Diabetes

Hipoglicemia sem sintomas no diabetes

Tremor, palpitação, sudorese, fome, nervosismo, ansiedade são sintomas e sinais de alerta clássicos da hipoglicemia (glicemia < 70mg/dL) que auxiliam a pessoa com diabetes a tomar providências para resolver a queda do açúcar no sangue. Se os níveis de glicose baixarem progressivamente, haverá também redução da glicose no sistema nervoso central com consequente alteração do comportamento, redução do nível de consciência, convulsões, coma, arritmias cardíacas e até morte.

Em alguns casos, a hipoglicemia pode não ser acompanhada por esses sinais e sintomas, conhecida por hipoglicemia sem sintomas de alerta ou assintomática, e progredir diretamente para as manifestações da baixa glicose no cérebro e morte neuronal (Fig 1).

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Figura 1. Sinais e sintomas associados a hipoglicemia progressiva

A hipoglicemia grave é caracterizada pela necessidade da participação de uma terceira pessoa para resolvê-la. Apesar de toda hipoglicemia sem sintomas ser potencialmente grave, pode ser que seja resolvida pela própria pessoa assim a glicemia ou ainda ter resolução espontânea antes que os níveis críticos para o sistema nervoso central sejam atingidos.  Pessoas com hipoglicemia assintomática têm até seis vezes mais risco de hipoglicemia grave.

A hipoglicemia sem sinais de alerta é mais comum em pessoas com diabetes tipo 1, mas pode ocorrer também no diabetes tipo 2 em uso de insulina, e mais raramente ainda outras causas de hipoglicemia.

A seguir, discutiremos rapidamente os mecanismos de defesa e adaptativos à hipoglicemia e estratégias para sua prevenção.

Resposta contrarregulatória à hipoglicemia

Como o cérebro utiliza glicose como o principal combustível, o organismo tem uma série de mecanismos para manter a glicemia em níveis normais. Quando a glicemia cai abaixo de 80 mg/dL, inicia-se uma série de eventos para aumentar a glicemia (contrarregulação). O primeiro mecanismo é a supressão da secreção de insulina e liberação do glucagon, seguindo-se de liberação de hormônios que aumentam a glicemia no sangue (cortisol, adrenalina) e redução da utilização de glicose pelos tecidos (Fig 2). Nas pessoas que usam insulina exógena, não há diminuição dos níveis circulantes da insulina, e a queda da glicemia progride.

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Mecanismos contrarreguladores da glicose na hipoglicemia

O principal fator de risco para hipoglicemia sem sinais de alerta são hipoglicemias recorrentes. A resposta normal à hipoglicemia é uma adaptação celular para evitar a morte celular, como a utilização de energias alternativas (ex. lactato) e aumento do transporte de glicose na célula. Durante uma hipoglicemia subsequente, a célula adaptada experimenta menor grau de depleção energética e estresse metabólico fazendo com que sejam menos susceptíveis à morte, porém ativa menos o sistema nervoso autonômico responsável pela liberação dos hormônios que aumentam a glicemia e provocam os sinais e sintomas de alarme. A falência da ativação do sistema autonômico e da resposta da adrenal à hipoglicemia recorrente (HAAF – do inglês: hypoglycemia-associated autonomic failure) é um dos principais mecanismos aventados na gênese da hipoglicemia assintomática. Questiona-se se é um mecanismo adaptativo ou maladaptativo, por tornar o paciente ao mesmo tempo menos vulnerável e mais propenso à hipoglicemia grave (Fig 3).

HAAF
Falência autonômica secundária a hipoglicemia: mecanismo proposto para ausência de sintomas

Prevenindo e tratando a hipoglicemia sem sinais de alerta

Pessoas com diabetes tipo 1 mais velhas, com maior tempo de diabetes, e com baixos níveis de HbA1c têm maior risco de hipoglicemia sem sinais de alarme. Extremos de idade, como crianças e idosos também são mais susceptíveis.

Estratégias para prevenir hipoglicemias recorrentes – que levam à hipoglicemia assintomática – incluem a educação em diabetes, automonitorização frequente da glicemia, adequação da dose de insulina conforme ingestão de carboidratos (ex. contagem de carboidrato) e exercício físico e, quando necessário, a utilização dos análogos de insulina e tecnologias como monitorização contínua da glicose associadas ou não ao sistema de infusão contínua de insulina (bomba de insulina). Recentemente foi lançada no mercado um modelo de bomba de insulina que suspende a infusão quando a glicemia cai a níveis pré-determinados.

Felizmente, os sinais e sintomas de alarme podem ser recuperados em três semanas se as hipoglicemias forem evitadas e para isso, muitas vezes é necessário deixar menos rígido o controle glicêmico com elevação das metas glicêmicas por um determinado tempo.

Não custa relembrar que os alvos glicêmicos devem ser individualizados e aqui vale a regra do menos é mais: para pessoas com diabetes que tenham histórico de hipoglicemias graves, crianças, idosos, que tenham complicações do diabetes ou baixa expectativa de vida, o alvo glicêmico pode ser uma HbA1c de 8% em lugar de 7%, como para maioria dos pacientes.

Referências bibliográficas

MARTÍN-TIMÓN, I.; DEL CAÑIZO-GÓMEZ, F. J. Mechanisms of hypoglycemia unawareness and implications in diabetic patients. World J Diabetes, v. 6, n. 7, p. 912-26, Jul 2015. ISSN 1948-9358.

RENO, C. M.  et al. Defective counterregulation and hypoglycemia unawareness in diabetes: mechanisms and emerging treatments. Endocrinol Metab Clin North Am, v. 42, n. 1, p. 15-38, Mar 2013. ISSN 1558-4410.

Tireoide

Revisitando o risco de malignidade para nódulos de tiroide

A reclassificação de um tipo de tumor de tiroide – antes considerado como maligno para benigno no ano de 2016 –  motivou uma nova publicação no fim do ano passado para atualizar os riscos de malignidade conforme resultados da punção aspirativa por agulha fina (PAAF) de nódulos tiroidianos. Essa mudança se refere à antiga “Variante Folicular do Carcinoma Papilífero de Tireoide Não Invasivo e Encapsulado (VFCPT)” agora chamada de “Neoplasia folicular não invasiva com aspectos nucleares de semelhança papilífera (em inglês, Noninvasive Follicular Thyroid Neoplasm with Papillary-like Nuclear Features – NIFPT)”.

A indicação para punção dos nódulos de tiroide foi revista em uma publicação de 2015, que classifica os nódulos candidatos à punção em categorias de risco que consideram o tamanho e características ultrassonográficas. Se indicada a PAAF, muito provavelmente será classificada conforme o Sistema Bethesda. Cada categoria pode ter mais e uma possibilidade de resultado que muitas vezes só pode ser confirmado após a retirada do tumor após cirurgia.

A categoria II compatível com benignidade, embora possa haver 3% de chance de um resultado falso negativo, isto é, a pessoa ter um câncer de tiroide mas o resultado da punção ser negativo para malignidade. Nova punção pode ser necessária apenas se houver crescimento considerável ou características ultrassonográficas que sugiram alto risco para malignidade.

A NIFPT é um resultado possível principalmente na categoria III de Bethesda. Quando essa lesão é considerada maligna, o risco de malignidade é de ~10 a 30% para categoria III (Tab 1); ao se subtrair essa lesão (se considerada como benigna) do total de lesões malignas, o risco das outras lesões que permanecem classificadas como malignas cai para 6 – 18% na mesma categoria. Para categorias IV a IV foram a redução no risco é menos impactante, embora ~3-4% de punções com resultado “maligno” possam ser NIFPT (falso positivo).

Classificação de Bethesda 2017

I . NÃO DIAGNÓSTICO OU INSATISFATÓRIO

  • Apenas líquido sem células para avaliação. Não é possível dizer se é benigno ou maligno pela ausência de células suficientes para classificação, em geral, recomenda-se nova punção.

II. BENÍGNO – Consistente com:

  • Nódulo folicular benigno (inclui bócio coloide, nódulo adenomatoso)
  • Tireoidite linfocítica (Hashimoto) no contexto apropriado
  • Tireoidite granulomatosa (subaguda)

III. ATIPIA DE SIGNIFICADO INDETERMINADO (AUS) OU LESÃO FOLICULAR DE SIGNIFICADO INDETERMINADO (FLUS)

IV. NEOPLASIA FOLICULAR OU SUSPEITO PARA NEOPLASIA FOLICULAR

  • Inclui do tipo células de Hürthle (oxifílicas)

V. SUSPEITO PARA MALIGNIDADE

  • Suspeito para carcinoma papilífero
  • Suspeito para carcinoma medular
  • Suspeito para carcinoma metastático
  • Suspeito para linfoma

IV. MALIGNO

  • Carcinoma papilífero
  • Carcinoma medular pouco diferenciado
  • Carcinoma indiferenciado
  • Carcinoma de células escamosas
  • Carcinoma metastático
  • Linfoma Não-Hodgkin
  • Outros tipos

Tab 1. Risco e malignidade e tratamento usual conforme classificação de Bethesda para citologia dos nódulos de tiroide – 2017

CategoriaRisco de malignidade excluído NIFTP como câncer (%) Risco de malignidade se NIFTP considerado câncer (%)Tratamento usual
I5 -105-10Repetir punção guiada por ultrassom
II0-30-3Seguimento clínico e com ultrassom
III6-18~10-30Repetir punção, teste molecular, ou retirada de metade da tiroide (lobectomia)
IV10-4025-40Teste molecular, lobectomia
V45-6050-75Tiroidectomia total ou lobectomia
VI94-9697-99Tiroidectomia total ou lobectomia

O tratamento usual pode variar conforme as características clínicas, do ultrassom além do resultado da punção aspirativa por agulha fina (PAAF).

O estudo molecular está disponível no Brasil desde 2014, mas pouco acessível pelo seu alto custo e baixa disponibilidade. Nesse tipo de exame, é realizado um painel com os genes expressos naquele tumor. Alguns genes são mais expressos nas neoplasias malignas comparado às benignas e com isso calcula-se o risco de malignidade nos casos duvidosos.

Além da cirurgia, a vigilância ativa pode ser uma alternativa para carcinomas papilíferos pequenos.

Principais destaques da nova classificação:

  • As seis categorias permanecem as mesmas, entretanto com melhorias nos critérios para classificação;
  • O risco de malignidade foi recalculado conforme publicações posteriores ao ano de 2010: se NIFTP é ou não considerado como carcinoma (maligno);
  • O risco de malignidade é agora mostrado de duas formas;
  • O manejo usual quando resultado compatível com categoria III e IV  agora inclui a possibilidade de teste genético;
  • A definição e critérios diagnósticos para neoplasia folicular ou suspeito de neoplasia folicular foi revisto à luz da NIFTP;
  • A definição e critérios diagnósticos para o carcinoma papilífero classificado como “maligno” deve ser restrito quando houver características do padrão “clássico”.
  • Notas adicionais no laudo podem ser incluídas para lesões que foliculares sugestivas de VFCPT ou NIFTP;
  • Notas adicionais no laudo também são opcionais quando o resultado for sugestivo de carcinoma papilífero (maligno), indicando que um pequeno percentual pode ser NIFTP (benigno).

Com o novo reajuste de risco, espera-se que menos cirurgias sejam indicadas. Mesmo que o resultado seja compatível com malignidade, vem surgindo com mais força a possibilidade de vigilância ativa nos casos de carcinoma papilífero, já que o câncer de tiroide tem crescimento lento e muito se questiona da utilidade do rastreamento dos tumores dessa glândula no aumento de sobrevida de uma pessoa.

Referência

1             CIBAS, E. S.; ALI, S. Z. The 2017 Bethesda System for Reporting Thyroid Cytopathology. Thyroid, v. 27, n. 11, p. 1341-1346, Nov 2017. ISSN 1557-9077. Disponível em: < https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29091573 >.

 

 

Temas gerais em endocrinologia, Tireoide

Modulação, regulação e eixos hormonais

Nos estudos preparativos para esse post, deparei-me com um subtítulo do primeiro capítulo de um livro de endocrinologia básica que tenho em minha prateleira. O subtítulo em inglês é “modulation of hormones levels” em tradução livre: níveis de modulação hormonal.  Definitivamente, esse texto não é sobre as milagrosas terapias que hoje muitos profissionais descrevem para equilibrar os hormônios.

Seguimos adiante então para a regulação hormonal que o capítulo descreve, e entender os transtornos endocrinológicos primários, secundários e terciários.

Há dois principais modelos de controle da produção hormonal pelas glândulas endócrinas:

  1. Eixo hipotálamo-hipófise-alvo
  2. Glândulas independentes

Eixo hipotálamo-hipófise-alvo

Como exemplos temos os eixos hipotálamo-hipófise-adrenal, hipotálamo-hipófise-testículos (ou ovários), hipotálamo-hipófise-tiroide.

Nesse modelo, estímulos advindos do sistema nervoso central, do ambiente e de outras fontes modulam a produção de hormônios hipotalâmicos (hormônios liberadores) que estimulam a liberação de hormônios da hipófise ou pituitária (hormônios tróficos) e que, por sua vez, estimulam o crescimento e secreção a glândula-alvo em questão.

Tomando como exemplo o eixo hipotálamo-hipófise-tiroide. O hipotálamo libera o hormônio TRH (thyrotropin-release hormone) que estimula a secreção do TSH (thyroid-stimulating hormone) pela hipófise e que estimula a liberação de T3 e T4 pela tiroide.

O controle da secreção nos níveis mais elevados se dá por retroalimentação ou feedback positivo ou negativo através da quantidade circulantes dos hormônios das glândulas-alvo.

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Modelo 1 de retroalimentação (modificado de Gardner e col.)

Disfunções primárias, secundárias e terciárias

Nas disfunções glandulares primárias, a glândula-alvo está disfuncional. Um exemplo comum é o hipotiroidismo primário, quando a tiroide não produz hormônio suficiente por tiroidites ou cirurgias. Os níveis mais baixos dos hormônios tiroidianos servem como estímulo (feedback positivo) para liberação de mais hormônios que estimulam a secreção, no caso TSH e TRH. A interpretação sempre conjunta dos níveis de TSH e T4L servem para o diagnóstico e controle de reposição hormonal no hipotiroidismo. Podemos fazer uma analogia que as disfunções primárias seriam um problema na execução da tarefa da glândula, a despeito do aumento ou diminuição dos comandos (estímulos).

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Exemplo de retroalimentação do eixo hipotálamo-hipófise-tiroide

Já nas disfunções secundárias, há um problema na hipófise que aumenta ou diminui a liberação de seus hormônios. Com isso há um problema no eixo de comando e a glândula-alvo recebe muito ou pouco estímulo.  Tomemos como exemplo agora o hipogonadismo. No caso do hipogonadismo secundário, hipófise não secreta o hormônio FSH e LH, que por sua vez estimula os testículos ou ovários. Os exames laboratoriais vão demonstrar níveis reduzidos de hormônios sexuais e níveis baixos ou inapropriadamente normais das gonadotrofinas (FSH e LH).  A glândula-alvo agora executa ou não sua função de acordo com a intensidade do comando (hormônios hipofisários).

Subindo mais um nível no comando, temos as disfunções terciárias. Essas são causadas por problemas numa parte do cérebro chamada de hipotálamo. Lesões no hipotálamo comprometem todo o eixo. Os hormônios hipofisários e dos orgãos-alvo estarão baixos.

Como saber se o problema está na hipófise ou no hipotálamo?

Já que os hormônios hipotalâmicos não são dosados na prática clínica, tomamos mão dos testes dinâmicos através da interpretação das respostas aos estímulos da hipófise e orgãos-alvo à administração dos hormônios hipotalâmicos ou outros estímulos que sabidamente estimulam a liberação dos hormônios hipofisários. Os testes dinâmicos em endocrinologia são exames complexos e utilizados em situações muito específicas para avaliar a integridade dos vários eixos.

Glândulas endócrinas independentes

Essas glândulas não são comandadas por hormônios estimuladores, mas por outras substâncias circulantes no corpo. Como exemplos temos as células beta das ilhotas pancreáticas, cujo principal estímulo à liberação da insulina são os níveis de glicose circulante, e as paratiroides, que são reguladas por os níveis de cálcio e vitamina D na circulação.

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Modelo 2 de retroalimentação (modificado de Gardner e col.)

Explorando um pouco mais as paratiroides, vimos em outro post o que seria hipoparatiroisdismo. No lado oposto, temos os casos de hiperparatiroidismo primário, o problema está na glândula, que aumenta a secreção do PTH de forma autônoma (perde a resposta ao feedback) e consequentemente aumenta os níveis de cálcio no sangue, mas isso não é capaz de diminuir a secreção do primeiro. Por sua vez, o hiperparatiroidismo secundário cursa com o aumento da liberação do PTH em resposta a baixos níveis de cálcio ou de vitamina D. O tratamento do hiperparatiroidismo primário e secundário são completamente diferentes.

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É essencial sabermos onde está o problema para pensar na possibilidade de tratamento e qual tratamento, que pode diferir e muito entre si.

Na interpretação dos exames, o endocrinologista vai montando uma linha de raciocínio, encaixando as peças do quebra-cabeças, buscando origem dos distúrbios para propor um tratamento adequado. Ao final desse texto, espero ter juntado pontos de informações e promovido algum conhecimento adicional; ao mesmo tempo, e não menos importante,  gostaria de deixar claro que modulação hormonal (no sentido leigo da expressão) pode alterar eixos que estão em pleno equilíbrio e as reposições hormonais devem ser criteriosas e sempre acompanhadas por um profissional habilitado. Lembrando que a Sociedade Brasileira de Endocrinologia já emitiu uma nota oficial para alertar a população sobre os riscos dessas terapias não cientificamente validadas.

Referência:

  1. Gardner, D. G., Shoback, D. M., & Greenspan, F. S. Greenspan’s basic & clinical endocrinology. New York: McGraw-Hill Medical.