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O hormônio do crescimento é um hormônio sentimental. Não só ele, mas outros também. O que chama a atenção para o hormônio de crescimento é que as crianças com grave privação de afeto não crescem.
A gente já viu que os hormônios estão interligados ao cérebro, quiçá à mente, através do hipotálamo.
Nas crianças que estão em situação extrema falta de amor, afeto, apresentam redução na liberação do hormônio de crescimento, o que provoca um tipo de baixa estatura psicossocial. Isso pode acontecer mesmo quando elas estão bem nutridas em termos de calorias e nutrientes.
Os estudos nessa área começaram após as guerras mundiais, quando foi observado que crianças realimentadas que viviam em famílias pouco privilegiadas cresciam menos em altura comparadas às que foram para orfanatos ou mantiveram sua estrutura familiar intacta.
A privação de afeto pode também influir em outros eixos hormonais, como o da adrenal, tireoide e hormônios sexuais, podendo causar um verdadeiro pan-hipopituitarismo, nesse caso, funcional.
Quando a situação afetiva é resolvida, não só a criança cresce, mas também os hormônios voltam a ser liberados normalmente.
Se isso acontece hoje em dia? Acredito que sim, mas muito menos documentado talvez. Estaria o elo desse efeito na epigenética?
Você já ouviu falar que criança que não é amada o suficiente não cresce? Onde você acha que esse fenômeno pode acontecer nos dias de hoje?
O hormônio de crescimento é fundamental para o aumento da estatura até o final dessa fase. Quando termina o crescimento, o excesso de hormônio de crescimento ainda promove crescimento, mas de forma diferente: como não há mais possibilidade de crescer “para cima”, há crescimento das mãos, pés, extremidades ósseas e órgãos internos. Pela característica do crescimento das extremidades, deu-se o nome da doença de acromegalia nome do grego – ákron “extremidade” + megalia “crescimento anormal”. A acromegalia é geralmente causada por um tumor da hipófise que produz muito GH. Raramente, a produção de GH pode ser por tumores fora da hipófise.
É uma doença bastante rara, com cerca de 2 a 11 casos por milhão de pessoas ao ano. Ela aparece em média aos 50 anos e o paciente pode demorar até 5 anos para ter o diagnóstico feito.
O tumor hipofisário pode ser “esporádico”, que é quando acontece de forma isolada ou como parte de em síndromes genéticas.
Fisiologia do hormônio de crescimento
O hormônio de crescimento (GH, do inglês growth hormone) é secretado de forma pulsátil, ou seja, tem picos e vales durante o dia. Picos maiores acontecem durante o sono de ondas lentas ou durante o exercício.
Ele é estimulado pelo hormônio hipotalâmico GHRH. É estimulado pelo hipotálamo através do GHRH, que é o hormônio estimulador da secreção de GH, a Ghrelina, predominantemente secretado pelo estômago, mas também expresso no hipotálamo. O GH, por sua vez, é inibido pela somatostatina.
A ação do GH sobre o seu receptor estimula a produção do IGF-1, do inglês insulin growth factor-1 – fator de crescimento semelhante à insulina, que vai promover o crescimento e manutenção das células nos diversos tecidos. O IGF-1 é também conhecido como somatomedina C. Como veremos a seguir, o rastreamento e meta de tratamento da acromegalia são baseados nos níveis de IGF-1 no sangue.
Figura 1. Fisiologia do hormônio do crescimento (GH).
Diferença entre gigantismo e acromegalia
Quando o excesso de hormônio de crescimento acontece antes da fase adulta, antes das placas de crescimento fecharem, a criança ou adolescente cresce exageradamente em altura. A esse problema, damos o nome de gigantismo.
Figura 2. Robert Wadlow e seu pai. Pouco antes de morrer, aos 22 anos, Robert media 2,72m. Fonte – Wikipedia
Se as placas de crescimento já fecharam, não há mais como crescer em altura e o crescimento dos tecidos é evidenciado no tecido ósseo ossos, pele e mesmo órgãos internos.
Como esse site é direcionado para endocrinologia de adulto, vamos falar da doença acromegalia.
Quadro clínico da acromegalia
O hormônio de crescimento em excesso faz crescer ossos e tecidos moles, o que confere ao paciente a fácies (rosto) típica da doença, que são protuberância frontal (da testa), proeminência das maçãs do rosto, nariz e queixo; aumento do espaçamento entre os dentes, aumento do volume da língua e crescimento das extremidades (mãos e pés). As mudanças das feições podem ser observadas comparando fotos antigas da pessoa.
Guardadas as devidas proporções, se você notar alguma semelhança em pessoas que frequentam muito academias não é mera coincidência. O GH é muito utilizado como “bomba” para aumentar músculo e reduzir gordura corporal.
O paciente comumente relata ou responde se é perguntado que o pé cresceu e que teve que aumentar o número do sapato. Também fala que teve que alargar anéis e alianças.
Abaixo, imagens de pacientes com acromegalia. A história da Mary Ann Bevan corta o coração, já que para sustentar seus filhos após se tornar viúva, se inscreveu em um concurso sob o “título de mulher mais feia do mundo” e venceu. Foi exibida como atração em shows ao redor da Inglaterra no início do século passado.
Figura 3. Mary Ann Bevan – mulher com acromegalia. Figura 4. Homem com acromegalia.
Figura 5. Fácies típica de paciente com acromegalia. Fonte – Wikicommons.
Na acromegalia, há crescimento também de órgãos internos, como coração, fígado, baço.
Manifestações clínicas que levam à redução do tempo de vida do paciente com excesso de GH abrangem alterações em vários sistemas, a saber:
Efeitos de massa (resultado da compressão do tumor sobre as estruturas vizinhas)
Dor de cabeça
Alterações visuais
Paralisia de nervos faciais
Destruição da hipófise normal (e seus distúrbios endocrinológicos relacionados)
Na grande maioria dos casos, a acromegalia é causada por um tumor das células somatotróficas da hipófise, aquelas que secretam hormônio de crescimento. Diferentemente dos prolactinomas, a maioria dos somatropinomas (cerca de 70%), que o termo para os tumores produtores de GH, são na grande maioria macroadenomas, ou seja, tumores maiores que um (01) cm de diâmetro, que dão o efeito de massa mencionado acima.
Diagnóstico da acromegalia
Na endocrinologia, em muitas doenças, a gente faz testes de triagem. Na acromegalia, procuramos não o aumento do GH, já que a secreção desse hormônio é pulsátil e o sangue pode ser colhido em uma fase que o GH está baixo. O hormônio que estará aumentado de forma contínua é o IFG-1, ou fator de crescimento semelhante à insulina, do inglês insulin growth fator type 1, cuja produção é realizada principalmente no fígado sob estímulo do GH, como falado anteriormente.
Como de costume, temos as pegadinhas dos exames laboratoriais. O IGF-1 pode estar alto na adolescência e gravidez. Muitos laboratórios, mas nem todos, dão faixas de normalidade do IGF-1 conforme a idade.
O IGF-1 pode dar falso negativo, isto é, estar baixo no paciente com acromegalia, em situações em que há uma resistência à ação do GH, incluindo os pacientes com insuficiência renal ou hepática, hipotireoidismo grave, desnutrição, anorexia ou diabetes descompensado; ou ainda em mulheres que fazem uso de estrogênio por via oral (comprimidos), por aumento da sua proteína ligadora, o IGFPB-3.
Se há uma suspeita clínica diante de um IGF-1 alto ou mesmo baixo diante das situações acima, procedemos ao teste confirmatório que é a curva glicêmica ou teste de tolerância à glicose oral (TTGO) com a dosagem de GH. Interessante dosar antes a proteína ligadora IGFBP-3 para saber se não é o aumento apenas dessa.
Na maioria dos indivíduos saudáveis, o GH reduz até um nadir abaixo de 0,4 mg/L após TTGO). Relembrando aqui que o GH é um hormônio que baixa quando a glicose está alta e vice-versa.
Nas doenças endocrinológicas, uma das principais características é que os tumores não respondam aos estímulos que aumentariam ou reduziriam a sua secreção hormonal. Os tumores são autônomos, “rebeldes” aos comandos habituais. Dessa forma, a curva glicêmica (TTGO) com dosagem de GH, que é o teste confirmatório para a acromegalia, temos que GH não reduz quando a glicose aumenta. Em testes laboratoriais mais antigos, mas que podem ser ainda frequentes no nosso meio, o corte para definir o valor anormal seria um GH que não cairia < 1 µg/L após o TTGO.
Tratamento da acromegalia
O tratamento da acromegalia é cirúrgico. A cirurgia realizada por um neurocirurgião experiente é recomendada sempre que possível e é considerada a melhor oportunidade de cura dessa doença.
Se a cirurgia não pode ser realizada ou a doença persiste após a cirurgia, o tratamento com medicação é recomendado. Para isso, existem algumas possibilidades. Os agonistas ou análogos da somatostatina são as medicações de primeira escolha e elas têm algumas diferenças entre si.
O objetivo do tratamento é que a doença seja curada ou controlada. A normalização dos hormônios é chamado de controle bioquímico.
Figura 6. Fluxograma de tratamento da acromegalia.
E como a gente vê isso? O melhor resultado é que o IGF-1 se no normalize e o GH esteja baixo (GH ao acaso <2,5 mg/L nos imunoensaios policlonais ou GH <1,0 mg/L nos imunoensaios monoclonais mais modernos. Para esses pacientes, a mortalidade é igual ao da população geral que não têm a doença.
Se a cirurgia não curar o paciente, o tratamento medicamentoso é recomendado. Os análogos da somatostatina inibem a secreção de GH pela hipófise e há ainda o bloqueador do receptor do GH.
Análogos de somatostatina
Primeira geração
Os análogos de somatostatina de primeira geração podem oferecer controle bioquímico da doença em até 55%. Os representantes dessa classe são a octreotida e a lanreotida.
Segunda geração
A pasireotida é um análogo de somatostatina de segunda geração que atinge níveis de remissão maiores que com o octreotida, de primeira geração.
Todos os análogos de somatostatina compartilham os mesmos efeitos colaterais gastrointestinais (diarreia, dor abdominal, cálculo na vesícula), queda de cabelo, redução da frequência cardíaca (bradicardia sinusal). Entretanto, a pasireotida de ação prolongada oferece mais risco que os análogos de somatostatina de primeira geração de aumentar a glicemia e descompensar o diabetes, pela maior inibição da secreção de insulina.
Agonistas dopaminérgicos
Já falamos deles no post sobre prolactina. Os benefícios são limitados aos pacientes com IGF-1 discretamente elevado no basal, sendo o benefício maior naqueles em que o IGF-1 está < 1,5 vezes o limite superior da normalidade. A recomendação é que a cabergolina deva ser considerada como medicação de primeira linha ou em associação aos análogos de somatostatina de primeira geração quando o IGF-1 < 2,5 vezes o limite superior do normal.
Antagonista do receptor do hormônio de crescimento
A medicação dessa classe é o pegvisomant. Essa medicação é administrada como terapia de segunda linha (se a primeira não deu certo) chegando a índices de controle de até 90% em alguns estudos. Aqui, a gente tem que avaliar a resposta apenas pela dosagem do IGF-1, já que ele não diminui o nível de produção de GH, mas apenas bloqueia o seu receptor.
A glicemia pode melhorar nos pacientes que trocam da terapia com análogo de somatostatina para pegvisomant como consequência da inibição da ação do GH e ausência da supressão da liberação da insulina e incretinas.
Os efeitos colaterais do pegvisomant inclui aumento de transaminases, que indica alguma lesão hepática, rash (manchas pelo corpo) e reações no local de aplicação, incluindo lipohipertrofia (aumento do tecido gorduroso local).
Figura 7. Fluxograma de tratamento quando os agonistas de primeira geração não controlam adequadamente a doença.
A radioterapia é geralmente a opção de tratamento de terceira linha vem sendo administrada por uma variedade de técnicas estereotáxicas que pode minimizar a exposição de estruturas saudáveis à ação danosa da radiação.
Considerações finais
A acromegalia é uma doença bem rara. Na minha época de residência em endocrinologia na USP, lembro das poucas opções de medicações nos pacientes que não curavam com cirurgia. Fazendo esse texto de revisão, dá para notar o avanço da terapia medicamentosa para essa doença. Isso é realmente muito bom.
Como as doenças raras não são muito lembradas no dia a dia, até mesmo porque não se vê tanto, temos que ficar atentos aos sinais e sintomas da acromegalia para não ter atraso substancial no diagnóstico.
Quem é acometido pela doença, certamente não escolheu ser o “premiado”. Quem usa o GH para fins estéticos, espero que esse post sirva como um alerta para saber os danos potenciais do seu uso. Os hormônios podem ser remédios ou venenos, tudo depende da dose.
Referências
Melmed S, Bronstein MD, Chanson P, Klibanski A, Casanueva FF, Wass JAH, Strasburger CJ, Luger A, Clemmons DR, Giustina A. A Consensus Statement on acromegaly therapeutic outcomes. Nat Rev Endocrinol. 2018 Sep;14(9):552-561. doi: 10.1038/s41574-018-0058-5. PMID: 30050156; PMCID: PMC7136157.
Ershadinia N, Tritos NA. Diagnosis and Treatment of Acromegaly: An Update. Mayo Clin Proc. 2022 Feb;97(2):333-346. doi: 10.1016/j.mayocp.2021.11.007. PMID: 35120696.
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Suzana
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Essa é a maestrina de todas as glândulas: a hipófise ou pituitária. Pequenina como um grão de ervilha, ela se divide em duas partes: a adenohipófise, que é uma glândula propriamente dita e a neurohipófise, que é um prolongamento do sistema nervoso central.Mas a maestrina não é absoluta, ela tem um “chefe” acima dela que é o hipotálamo, que comanda a secreção dos hormônios hipofisários. Vamos comentar aqui nesse texto sobre a adenohipófise e os tumores que surgem nessa glândula. Antes disso, precisamos entender um pouco sobre o funcionamento normal da hipófise.
Os hormônios pela região anterior da da hipófise grande maioria das glândulas endócrinas e as glândulas mamárias.
Hormônios secretados pela hipófise anterior e posterior e seus respectivos locais de ação
Mesmo tão pequena, a hipófise tem vários tipos de células e cada uma delas produz um hormônio diferente. Estão todas juntas e misturadas.
Quando avaliamos a produção (seja pouca ou muita) dos hormônios da hipófise, numeramos os “setores” e pen- samos nos cinco tipos diferentes de células produtoras.
Somatotrofo – produz hormônio do crescimento (GH) – estimula a produção de IGF1 pelo fígado e tecidos periféricos;
Corticotrofo – produz corticotrofina ou ACTH – estimula a produção de hormônios do córtex adrenal (cortisol e andrógenos); Vale a pena lembrar aqui que a aldosterona é regulada principalmente pela renina.
Tireotrofo – produz o hormônio tireoestimulate (TSH) – estimula a produção dos hormônios tireoidianos T3 e T4;
Gonadotrofo – produz FSH e LH, ou hormônio folículo estimulante e luteinizante – estimulam a produção dos hormônios sexuais pelos ovários (estrógenos e progesterona), importantes no ciclo menstrual e dos testículos (testosterona).
Células da adenohipófise e hormônios secretado por elas
Há um sexto tipo de célula, a célula nula, que não produz hormônio, mas podem dar origem aos tumores não-secretores.
Avaliação da função hipofisária (adenohipófise)
Para avaliar a função da hipófise, muitas vezes o vemos o reflexo do estímulo que ele faz na glândula-alvo em lugar do próprio hormônio por ela produzido.
Para avaliar a produção de GH pelos somatotrofos, nãs nos baseamos na dosagem de GH em si, mas nos níveis de IGF-1 (fator de crescimento semelhante à insulina).
Quando queremos avaliar os corticotrofos, dosamos o cortisol na saliva, na urina ou no sangue. O tipo de exame de cortisol depende se queremos ver excesso ou deficiência.
Para a produção de TSH, avaliamos este em conjunto com o T4 livre.
Já para os gonadotrofos, checamos os níveis de testosterona nos homens e estrógeno nas mulheres, juntamente com o FSH e LH.
A prolactina foge um pouco a regra, pois ela não estimula outro hormônio, mas a produção de leite materno, entretanto a prolactina interfere na produção de hormônios sexuais citados anteriormente, reduzindo a testosterona no homem e o estrógeno na mulher.
Tipo celular
Lactotrofo
Somatotrofo
Corticotrofo
Tireotrofo
Gonadotrofo
Célula nula
Prevalência relativa (%)
30 – 60
8 – 15
2 – 6
< 1
< 1
14 – 55
Hormônio- alvo
Prolactina
IFG -1
Cortisol
T4 ou T3
Estrógeno ou testosterona
Nenhum
Fenótipo clínico
Hipogonadismo Infertilidade Galactorreia
Acromegalia Gigantismo
Doença de Cushing Hipercortisolemia
Hipertireoidismo
Hipergonadismo
Panhipopituitarismo (falência da hipófise)
Tumores hipofisários
Um tumor na hipófise pode ser não funcionante ou pode produzir um tipo principal de hormônio, dependendo de qual tipo de célula que o compõe. Problemas de deficiência dos hormônios da hipófise, a redução hormonal pode atingir um ou mais setores. Não é obrigatório atingir todos ao mesmo tempo.
Os prolactinomas são tumores dos lactotrofos e resultam no aumento da prolactina no sangue. Diante da hiperprolactinemia, devemos excluir outras causas da elevação desse hormônio. Para saber mais, te convido a ver o post sobre esse assunto – hiperprolactinemia, macroprolactina e prolactinoma.
Prolactinomas
São os tumores mais comuns da hipófise (30-60%). A hiperprolactinemia pode causar galactorreia (saída de leite do peito) e redução dos hormônios sexuais, resultando em hipogonadismo (queda da da testosterona nos homens e de estrógeno nas mulheres) além do quadro de infertilidade.
Tumores hipofisários não secretores
O segundo tumor mais comum tem origem na célula nula ou nos gonadotrofos, corticotrofos ou somatotrofos que não secretam nenhum hormônio (silentes ou silenciosos). Representam de 15 – 55% dos tumores e são chamados de “não funcionantes”. O grande problema é que eles podem crescer muito no espaço limitado onde fica a hipófise (sela túrcica) e destruir as outras células secretoras ao redor causando várias deficiências hormonais (panhipopituitarismo).
Adenoma produtor de GH
O tumor secretor de hormônio de crescimento (GH) é o terceiro tipo mais comum (8-15%). O excesso de GH causa gigantismo, quando se manifesta na infância/adolescência (quando as placas de crescimento não estão fechadas) ou acromegalia na idade adulta (quando a pessoa não cresce mais, mas tem aumento de extemidades, como mãos e pés e também uma série de complicações metabólicas.
O rastreamento é feito pelos altos níveis de IGF-1 (conforme referência para idade e a confirmação pelo teste de tolerância à glicose (curva glicêmica) com dosagm de GH.
Normalmente, o aumento da glicose inibe a secreção de GH. Como a produção de hormônio por esses tumores é autônoma, ou seja, não obedece à regulação normal, temos que a GH permanece alto mesmo quando a glicose está elevada no sangue.
Doença de Cushing – adenoma produtor de ACTH
Agora é a vez da Doença de Cushing, causada por um tumor secretor de ACTH. Usamos “Doença” para Síndrome de Cushing decorrente dos tumores dos corticotrofos. Sobre a Síndrome de Cushing, há um post que aborda em quais casos investigar a Síndrome de Cushing e outro sobre a sua investigação laboratorial. Só relembrando que na Doença de Cushing temos como hormônio-chave para o diagnóstico o aumento do cortisol e que esse exame nunca deve ser pedido sem preparo em exames de sangue, apenas o cortisol salivar, urinário e após a supressão com dexametasona.
Adenoma produtor de TSH
O tireotropinoma produz TSH em excesso. É bastante raro entre os tumores hipofisários (<1%).
O quadro clínico é de um hipertireoidismo. Diferentemente do hipertiroidismo primário (por problema na tireoide), onde temos TSH muito baixo e T4 livre alto, no tireotropinoma temos TSH não suprimido (alto para o contexto mais comum de hipertireoidismo primário) T4 livre alto também.
Por fim, o tumor originado nos gonadotrofos. Em geral, eles são silenciosos ou não secretores.
Os secretores também são raríssimos(<1%). É mais comum que os tumores produtores de gonadotrofinas levem ao hipogonadismo (deficiência de hormônios sexuais) que ao hipergonadismo (excesso dos hormônios sexuais).
Classificação dos tumores hipofisários quanto ao tamanho
Os tumores originados na hipófise podem ser classificados uanto ao tamanho. Assim temos:
microadenoma (tumores <1,0 cm)
macroadenomas (a partir de 1,0 cm)
Além dos sintomas decorrentes da produção hormonal, se eles forem MACRO podemos observar quadro de cefaléia ou de perda visual por conta da compressão desses tumores sobre as estruturas vizinhas como o quiasma óptico (onde se cruzam os nervos da visão).
Ressonância Magnética da hipófise normal – cortesia do Prof Frank Gaillard, Radiopaedia.org. Do caso rID: 17529. A pituitária ou hipófise (linha vermelha) e infundíbulo (I) são vistos imediatamente abaixo do quiasma óptico (linha verde). Em cada lado do seio cavernoso (linha amarela) contém a carótida intena (laranja). Abaixo da glândula está o seio esfeinoidal
Microadenoma hipofisário (seta). Cortesia do Dr Chris O’Donnell, Radiopaedia.org. Do caso rID: 19664</aMacroadenoma hipofisário com invasão do seio esfeinoidal. Cortesia do Prof Frank Gaillard, Radiopaedia.org. Do caso rID: 5277
Considerações finais
O estudo dos tumores hipofisários está em uma subespecialidade da endocrinologia ao qual chamamos neuroendócrino. Um tumor nessa glândula pode ser descoberto ao acaso em exames de imagem, o que chamamos de incidentaloma; podem assintomático ter uma consetelação enorme de sintomas, caso haja deficiência, excesso ou se o tumor for muito grande.
O tratamento varia muito e nem todos os casos exigem cirurgia.
Nas postagens futuras sobre o tema, abordarei cada tumor separadamente. Esse texto serve como uma pequena introdução.
Referência
Melmed S. Pituitary-Tumor Endocrinopathies. N Engl J Med. 2020 Mar 5;382(10):937-950. doi: 10.1056/NEJMra1810772. PMID: 32130815.
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Endocrinologista pela Sociedade Brasileira de Endocrinologia e Metabologia, Doutora em Ciências pela USP, Professora do curso de Medicina da uninove campus Mauá
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