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Diabetes e hipoglicemia, Obesidade

Resistência à insulina

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O termo resistência à ação da insulina, resistência à insulina, resistência insulínica, todos esses termos aparecem muito nos meus posts. Eu escrevi sobre as doenças que têm por base a resistência à (ação) da insulina, como esteatose hepática, síndrome dos ovários policístícos, dislipidemia aterogênica, acantose nigricante, entre outros. Entretanto, em nenhum deles a resistência insulínica foi tratada como protagonista. Esse texto tem como objetivo falar da resistência insulínica de uma forma mais ilustrativa e espero que mais didática.

Metabolismo da glicose

Quando a glicemia sobe, por exemplo, após uma refeição, a insulina também sobe. Já vimos esse gráfico abaixo em outro artigo sobre dosagem de insulina.

Glicemia e secreção de insulina: os picos de insulina acompanham os da glicemia em condições normais

A analogia da insulina como sendo uma chave para entrada da glicose é muito utilizada e acho que não tem outra melhor para explicar o metabolismo de glicose e a resistência insulínica. A insulina (chave) se liga ao receptor de insulina (fechadura) e transmite um sinal para que se abra uma porta que está em outra região. Essa porta é o um GLUT (do inglês – GLUcose Transporter) ou transportadores de glicose.

Há vários tipos de transportadores de glicose, o abundante é o GLUT 4, que está presente no músculo. Uma célula pode ter mais vários receptores de insulina e vários GLUTs. Dependendo do tipo de tecido, há um tipo de GLUT predominante. Por exemplo, no cérebro, temos o GLUT 1, no pâncreas o GLUT 2 . É importante também dizer que há um transporte de glicose independente da insulina. A contração muscular pode fazer abrir as “portas” (GLUT 4) sem precisar das “chaves” (insulina).

Mas vamos representar de forma mais próxima às analogias.

Na maioria das vezes, o defeito da resistência à insulina está no receptor ou na sinalização depois dele, ou seja, no sinal que abriria a porta do GLUT à distância. A resistência à insulina pode ser congênita por defeitos nos genes que produzem o receptor de insulina ou mais comumente de forma adquirida. Certamente, o sobrepeso e a obesidade são os fatores mais importantes para o desenvolvimento da resistência insulínica ao longo da vida.

Representação do metabolismo da glicose logo após uma refeição

Quando a insulina se liga (aqui o buraco ficou com uma parte vermelha, pois estamos vendo a parte superior da chave encaixada) “abre-se” a porta do GLUT, o que facilita o transporte de glicose.

Representação do metabolismo da glicose após liberação da insulina mediante o aumento da glicse no sangue

Resistência à insulina sem diabetes

Na resistência à insulina, é como se a fechadura não tivesse mais um buraco simples, mas virasse uma combinação de dois buracos. Para abrir a porta do GLUT, precisaríamos do dobro de moléculas de insulina e o pâncreas começa liberar mais insulina, aumentando sua concentração no sangue. O GLUT é aberto e a glicemia permanece normal. Temos um caso de resistência à insulina sem diabetes. Lembrando que o diabetes, por definição, é o aumento da glicose no sangue e não o aumento da insulina. Certamente, a resistência à insulina é um dos defeitos que leva ao diabetes, mas não podemos dizer que a pessoa tenha diabetes ou pré-diabetes só pelo aumento da insulina.

Quando a resistência à insulina é maior ainda, aí sim, precisamos de mais insulina. É como se a fechadura fosse para uma chave tetra e precisaríamos de uma combinação de quatro chaves (insulina) para abrir a porta do GLUT. O pâncreas trabalha ao máximo para entregar mais chaves. A insulina aumenta no sangue e ainda consegue normalizar a glicemia. Temos uma resistência à ação da insulina mais grave, mas sem diabetes ou pré-diabetes.

Grave resistência insulínica sem sem diabetes

Como podemos saber se há ou não resistência à insulina? O mais comum é que dosemos a glicemia e insulina e com esses dois resultados são feitos cálculos matemáticos. O mais comum é o índice HOMA do inglês, homeostatic model assessment). As dosagens no JEJUM são consideradas para o cálculo e hoje em dia já se tem esse resultado no laudo dos exames quando essas duas dosagens são solicitadas. Não há valores de referências definidos para a insulina que é pedida em uma curva glicêmica e não podemos usar calculadoras para determinar a resistência insulínica.

Exemplo de resultados do HOMA-IR com os mesmos valores de glicemias nomais e valores crescentes de insulina utilizando calculadora

Resistência à insulina com diabetes

Até agora, não falamos nada de diabetes, mas se a resistência à insulina for intensa e prolongada o pâncreas não dá mais conta de produzir uma quantidade suficiente de insulina e a glicemia comeã a aumentar no sangue. É provável que a glicemia que se eleve primeiro seja a de jejum. Em um estágio mais avançado, o pâncreas começa a falhar e a reduzir a quantidade de insulina. Para saber se o pâncreas está ou não produzindo insulina quando há diabetes, podemos dosar o peptídeo C. Se você quiser saber mais sobre esse exame, veja o post correspondente clicando aqui.

Na resistência à insulina, além da perda de peso, podem ser usadas medicações que tornam a fechadura menos complexa, que são a metformina e pioglitazona. Dessa forma, o pâncreas é menos exigido e a quantidade de insulina circulante cai. Mesmo sem deficiência da produção de insulina, pode ser necessária alguma dose de insulina injetável para reduzir a glicemia (há uma deficiência de insulina relativa de insulina). Quando há redução da produção de insulina (deficiência absoluta), dependendo da sua gravidade, podem ser usados medicamentos que estimulam a secreção de insulina ou a própria insulina injetável associados às medicações para reduzir a resistência.

Considerações finais

Podemos concluir que, apesar de ser o início do processo, a resistência à insulina não pode ser rotulada como diabetes. Mesmo sem diabetes, as mesmas medidas medicamentosas ou não podem ser tomadas para reduzir a insulina a fim de resolver ou minimizar algum problema que o excesso de insulina esteja causando. Se a resistência à insulina for por conta de sobrepeso ou obesidade, perder peso já melhora muito o problema. Dieta e atividade física são fundamentais e mas ainda: a atividade física tem ainda a capacidade de abrir as portas para entrada de glicose mesmo sem insulina, como já foi comentado em outro post que reduz a progressão para o diabetes mesmo sem perda de peso. Então vamos nos mexer, pelo menos, para não sobrecarregar o nosso querido pâncreas!

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Diabetes e hipoglicemia, Metabologia, Obesidade

Pré-diabetes

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O pré-diabetes tem sido um diagnóstico cada vez mais frequente, em parte decorrente das mudanças ocorridas ao longo do tempo nos critérios diagnósticos, como foi discutido no post anterior.
O que fazer (ou não fazer) diante desse diagnóstico?

Para responder a essa pergunta, temos que resgatar um pouco de história novamente. 

Intolerância à glicose e risco de complicações

Na década de 90, já eram descritos estudos observacionais correlacionando a tolerância diminuída à glicose (TDG) ao desenvolvimento de diabetes franco e aumento das complicações macrovasculares, estas últimas se referem àquelas que atingem grandes vasos, causando infarto, derrame e obstruções nas artérias dos membros inferiores. Relembrando que o diagnóstico de TDG era dado frente a uma glicemia entre 140 e 200 mg/dL na curva glicêmica de 2h. 

Nos estudos observacionais, um grupo de pessoas é seguido ao longo do tempo, mas nenhuma intervenção é feita para modificar as variáveis de risco (por exemplo: controle da glicemia, pressão, uso de medicações etc.). Depois de um determinado tempo, os dados antropométricos e também bioquímicos são cruzados com os eventos observados nesses pacientes (ex: morte, infarto, derrame, desenvolvimento do diabetes etc.) a fim de verificar se há alguma associação entre eles. 

Estudos de intervenção no pré-diabetes

Diante dos achados encontrados nos estudos observacionais, são propostos estudos de intervenção para verificar se o controle de determinado fator de risco muda o desfecho encontrado previamente no estudo não controlado. Um dos estudos de intervenção mais importantes quando se fala em pré-diabetes é o Diabetes Prevention Program.  Esse grande programa que teve como objetivo inicial a comparação de três grupos quanto à progressão do pré-diabetes ao diabetes tipo 2: placebo, metformina e mudança de estilo de vida.

1.Grupo mudança de estilo de vida, que consistia em atingir os seguintes objetivos:

  • Redução de pelo menos 7% do peso
  • 150 min de atividade física por semana divididas em pelo menos 3 sessões

2. Grupo metformina:

  • dose de 850 mg duas vezes ao dia

3. Grupo placebo

Após uma média de três anos de acompanhamento, o grupo de mudança de estilo de vida reduziu em 58% o risco de progressão para diabetes comparado ao grupo placebo, enquanto o grupo metformina teve redução do risco em 31% (Fig. 1). A evolução para o diabetes no grupo placebo foi da ordem de 10% ao ano.  

Figura 1. Evolução do pré-diabetes para o diabetes nos três grupo de estudo

O estudo DPPOS (Diabetes Prevention Program Outcomes Study) foi o seguimento do estudo DPP, cujo objetivo foi avaliar a progressão de diabetes e complicações micro e macrovasculares em longo prazo. Ao final de 15 anos, o estudo DPPOS  mostrou que a medida mais eficaz para redução da progressão do diabetes foi a mudança de estilo de vida, principalmente a atividade física, independentemente da redução do peso. A metformina se mostrou menos eficaz do que no início do estudo em prevenir o desenvolvimento do diabetes. Ao final de 15 anos do início do programa, a mudança de estilo de vida reduziu o risco de progressão do diabetes em 27% e a metformina em 18% quando comparados ao placebo (Fig. 2).

Figura 2. Acompanhamento em longo prazo dos grupos de estudos originais do estudo DPP (estudo DPPOS)

Quanto ao desenvolvimento das complicações, as intervenções não preveniram o desenvolvimento das complicações microvasculares quando analisado todo o grupo de participantes, entretanto, aqueles que não progrediram para diabetes tiveram menor prevalência de complicações microvasculares em relação àqueles que progrediram. O programa continua como DDPOS-3  para avaliar o impacto da metformina nas doenças cardiovasculares e câncer. 

Baseada no estudo DPP e DPPOS, a Sociedade Brasileira Diabetes recomenda a mudança de estilo de vida e reserva o tratamento medicamentoso (metformina) para:

  • Pacientes muito obesos IMC >35 kg/m2
  • Passado de diabetes gestacional 
  • HbA1c > 6% ou que evolui com aumento mesmo após mudança de estilo de vida 
  • Não indicada para pacientes > 60 anos (resultado semelhante ao placebo)

Medicalização do fator de risco

Uma afirmação comum em todos os texto consultados é que:

O pré-diabetes não é uma doença, mas um fator de risco para o desenvolvimento do diabetes.

Será que devemos medicalizar um fator de risco?

A metformina é a medicação mais utilizada no pré-diabetes. Apesar de ser uma medicação antiga e muito segura, ela não é inofensiva. Os seus efeitos colaterais mais comumente observados são sobre aparelho digestivo e outros mais raros, como a deficiência de vitamina B12. Considerando ainda que a metformina não foi capaz de reduzir a progressão do diabetes de forma sustentada e ainda não é benéfica em todos os casos, inclusive em pessoas acima de 60 anos, precisamos discutir o uso mais racional da metformina diante de resultados de glicemia e, principalmente, HbA1c alterados. Essa última tem mostrado problemas de acurácia para o diagnóstico de pré-diabetes.  

Discute-se ainda uma questão semântica se a antecipação do uso de medicamentos no pré-diabetes seria realmente uma prevenção ou antecipação do tratamento do diabetes. 

A mudança de estilo de vida foi a medida que se mostrou mais eficaz ao longo dos anos na prevenção do diabetes, mas ainda não foi capaz de evitá-la, já todos os grupos tiveram essa evolução. Precisamos consideram que intervenções mais eficazes são necessárias nos grupos de maior risco. Uma delas pode ser a perda de peso mais intensa com dieta de baixa caloria, já que foi capaz até de provocar remissão do diabetes já estabelecido
em pacientes obesos, e possivelmente funcionaria no pré-diabetes. Enquanto isso, aguardemos os estudos para saber se as intervenções atuais para o pré-diabetes diminuem ou não as complicações cardiovasculares e se precisamos manter as mesmas preocupações e condutas.

Aliadas às atitudes individuais, medidas amplas em relação a políticas públicas para evitar obesidade e, consequentemente, diabetes tipo 2 são necessárias. As medidas passam pela regulamentação de bebidas adoçadas e outras políticas intersetoriais. O alto consumo de açúcar através de alimentos ultraprocessados e bebidas adoçadas podem de levar a um tipo de vício nesses alimentos e foi relacionado aumento do risco de câncer.

Referências

  1. http://www.niddk.nih.gov/about-niddk/research-areas/diabetes/diabetes-prevention-program-dpp/Pages/default.aspx
  2. GROUP,D. P. P. D. R. The Diabetes Prevention Program (DPP): description of lifestyleintervention. Diabetes Care, v. 25,n. 12, p. 2165-71, Dec 2002. ISSN 0149-5992
  3. http://www.thelancet.com/pdfs/journals/lancet/PIIS0140-6736(09)61457-4.pdf
  4. LEAN,M. E.  et al. Primary care-led weightmanagement for remission of type 2 diabetes (DiRECT): an open-label,cluster-randomised trial. Lancet, v.391, n. 10120, p. 541-551, 02 2018. ISSN 1474-547X
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Diabetes e hipoglicemia

Histórico dos critérios diagnósticos de diabetes, fisiopatologia e seus impactos

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Os critérios diagnósticos de diabetes vem mudando ao longo das últimas décadas. Uma pessoa que é diagnosticada com diabetes hoje por uma glicemia de jejum de 130 mg/dL, certamente não o seria se realizasse os testes de glicemia até 1997. Da mesma forma, uma glicemia de 109 mg/dL poderia ser normal até o ano de 2004. Não só os critérios diagnósticos, mas também o entendimento da fisiopatologia (mecanismos que levam à doença) evoluíram nesse tempo, impactando até na possibilidade de reclassificar o diabetes. 

O diagnóstico de qualquer tipo de diabetes leva em conta os mesmos critérios. Nesse texto, daremos enfoque ao diabetes tipo 2.

Em 2017, estimativas da International Diabetes Federation para prevalência de diabetes giravam em torno de 8 a 9%, o que corresponderia a cerca de 18 milhões de diabéticos em 2018 no Brasil. O aumento do número de pessoas com diabetes se deve ao aumento da obesidade, estilo de vida inadequados e também da mudança de critérios diagnósticos ao longo do tempo como veremos a seguir. 

Pré-diabetes, fisiopatologia e risco cardiovascular

Até o final da década de 80, havia apenas uma possibilidade de glicemia intermediária entre o normal e o diabetes que seria o que se denominou em inglês IGT (impaired glucose tolerance) – tolerância diminuída à glicose (TDG) –  pelo National Diabetes Data Group. A tolerância diminuída à glicose seria o valor intermediário entre normal e diabetes no teste de tolerância oral à glicose (TTGO) com 75g de glicose,  e indicava o estágio intermediário com risco aumentado para o desenvolvimento do diabetes  tipo 2 (pré-diabetes) e aumento do risco de complicações cardiovasculares ou macrovasculares.  Na época, o diagnóstico de diabetes era feito com glicemia de jejum a partir de 140 mg/dL (Fig 1).

Tabela com critérios diagnósticos para o diabetes tipo 2 em 1979
Figura 1. Critérios diagnósticos para o diabetes em 1979

No final da década de 90 e início dos anos 2000, foram descritos vários estudos observacionais correlacionando a tolerância diminuída à glicose (TDG) ao desenvolvimento de diabetes franco e associação com complicações macrovasculares, ou seja, aquelas que atingem grandes vasos, causando infarto, derrame e obstruções nas artérias dos membros inferiores. Até o momento, não há evidencias científicas robustas de que o tratamento do pré-diabetes reduza complicações macrovasculares. 

A fisiopatologia do diabetes tipo 2 descrita na época era de uma doença que basicamente pautada na resistência à ação da  insulina  e deficiência de sua secreção, levando a uma inexorável falência das células produtoras de insulina ao longo do tempo (Fig 2).

Figura 2. História natural do diabetes tipo 2 antiga

Quase duas décadas depois, a Associação Americana de Diabetes (ADA) sugeriu uma nova categoria de glicemia intermediária além da tolerância diminuída à glicose: o IFG (do inglês, impared fasting glucose) ou Glicemia de Jejum Alterada (GJA). O valor de corte para glicemia de jejum para diabetes caiu de 140 para 126mg/dL. Dessa forma, mais pessoas foram diagnosticadas com diabetes. O valor normal de glicose caiu para menor que 110mg/dL. Naturalmente, muitas pessoas saíram da categoria de glicemia normal conforme essa classificação. 

Figura 3. Critérios diagnósticos do diabetes tipo 2 em 1997

Novos critérios diagnósticos de diabetes, nova fisiopatologia descrita

A partir de 2004, os critérios diagnósticos ficaram ainda mais rígidos para glicemia de jejum alterada. Agora, a glicemia anormal começava a partir de 100 mg/dL. Esse ponto de corte aparentou prever de forma mais acurada o maior risco de desenvolvimento de diabetes. 

Figura 4. Critérios diagnósticos do diabetes em 2004

Os critérios diagnósticos para diabetes são usualmente baseados principalmente no aumento do risco das complicações da hiperglicemia para os pequenos vasos, as complicações microvasculares, que afetam vasos da retina (retinopatia). Conforme a figura abaixo, os valores de HbA1c que aumentariam o risco de retinopatia seria por volta de 6,5%.  

Aumento da prevalência de retinopatia conforme glicemia em jejum, pós-sobrecarga e HbA1c.
Figura 5. Gráfico demosntrando o aumento da retinopatia a partir da hemoglobina glicada de 6,5%

Em 2009, uma nova visão sobre a fisiopatologia do diabetes tipo 2 foi descrita. Não mais dois principais defeitos eram descritos, mas oito. O modelo conhecido como “octeto de DeFronzo” passou a ser amplamente utilizado como representante dos fatores que contribuem para o desenvolvimento da hiperglicemia no diabetes tipo 2 (Figura 6) 

Figura 6. Octeto de DeFronzo

Por fim, em 2010, a hemoglobina glicada – HbA1c – passou a ser recomendada não só para o controle do diabetes, mas também para o diagnóstico de diabetes e para a categoria denominada “risco aumentado para diabetes”, que, juntamente com a glicemia de jejum alterada e tolerância diminuída à glicose, representavam um estágio de aumento do risco para o desenvolvimento do diabetes ou pré-diabetes. 

Critérios diagnósticos em 2010, com inclusção da hemoglobina glicada para o diagnóstico de diabetes e pré-diabetes
Figura 7. Critérios diagnósticos em 2010, com inclusção da hemoglobina glicada para o diagnóstico de diabetes e pré-diabetes
Evolução do critérios diagnósticos de 1978 a 2010 com as principais mudanças
Figura 8. Evolução do critérios diagnósticos de 1978 a 2010 com as principais mudanças

A utilização da HbA1 para como critérido diagnóstico de pré-diabetes tem suas limitações pela pouca acurácia do método.

Existem critérios diagnósticos para diabetes também da Organização Mundial de Saúde, que diferem dos que serão apresentados aqui. Com frequência, o Brasil acompanha as mudanças sugeridas pelas associação americanas. 

Em 2004, a International Diabetes Federation publicou uma recomendação que sugere novos pontos de corte para o diagnóstico de pré-diabetes e diabetes. A novidade é a curva glicêmica de apenas 1 hora.

Os valores de de corte seriam os seguintes:

Mais uma vez, a hemoglobina glicada para esse tipo de diagnóstico se mostrou menos eficaz do que a curva glicêmica para o pré-diabetes.

1. Define alto risco de DM2 em adultos, crianças e jovens

2. Associa-se à piora dos perfis metabólicos e aterogênicos

3. Identifica risco de complicações micro e macrovasculares e mortalidade

4. Identifica risco de apneia obstrutiva do sono AOS e doença gordurosa do fígado e gravidade da fibrose hepática

5. Ocorre antes do início da intolerância à glicose na 2ª hora da curva glicêmica

10. Reduz a complexidade diagnóstica e melhor custo-benefício que os critérios atuais além de reduzir a confusão dos critérios diagnósticos

12. Limiar ≥ 209 mg/dL (11,6 mmol/L) define DM2

Realmente parece mais prático fazer essa estratégia, embora ainda não tenhamos mudanças nas diretrizes e referências locais. Na prática, pode ser que haja um aumento do diagnóstico do pré-diabetes, mas acredito que muito mais realista que o diagnóstico pela Hb glicada.

Impactos na prática clínica

A redução dos valores de referência ao longo do tempo, aumenta o número de pessoas nas categorias de diabetes e pré-diabetes. A medicalização das pessoas classificadas como pré-diabéticas se mostrou eficaz apenas em determinado grupo de pessoas e não deve ser feita de forma indiscriminada. 

O diabetes é uma doença bastante heterogênea. A prática clínica e novos estudos mostram que alguns defeitos que levam à hiperglicemia são mais prevalentes em alguns diabéticos, tanto que recentemente foi aventada a possibilidade de reclassificar o diabetes em cinco diferente tipos e não dois, conforme as suas características laboratoriais e evolução de complicações ao longo do tempo. Os critérios diagnósticos e as diretrizes são guias, mas não existem regras que separam adequadamente a singularidade de apresentação de cada caso clínico, de cada pessoa. Sem sombra de dúvidas, ainda temos que interpretar e intervir (quando necessário) de forma individualizada.

Obs – esse post é parte de uma série de publicações baseada na aula apresentada para o 2o Encontro de Blogueiro em Diabetes, evento do Blogueiros em saúde. O vídeo da aula pode se acessado pelo link. 

Referências 

  1. RAMLO-HALSTED, B. A.; EDELMAN, S. V. The natural history of type 2diabetes. Implications for clinical practice. Prim Care, v. 26, n. 4, p. 771-89, Dec 1999. ISSN 0095-4543.
  2.  Report of the Expert Committee on the Diagnosis and Classificationof Diabetes Mellitus. Diabetes Care, v.20, n. 7, p. 1183-97, Jul 1997. ISSN 0149-5992. 
  3.   COLAGIURI, S.  et al. Glycemicthresholds for diabetes-specific retinopathy: implications for diagnosticcriteria for diabetes. Diabetes Care, v.34, n. 1, p. 145-50, Jan 2011. ISSN 1935-5548.
  4. DEFRONZO, R. A. Banting Lecture. From the triumvirate to the ominousoctet: a new paradigm for the treatment of type 2 diabetes mellitus. Diabetes, v. 58, n. 4, p. 773-95, Apr2009. ISSN 1939-327X (Electronic)
  5. Diretrizes da Sociedade Brasileira de Diabetes 2017-2018
  6. – International Diabetes Federation Position Statement on the 1-hour post-load plasma glucose for the diagnosis of intermediate hyperglycaemia and type 2 diabetes. Diabetes Res Clin Pract. 2024
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