Insuficiência adrenal primária, secundária e terciária

Já falei algumas vezes que a adrenal ou suprarrenal é uma pequena glândula altamente complexa. Ela se divide em duas partes – córtex e medula- e, por sua vez, o córtex se subdivide em três camadas e cada uma delas produz um tipo diferente de hormônio. Nesse post, vamos conversar sobre os diferentes tipos de insuficiência adrenal (IA), a primária, a secundária e a terciária, entender onde está o defeito de cada tipo para compreender o quadro clínico e os diferentes tratamentos.

Então, vamos por partes!

Regulação da produção dos hormônios adrenais

As adrenais produzem diferentes tipos de corticoides e andrógenos no seu córtex e as catecolaminas na medula. Se não bastasse essa subdivisão e diversidade de hormônios, ainda tem que a regulação da produção dos hormônios das diferentes camadas do córtex da adrenal é feita de forma diversa:

  • a camada glomerulosa do córtex, que produz a aldosterona, é regulada pelo rim através do sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA)
  • as camadas fasciculada e a reticular, produtoras de cortisol e dos andrógenos adrenais, respectivamente, são reguladas pela hipófise através do ACTH – o famoso eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HHA).

Já a medula adrenal é regulada pelo sistema nervoso simpático.

Figura 1. Regulação da produção dos hormônios adrenais.

Esse entendimento preliminar é importante para compreender os diferentes quadros clínicos dos três tipos de insuficiência adrenal: a primária, a secundária e a terciária.

Vamos deixar de lado aqui a medula adrenal e focarmos nos hormônios corticais e iniciar do que é mais comum e até chegar no mais raro.

Insuficiência adrenal terciária e “fadiga adrenal”

A insuficiência adrenal terciária é causada pela retirada abrupta de corticoide exógeno (aquele que é tomado em forma de comprimido ou injeção). Quando tomado por muito tempo, e ainda dependendo da dose, a retirada ou suspensão do corticoide, sem que seja realizado um desmame, provoca sintomas de insuficiência adrenal.

Isso porque os corticoides fazem o trabalho do próprio córtex adrenal, e o hipotálamo e hipófise entendem que não precisam estimular a glândula e param de secretar o ACTH (hormônio adrenocorticotrófico), cuja função é de estimular o córtex a produzir o cortisol e os andrógenos.

Em outras palavras, a ingestão ou administração de corticoides em altas doses ou por muito tempo inibem o eixo hipotálamo-hipófise-adrenal. Uma dose de 5mg de prednisona por três semanas ou mais pode levar ao quadro de insuficiência adrenal terciária.

Além dos corticoides, os opioides, medicamentos para dor derivados da morfina, também podem causar insuficiência adrenal. Foi observado que de 10 a 20% das pessoas que tomam uma dose de opioide equivalente a 100mg de morfina por dia apresentam sintomas de insuficiência adrenal terciária.

Com a suspensão abrupta do corticoide exógeno, as adrenais não “despertam” imediatamente, e temos, no fim das contas, uma deficiência de hormônios circulantes. É por esse e outros motivos que a retirada do corticoide tem que seguir um plano de desmame para dar tempo das adrenais despertarem da sua “hibernação”.

Às vezes, é muito difícil retirar o corticoide, pois se o plano não for bem desenhado pelo médico e adequadamente realizado pelo paciente, o resultado é que o paciente passa muito mal. Para evitar os indesejáveis sintomas de insuficiência adrenal, o paciente volta a tomar as doses altas que estava tomando outrora.

Se o paciente não tiver nenhum problema renal, no quadro clínico da insuficiência adrenal terciária, vamos ter deficiência de cortisol e de andrógenos apenas, já que o rim está estimulando a produção da aldosterona normalmente. Isso também acontece porque a adrenal, que não tem um problema primário (da própria glândula), responde normalmente ao estímulo da renina.

Regulação da produção dos hormônios adrenais.
Figura 2. Insuficiência adrenal terciária – destruição ou inibição do inibição do eixo HHA

Quem toma corticoide para tratar “fadiga adrenal” pode correr o risco de, ao retirar o corticoide de forma abrupta, desenvolver uma insuficiência adrenal terciária de verdade. Aí, sim, vai ter motivo de sentir fadiga, conforme vamos ver no quadro clínico no próximo post.

A insuficiência adrenal terciária pode ser também por destruição do hipotálamo, que é muito mais rara do que pelo uso recente de corticoide. Nesse caso, o paciente vai ter sintomas neurológicos ou história prévia de cirurgias para retirada de tumores na região do hipotálamo ou nos seus arredores.

Insuficiência adrenal secundária

A insuficiência adrenal secundária tem o quadro clínico muito parecido com a insuficiência adrenal terciária.

Dessa vez, não há um problema funcional do hipotálamo-hipófise, mas um problema estrutural da hipófise. Neste caso, há uma destruição da célula corticotrófica da pituitária que resulta em deficiência de ACTH, que pode ser isolada ou associada a deficiência de outros hormônios hipofisários, como o hormônio de crescimento (GH), o hormônio tireotrófico (TSH), entre outros hormônios hipofisários.

A causa mais comum são tumores hipofisários, na sua vizinhança ou decorrente do tratamento cirúrgico ou radioterápico desses tumores.

.Figura 3 Insuficiência adrenal secundária por destruição da hipófise

Como o quadro clínico é semelhante, a gente vai saber se é secundário ou terciário perguntando se o paciente fez uso de corticoide recentemente (apontam para IA terciária), além de sintomas de deficiência de outros hormônios hipofisários, sintomas neurológicos específicos e história de cirurgia na região da hipófise (apontam para IA secundária). Outra forma de descobrir é fazendo um exame de imagem quando não temos a informação do uso de corticoide ou essa informação não é confiável.

Insuficiência adrenal primária

Aqui o problema está na destruição ou defeito na produção de hormônios do córtex da adrenal.

A forma congênita mais comum de insuficiência adrenal primária é a hiperplasia adrenal congênita. Na forma mais comum dessa doença genética, que é a da deficiência da enzima 21 hidroxilase, há deficiência de mineralocorticoide e de glicocorticoide com excesso de andrógenos. Se você quiser saber mais sobre esse defeito genético, tem um post específico sobre esse assunto.

A partir de agora, vamos falar especificamente da IA primária adquirida. A forma de IA primária adquirida mais comum é decorrente da uma manifestação autoimune.

A IA primária adquirida é também conhecida como Doença de Addison. Nessa doença, o corpo produz anticorpo contra a enzima 21 hidroxilase e destrói o córtex adrenal. Assim sendo, não há produção de nenhum hormônio cortical, nem aldosterona, nem cortisol e nem os andrógenos.

A doença de Addison pode vir associada a outras doenças autoimunes como tireoidite de Hashimoto, Doença de Graves, diabetes tipo 1, vitiligo, hipoparatiroidismo autoimune etc. Eu precisaria de um post isolado para falar das síndromes autoimunes das quais a insuficiência adrenal primária faz parte.

Se por um lado, a insuficiência adrenal primária é a mais complicada, por outro lado, ela é mais rara que as insuficiências adrenais secundária e terciária. O quadro clínico difere dos anteriores por ter queda mais intensa da pressão arterial e alterações no metabolismo dos minerais sódio e potássio. De forma inversa ao hiperaldosteronismo primário, na IA primária, vamos ver a elevação do potássio e redução do sódio no sangue.

Figura 4. Insuficiência adrenal primária – destruição do córtex adrenal

Outra pista clínica que vai indicar para insuficiência adrenal primária é o escurecimento da pele. Na tentativa de “ressuscitar” a adrenal, a hipófise aumenta a produção de ACTH. O ACTH é uma molécula que dá origem a outra, a α-melanocortina ou α-MSH, que estimula as células produtoras de melanina na pele.

Figura 5. AUMENTO DA PRODUÇÃO DE ACTH E MSH A PARTIR DA MOLÉCULA PONC.
Foto 1. Paciente da esquerda tem a pele escurecida devido à Doença de Addison

Considerações finais

A insuficiência adrenal (IA) pela retirada ou suspensão abrupta de corticoide exógeno (comprimido e injeção) é a mais frequente. Já os tipos de IA causadas por algum tipo de tumor ou doença nos órgãos envolvidos na produção dos hormônios adrenais são mais raras.

O engraçado é que as doses para tratar a “fadiga adrenal” podem até causas IA terciária dependendo do tempo de uso. Ainda falando no uso inadequado, não faz muito tempo que o uso de dexametasona foi disseminado para o tratamento de formas leves covid e, com certeza, muita gente passou mal por aí depois que parou de tomar o remédio.

No próximo post, vou falar sobre diagnóstico e tratamento. Resolvi dividir o tema para não ficar um post muito extenso. Mas se você está curioso, pode baixar a versão completa desse texto em PDF de forma gratuita.

Referência bibliográfica

  1. Husebye ES, Pearce SH, Krone NP, Kämpe O. Adrenal insufficiency. Lancet. 2021 Feb 13;397(10274):613-629. doi: 10.1016/S0140-6736(21)00136

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