Nela, a depleção dos folículos continua e o declínio do HAM reduz a inibição da ativação de outros folículos. Dessa forma, a ativação e o crescimento dos folículos remanescentes mantido à despeito da quantidade diminuída de seu número. A maioria dos ciclos são ovulatórios ainda.
A inibina B é um hormônio cada vez mais reduzido e a sua diminuição alivia o feedback negativo do FSH, ou seja, libera o FSH para que seja secretado pela hipófise de forma mais intensa e precoce. Há uma redução da fase folicular.
Apesar de haver uma redução na fase folicular, a enzima aromatase está mais ativa e consegue manter a produção do estrógeno semelhante às fases mais precoces da vida reprodutiva.
Figura 4. teoria das duas células: só as células da granulosa expressam a aromatase, que é responsável pela produção dos estrógenos. Por sua vez, só as células da teca produzem androgênios (hormônios masculinos). Células da teca e granulosa produzem progesterona sob estímulo do LH.
Após a ovulação, observa-se uma produção reduzida de progesterona e inibina A pelo corpo lúteo comparada com meados da fase reprodutiva. A redução da fase lútea associada ao recrutamento precoce de folículos leva à redução da duração do ciclo subsequente, com ciclos curtos sendo mais comuns nessa fase.
Perimenopausa tardia
Quando a mulher passa 60 dias ou mais sem menstruar, ela entrou na fase nessa fase, na qual os mecanismos compensatórios falham. O FSH está aumentado de forma consistente, os níveis de estrógeno variam um pouco, mas estando menores na maior parte do tempo e os ciclos são anovulatórios com mais frequência. Nessa fase, ainda existe o risco/possibilidade de gravidez.
Pós-menopausa precoce
São os 12 meses subsequentes à última menstruação. Nessa fase, a reserva ovariana é indetectável, o FSH continua a subir e o estrógeno continua a descer e se estabilizar após dois anos da fase final dos ciclos menstruais.
A duração média da transição menopáusica é de aproximadamente 4 anos. Os sintomas da menopausa tipicamente começam leves e vão se intensificando no final quando a amenorreia (ausência de menstruação) prolongada e os níveis de estrógeno mais baixos. Padrões de sangramento irregulares, com mudanças na duração do ciclo e tempo de sangramento são os sinais mais precoces da perimenopausa.
Os sintomas são mais frequentes e graves nos primeiros anos ou nos primeiro dois anos depois da última menstruação, mas algumas mulheres podem ter sintomas por até por uma década.
Sintomas vasomotores e sistema cardiovascular
Ondas de calor, os fogachos, são os sintomas vasomotores que afetam a maioria das mulheres que estão na perimenopausa e pioram a qualidade de vida. As ondas de calor duram vários minutos, começando com sensação de calor e vermelhidão na metade superior do corpo. Esse sintoma é produzido pela falta de estrógeno no centro no hipotálamo que regula a temperatura. A terapia hormonal é o tratamento mais efetivo para controle desse sintoma.
Em média, esse sintoma persiste por 4 a 5 anos, mas cerca de 25% das mulheres podem tê-lo até 10 anos. A terapia hormonal é o tratamento mais efetivo para dos fogachos.
O sintoma vasomotor é aparentemente um sintoma benigno. Muito embora, sintomas vasomotores intensos e prolongados são associados com aumento do risco cardiovascular. Não se sabe se o tratamento de fogachos graves ou tardios melhoram atenua o risco cardiovascular. Vamos ver mais adiante, que a terapia hormonal não é indicada para prevenção ou tratamento de doenças cardiovasculares, como outrora foi.
Geniturinário
As mudanças são decorrentes da falta do estrógeno e incluem atrofia da vulva e vagina, ressecamento vaginal, estreitamento e encurtamento da vagina, prolapso uterino e incontinência urinária. Essas mudanças podem causar dor no ato sexual, irritação local e aumento do risco de infecções urinárias. O tratamento com estrógeno alivia a maioria dos sintomas, exceto a incontinência urinária.
Humor
As variações de humor são principalmente aumento de depressão e ansiedade. Fatores de risco para depressão incluem história de depressão previamente, mas há também casos de um primeiro episódio depressivo, provavelmente devido ao aumento dos sintomas da perimenopausa.
Cognição
Durante a transição da menopausa, há um declínio da parte cognitiva, mas que parece retornar ao que era antes no fim do período da perimenopausa. A perda cognitiva aparentemente está mais associada à idade cronológica que a menopausa.
Sono
O envelhecimento está associado a uma piora no padrão de sono, entretanto, a maioria dos estudiosos sugerem que a perimenopausa piora a deterioração do sono. Essa piora não é totalmente explicada pelo aumento dos sintomas vasomotores à noite. As mulheres que relatam uma piora do padrão de sono têm fatores associados, como depressão, ansiedade, tabagismo, apneia obstrutiva do sono e baixa atividade física.
Libido
A diminuição do desejo sexual é prevalente nessa fase e pode atingir cerca de 10% das mulheres. Pensa-se que o baixo estrógeno e a redução da testosterona associadas ao envelhecimento podem ter efeitos sinérgicos para a redução do desejo sexual feminino.
Entretanto, a reposição de testosterona na mulher que tenha ou não os ovários funcionando mostrou pouco benefício no desejo sexual e na satisfação durante o ato sexual. O desejo sexual hipoativo nas mulheres é um diagnóstico clínico (não carece de exames laboratoriais), que é caracterizado por redução significativa do interesse ou da excitação sexual. Para esse problema, há duas medicações aprovadas nos EUA, mas elas não têm nada a ver com a testosterona. São medicações relacionadas com receptores para melanocortina e outra com os receptores de serotonina.
A testosterona pode ser usada quando há o diagnóstico do transtorno do desejo sexual hipoativo quando há sofrimento para mulher. Tem um post sobre esse assunto.
Ossos
A menopausa é um período em que há aumento da reabsorção óssea. O estrógeno é um agente antirreabsortivo potente, pois estimula os osteoblastos (células que formam osso) e aumentam a absorção de cálcio no intestino. O pico de massa óssea é atingido por volta dos 30 anos e a densidade óssea cai aproximadamente 0,7% ao ano.
A perda óssea fica acelerada um ano antes do fim dos ciclos menstruais e persiste até 3 anos após, com uma porcentagem queda da densidade mineral óssea que pode chegar a 5% ao ano. Depois essa velocidade de perda diminui, chegando aos níveis pré-menopausa.
As opções de tratamento para os sintomas da menopausa incluem a terapia hormonal, medicações não hormonais e tratamento não medicamentoso.
Terapia hormonal
O tratamento com hormônios é considerado efetivo e seguro em pacientes com baixo risco cardiovascular, sem doença coronariana ou história de câncer de mama, <60 anos e com menos de 10 anos do início da menopausa.
A terapia hormonal NÃO deve ser usada como prevenção primária ou secundária para doença cardiovascular, embora tenha sido prescrita para essa finalidade no passado.
O risco de câncer de mama também deve ser seriamente considerado antes do início de uma terapia hormonal. Pacientes que já tenham tido câncer de mama ou que apresentem alto risco para tal, devem ser aconselhadas a iniciar uma alternativa de tratamento não hormonal.
Devido ao risco de câncer de mama com a terapia combinada de estrógeno mais progestágeno ser progressivo, mas de pequena ordem. As diretrizes dizem que até 5 anos de tratamento hormonal conferem risco baixo para essa complicação. Nas mulheres sem útero, que não precisam usar progestágeno, apenas estrógenos, parece haver uma redução do risco de câncer de mama.
Os esquemas de tratamento com hormônios são diversos, desde orais, transdérmicos e vaginais.
Eu não vou detalhar muito essa parte, pois não há receita de bolo. O que parece ser consenso é na reposição hormonal é o uso de progestágeno em mulheres que tenham útero para evitar proliferação ou câncer de endométrio. O sistema intrauterino com levonorgestrel, mais conhecido como DIU hormonal, também cumpre bem esse papel.
A testestosterona pode ser considerada nas mulheres com transtorno do desejo sexual hipoativo quando há sofrimento associado.
A terapia hormonal oral ou transdérmica é aconselha para o tratamento dos fogachos, enquanto as preparações vaginais são preferidas se as queixas são principalmente geniturinárias. O tratamento via vaginal não precisa associar progestágeno.
Terapia medicamentosa não hormonal
Indicada nas mulheres que têm receio ou contraindicação à terapia hormonal. Aqui entram os inibidores de recaptura da serotonina. O único aprovado nos Estados Unidos para o tratamento dos fogachos é a paroxetina. A gente não gosta muito desse antidepressivo pelo ganho de peso que ele pode provocar. O escitalopran é mais moderno e pode ser considerado em pacientes que tenham transtornos do humor ou do sono.
A clonidina trata hipertensão, mas pode mostrou ser útil no tratamento dos fogachos. A última medicação das que estão no mercado é a gabapentina, uma velha conhecida também. Mas vem coisa nova por ai…
Terapia não medicamentosa
São tratamentos menos estudados e por isso, há menos evidência científica para eles. Estratégias como terapia cognitivo-comportamental são úteis para insônia. Uma boa higiene do sono é fundamental. Yoga também se mostrou válida para insônia.
Exercício físico aeróbico melhora a insônia, mas não os fogachos.
O que não se mostrou útil nos estudos para insônia e humor: suplementos de ômega-3,
Conselhos úteis: reduzir o estresse quando possível, fazer algo divertido antes de dormir, vestir-se em camadas (como uma cebola), consumir bebidas geladas e evitar alimentos potencialmente ruins para o sono como cafeína, alimentos picantes e álcool.
Lubrificantes vaginais podem ser usados antes da relação sexual e não precisam de prescrição médica. Podem ser aplicados várias vezes ao dia e aliviam a dor durante o sexo.
Paciente com menos de 60 anos de idade, que estejam não mais que 10 anos do início da menopausa, a terapia hormonal é um tratamento seguro para os sintomas da menopausa. Tem que aproveitar a “janela de oportunidade”.
As pacientes devem fazer uma avaliação do seu risco cardiovascular e de câncer de mama antes de começar o tratamento hormonal.
Os pacientes sintomáticos podem necessitar de um desmame dos esquemas de terapia hormonal enquanto adicionam esquemas não-hormonais para alívio dos sintomas.
A transição menopáusica é um processo “irregularmente irregular”, que começa na terceira década de vida e pode durar mais de um a década.
A maioria das mulheres vão se relatar aos seus médicos sobre as mudanças da perimenopausa. Nesse momento, mesmo que o médico não prescreva terapia hormonal, pode ajudar em tratamentos não hormonais ou indicando terapias e estratégias não medicamentosas. Por exemplo, é importante perder peso para reduzir as perturbações dos fogachos.
Independente da estratégia que você optar junto com o seu médico para atravessar a perimenopausa, lembre-se que é só uma fase. A menopausa não é uma doença, é uma fase de transição de uma etapa a outra da vida, que tem seus desafios próprios.
Aqui vou deixar um último parágrafo para falar sobre a minha prática em relação ao tema: eu prescrevo hormônios para os sintomas da menopausa, mas em acompanhamento conjunto com o ginecologista, que está mais habituado a avaliar as alterações em mama e investigar sangramento genital caso ocorra. Importante é você ter profissionais parceiros e competentse para atravessar essa fase da vida.
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Quando eu ouço o termo amenorreia hipotalâmica funcional (AHF) eu sempre me lembro das ginastas que param de menstruar por conta de muito treinamento ou da tríade da mulher atleta. Essa tríade é composta por:
É um problema bastante desafiador em termos de tratamento, já que é necessário que essas adolescentes e mulheres façam menos exercício e ganhem peso, e muitas vezes elas não estão dispostas a isso.
A amenorreia é “hipotalâmica” porque há um problema na secreção de um hormônio que estimula a hipófise para liberar na circulação as o FSH e o LH (link hormônios e gravidez) – o GHRH, ou hormônio liberador de gonadotrofinas. Com a falta de estimulação do ovário pelo FSH e LH, a mulher para de menstruar.
Esse diagnóstico é de exclusão. O que quer dizer isso? Antes de dar o diagnóstico é necessário afastar outras causas de amenorreia, como aumento de prolactina, síndrome dos ovários policísticos (SOP), problemas da função da tireoide, adrenais, transtornos psiquiátricos e mal formações cerebrais ou do sistema reprodutor feminino, além de gravidez. Nesse transtorno, existe um quadro de falta de ovulação persistente (anovulação crônica) sem causa orgânica aparente e por isso se chama “funcional”.
Além de gravidez, a SOP e A AHF são as causas mais comuns de amenorreia em mulheres que já tiveram sua primeira menstruação. De forma geral, as principais causas que levam a AHF são: perda de peso, e/ou exercício vigoroso, e/ou estresse. Mais estudos são necessários para saber o limite de exercício ou da restrição calórica para que uma mulher desenvolva AHF. Cada mulher pode ter um limite diferente.
As complicações da amenorreia hipotalâmica incluem infertilidade, enfraquecimento dos ossos (osteoporose) e fraturas ósseas.
Como a AHF é um diagnóstico de exclusão, precisamos falar um pouco sobre as outras causas de amenorreia.
Causas de amenorreia
A lista de possíveis causas de amenorreia é bem grande e vou destacar alguns relativos ao tema e à área da endocrinologia (há links para vários temas).
A falta dos ciclos menstruais pode ser devido às seguintes condições:
Causas relacionadas ao útero, vagina e hímen (ex – agenesia de útero e vagina, hímen imperfurado)
Avaliação hormonal de mulheres com amenorreia
Para diferenciar as causas de amenorreia secundária, precisamos saber interpretar diversos hormônios.
Como saber se é um problema no hipotálamo ou na hipófise? Para saber se é ou não um problema orgânico de deficiência de gonadotrofinas (problema da hipófise) pode ser feito um teste de estímulo pela administração de GnRH. Se houver aumento de FSH e LH no sangue após o GnRH, a conclusão é que se trata de amenorreia hipotalâmica funcional (já que o defeito está na secreção desse hormônio e a hipófise responde normalmente); e se não houver secreção desses dois hormônios, conclui-se que é um defeito dos gonadotrofos da hipófise (hipogonadismo secundário).
Abaixo, um painel das alterações hormonais segundo cada causa de amenorreia e anovulação crônica
Causas comuns de anovulação crônica e painel hormonal correspondente.
Agora vamos voltar a falar mais especificamente da amenorreia hipotalâmica funcional
Amenorreia hipotalâmica funcional: em quem suspeitar?
Mulheres com ciclo menstrual persistentemente maior que 45 dias ou também aquelas com amenorreia por três meses ou mais.
A avaliação médica inclui uma história com foco na dieta, se há restrição acentuada ou transtornos alimentares como anorexia ou bulimia; alta carga de treinamento físico; perfil psicológico específico, como perfeccionismo, necessidade de aprovação social, expectativas sobre si e sobre os outros; flutuações de peso; padrão de sono; estressores; humor; padrão menstrual; fraturas; e abuso de substâncias.
Diagnóstico diferencial e avaliação
Além dos exames laboratoriais gerais e hormonais, teste de gravidez, deve-se fazer uma densitometria óssea para qualquer adolescente e mulheres que estejam 6 meses ou mais sem menstruar e àquelas com indícios de desnutrição e/ou fragilidade óssea. A perda óssea pode ser por conta da deficiência de estrógeno e de nutrientes.
Se a amenorreia é primária, ou seja, a mulher nunca menstruou, uma avaliação da parte ginecológica pode ser necessária.
A ultrassonografia pélvica pode dar informações sobre a espessura do endométrio – mais fino se não há estímulo do estrógeno e mais grosso se há estímulo estrogênico persistente- e da morfologia dos ovários (se policísticos).
Após exclusão de gravidez, é comum receitar um progestágeno para ver se há sangramento, tentando simular um ciclo menstrual normal, pois a progesterona aumenta na segunda fase do ciclo após a ovulação e sua queda provoca o sangramento.
O objetivo do teste de progesterona é avaliar se as vias de saída da menstruação estão presentes e pérvias (útero, vagina e hímen) e ainda se há produção de estrógeno pelo ovário suficiente para estimular o endométrio.
Se não houver malformação ou obstrução do fluxo de saída da menstruação, vai haver sangramento alguns dias após o início do progestágeno SE o crescimento do endométrio tiver sido estimulado antes pelo estrógeno. Portanto, na ausência de obstrução, o teste da progesterona negativo fala que há uma deficiência estrogênica.
A progesterona também é utilizada para induzir sangramento Síndrome dos Ovários Policísticos e evitar que o endométrio se prolifere muito e haja risco de câncer no futuro.
Ciclo menstrual normal
Para o teste da progesterona, utiliza-se acetato de medroxiprogesterona (5 a 10mg/dia por 5 a 10 dias) ou progesterona micronizada (200 a 300mg/dia por 10 dias).
Causas
Há duas hipóteses sobre o desenvolvimento da AHF.A primeira hipótese e a mais clássica é que uma quantidade mínima de gordura corporal é necessária para o início da puberdade e para preservação da função reprodutiva e que substâncias produzidas pelas células adiposas como a leptina e a adiponectina são importantes para esses processos.
A segunda é uma hipótese do metabolismo de energia: os tecidos periféricos (ex – fígado, tecido gorduroso, estômago, duodeno e tronco cerebral) detectam reduções de energia em curto prazo. Isso faz com que vários hormônios e neuropeptídeos sejam secretados e estes alteram a regulação no tronco cerebral e afetem a secreção de GnRH.
Amenorreia hipotalâmica e Síndrome dos Ovários Policísticos
Já comentei em um post anterior que há muitos perfis de mulheres com SOP. Algumas vão ter resistência à insulina e outras não. As que têm resistência à insulina geralmente têm sobrepeso e se beneficiam de uma dieta pobre em carboidratos simples e com redução de calorias. Mas existem mulheres que não têm sobrepeso e nem resistência insulínica, porém, da mesma forma, iniciam uma dieta hipocalórica e restritiva e um programa de atividade física intenso pensando que poderiam se beneficiar como as que têm com resistência insulínica com essas mesmas medidas. O risco aqui é que essas mulheres mais magras desenvolvam também amenorreia hipotalâmica funcional sobreposta à Síndrome dos Ovários Policísticos.
É importante salientar que cerca de metade das pacientes com SOP e sem evidência de aumento dos hormônios masculinos (só oligomenorreia e alteração dos ovários na USG) podem ter também AHF.
Quando comparamos mulheres com apenas AHF com aquelas que têm AHF e SOP, essas últimas têm maior IMC, maior densidade mineral óssea, maiores níveis de LH e testosterona, e sinais de hiperadrogenismo (efeito do aumento dos hormônios “masculinos”) em relação às primeiras. Quando as mulheres que têm a combinação de AHF e SOP ganham peso, pode haver aumento dos níveis e efeitos dos andrógenos com persistência da irregularidade menstrual.
Tratamento da amenorreia hipotalâmica funcional
O tratamento multidisciplinar é necessário, incluindo apoio nutricional, psicológico e/ou psiquiátrico. Os esforços são direcionados redução do estresse, ganho de peso, melhora da nutrição e redução da carga de exercícios.
Se não houver retorno dos ciclos menstruais em adolescentes e mulheres após tentativas do retorno da menstruação com suporte nutricional, psicológico e dos exercícios físicos, a sugestão da Sociedade Americana de Endocrinologia é que seja utilizado estradiol na pele associado a ciclos de progesterona. A mesma entidade não recomenda o uso de pílula anticoncepcional combinada com etinilestradiol pois há evidências que não melhorariam a parte óssea.
Não é indicado o uso de medicações para tratamento da osteoporose como bisfosfonato, denosumab, e hormônios como testosterona e leptina para melhorar a densidade mineral óssea em adolescentes e mulheres com AHF.
Considerações finais
O tratamento da amenorreia hipotalâmica funcional parece não ser simples, pois é preciso convencer a mulher a ganhar peso e reduzir a atividade física e geralmente elas são resistentes a essas mudanças. Se não tratadas, as mulheres com AHF podem ter fraturas ósseas devido a um quadro de osteoporose.
Mulheres com SOP podem ter também amenorreia hipotalâmica, caso também tenham perda de peso pela preocupação excessiva com a possibilidade de resistência insulínica e aumento da atividade física na ânsia de tratarem a síndrome.
Sem dúvida, esse problema é um dos mais desafiadores na área da endocrinologia e que necessita do apoio de toda uma equipe multidisciplinar.
Referência
Gordon CM, Ackerman KE, Berga SL, Kaplan JR, Mastorakos G, Misra M, Murad MH, Santoro NF, Warren MP. Functional Hypothalamic Amenorrhea: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2017 May 1;102(5):1413-1439. doi: 10.1210/jc.2017-00131. PMID: 28368518.
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Endocrinologista pela Sociedade Brasileira de Endocrinologia e Metabologia, Doutora em Ciências pela USP, Professora do curso de Medicina da uninove campus Mauá
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