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A dose faz o veneno

“A dose faz o veneno” é uma famosa frase atribuída a Paracelso, médico no século XVI e considerado o pai da toxicologia. Todos os elementos químicos, incluindo a água e oxigênio, podem ser danosos ao organismo quando em excesso. Esse princípio rege as concentrações máximas aceitáveis para quase todas as coisas que consumimos, inclusive medicamentos.

Os medicamentos devem ser utilizados de forma apropriada, direcionado determinado diagnóstico de forma racional. As respostas de cada indivíduo podem variar muito e mesmo num mesmo indivíduo, uma determinada dose ter mudanças necessárias ao longo do tempo.

Cada medicamento possui seu efeito terapêutico, propriedade utilizada para tratar determinada doença ou aliviar sintomas. Todo terapia medicamentosa segue dose, posologia e tempo de utilização por forma limitada ou contínua. Os efeitos colaterais podem aparecer mesmo com doses terapêuticas e estão presentes para todos os tipos de medicamento em maior ou menor grau. Os efeitos colaterais não se limitam a medicina alopática, mesmo compostos naturais utilizados na medicina integrativa devem ser usados com parcimônia. Doses muito acima da terapêutica (superdose) podem intoxicar o corpo com graves efeitos sobre a saúde, podendo serem letais.

A utilização de medicamentos sem prescrição médica (automedicação), sem indicação terapêutica apropriada, com dose maior do que a preconizada ou por um tempo administração podem ser mais maléficas que benéficas.

Na área de endocrinologia, as medicações iguais ou semelhantes aos hormônios são muito utilizadas para tratar as deficiências da produção das glândulas, esse é o efeito terapêutico.

Exemplos?Nós temos vários! Começado pela testosterona, que nem sempre é utilizada para quem tem hipogonadismo, mas indiscriminadamente utilizada para aumento da massa magra, desejo e desempenho sexual. A suplementação ou superdosagem hormonal pode causar efeitos deletérios, mesmo que seja um moléculas muito semelhantes às  produzidas originalmente pelas glândulas.

Outro exemplo muito comum é o uso de hormônio tiroidiano para emagrecimento, que pode levar a sinais e sintomas de hipertiroidismo, diminuição de massa óssea e arritmias cardíacas em pessoas com a produção normal desses hormônios.

Aqui eu retomo a modulação hormonal para regular uma possível diminuição da ação dos hormônios, mas pode ser um grande perigo, já que na maioria dos casos, doses não necessárias de hormônios desfaz um equilíbrio hormonal anterior se presente.

Por fim, vemos um excesso de prescrições de vitamina D, que pode ter interesses econômicos como pano de fundo.

O outro lado

Certamente, há casos em que as medicações são realmente necessárias e nos quais enfrentamos também dificuldades. Um dos maiores problemas no uso das medicações é o uso irregular pelos pacientes; a falta de adesão ao tratamento, isto é, o não seguimento da prescrição. A falta de adesão é muito comum nas doenças crônicas, para medicações de uso contínuo e quando há muitas medicações prescritas ao mesmo tempo (polifarmácia). Há também de se considerar o risco de interações medicamentosas à medida que a lista de medicações aumenta.

Além disso, podemos citar outros problemas relacionados tais como: tomada ou administração de medicação fora do horário indicado na prescrição, não respeitar se deve ser tomado com estômago cheio ou vazio no caso das medicações de uso oral ou da aplicação correta quando não é utilizada essa via.

A forma de administração é tão importante o mais que a dose correta. Por exemplo, no diabetes, as insulinas devem ser aplicadas fazendo o rodízio adequados dos seus locais de aplicação para não haver o desenvolvimento de lipodistrofia e mudar o efeito de determinada dose das insulinas humanas e seus análogos. Antes de mudar a dose, deve-se examinar os locais de aplicação de insulina.

Medicações desnecessárias e uso inadequado das medicações necessárias são extremos que vemos diariamente na prática clínica. Essas premissas também valem para suplementos e outros compostos tidos como naturais e isentos de efeitos deletérios. Saber indicar as medicações e principalmente quando não indicá-las é essencial. Em dúvida, abstenha-se de intervirPrimun non nocere – um aforismo bem conhecido e um dos princípios adotados pelo movimento Slow Medicine.

Após uma consulta médica, nem sempre é necessário sair com uma lista enorme de medicamentos e suplementos ou com mudança na prescrição prévia. Avaliar riscos e benefícios de cada medicação a ser introduzida, revisar a forma adequada de utilização das medicações através da anamnese e exame físico é parte essencial da consulta médica, requerendo seu tempo adequado.

Prolactina, dopamina e impulsividade: conexões

A prolactina é um hormônio produzido na hipófise e responsável pela estimulação da mama para produção de leite na gravidez. Após o parto, os níveis de prolactina diminuem a menos que a mãe amamente.  A prolactina é inibida pela dopamina secretada por neurônios do hipotálamo.

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Além do controle da prolactina, a dopamina é um neurotransmissor importante também para função motora, motivação e aprendizagem de reforço agindo por diferentes vias.

O aumento patológico da prolactina leva a deficiência dos hormônios sexuais (hipogonadismo) no homem e na mulher.

A prolactina pode anormalmente alta devido a produção tumoral das células que a produzem da hipófise (prolactinoma), uso de medicações, hipotireoidismo, outros tumores da hipófise,  e lesões ou estimulação dos mamilos ou lesão em tórax como herpes zoster ou pequenos traumas.

Nesse post, será abordada principalmente a influência dos medicamentos sobre a prolactina e também quanto aos potenciais efeitos adversos dos agonistas dopaminérgicos, classe de medicações utilizadas também para tratamento do prolactinoma.

Hiperprolactinemia induzida por medicamentos

Primeiramente, sobre o efeito das medicações sobre a prolactina, temos uma lista relativamente grande. As medicações que bloqueiam os efeitos da dopamina na hipófise ou esgotam os estoques de dopamina cerebrais, podem inibir essa supressão e causar o aumento da secreção de dopamina pela hipófise. Essas medicações incluem os antipsicóticos, que são medicamentos usados para esquizofrenia, alguns tipos de depressão e que também podem ser utilizadas no transtorno do controle dos impulsos.

Os antipsicóticos de primeira geração, tais como o  haloperidol, trifluoperazina têm o risco consideravelmente maior de aumentar a prolactina, enquanto os antipsicóticos mais modernos como a clozapina, olanzapina, aripiprazol, ziprasidona e zotepina não aumentam ou aumentam em menor grau esse hormônio. A risperidona, embora de segunda geração, aumenta consideravelmente a prolactina. Essa diferença deve-se a maior ou menor estimulação do receptor D2 presente nas células que produzem a prolactina na hipófise, os lactotrofos.

Ao contrário da dopamina, a serotonina pode estimular a produção de prolactina. Os antidepressivos que inibem a recaptura da serotonina (SSRI), principalmente os mais antigos, podem também aumentar a prolactina.

A lista de medicamentos que aumentam a prolactina não se limitam às medicações usadas na psiquiatria. Na Tabela 1, estão listadas outras medicações que podem aumentar os níveis de prolactina.

Tabela 1. Medicamentos que causam aumento persistente da prolactina

Antipsicóticos Típicos Haloperidol, Clorpromazina, Tioridazina
Atípicos Risperidona, Amisulprida  Zotepina
Antidepressivos Tricíclicos Amitriptilina, Desipramina, Clomipramina
SSRI Sertralina, Fluoxetina, Paroxetina
Outros psicotrópicos Buspirona Alprazolam
Procinéticos Metoclopramida (plasil ®), Domperidona
Antihipertensivos Alfametildopa, Reserpina, Verapamil
Opioides Morfina
Antagonistas H2 Cimetidina, Ranitidina
Outros Fenfluramina, quimioterápicos, estrógenos

O hipotireoidismo primário pode aumentar a prolactina via aumento do hormônio TRH que estimulam primariamente as células que produzem o hormônio o TSH (tireotrofos), mas também a prolactina. Diante de um aumento da prolactina é mandatório excluir o hipotireoidismo.

De acordo com as Diretrizes da Endocrine Society, a suspensão ou troca da medicação por outra que não aumente ou aumente menos a prolactina é recomendada nesses casos e, na impossibilidade, fazer reposição hormonal nos casos de hipogonadismo de longa data. O uso de agonistas dopaminérgicos pode piorar o quadro psiquiátrico.

Agonistas dopaminérgicos : no caminho inverso

Os agonistas são medicações que estimulam determinado receptor, em contraste com os antagonistas.

Os agonistas dopaminérgicos estimulam o receptor da dopamina e com isso diminuem a secreção da prolactina. São utilizados não só na endocrinologia para o tratamento de prolactinomas, o tipo mais comum de tumor hipofisário, para supressão da lactação na obstetrícia,  mas também é uma das medicações possíveis para no tratamento de Doença de Parkinson e síndrome das pernas inquietas. Relembrando que não são utilizados no tratamento da hiperprolactinemia farmacológica causada pelos antipsicóticos

Para o tratamento dos prolactinomas, são utilizadas medicações derivadas do ergot (ergolínicos), a carbergolina e bromocriptina. Essas medicações apresentam semelhanças com neurotransmissores como a serotonina, dopamina e adrenalina. A ação nos receptores da dopamina pela cabergolina e da bromocriptina é o efeito desejado para suprimir a secreção tumoral da prolactina. Pela ação nos receptores de serotonina, produzem efeitos colaterais como mais comuns, como náuseas e vômitos. Por um potencial efeito serotoninérgico nas válvulas cardíacas, altas doses desses agonistas dopaminérgicos podem levar a valvulopatias, mas é um problema raramente observado e não é recomendada o exame de ecocardiograma de rotina.

No tratamento da Doença de Parkinson, os agonistas dopaminérgicos utilizados são os não ergolínicos: pramipexol e ropinirol e piribedil. Alguns efeitos colaterais desses agonistas dopaminérgicos incluem alucinações, insônia, comportamentos impulsivos, tais como hipersexualidade, jogo patológico, comer compulsivo, cleptomania, compulsão por compras, comportamento agressivo, variações do transtornos de controle dos impulsos. A bromocriptina e a cabergolina já foram utilizadas para Doença de Parkinson, mas as doses até 10 vezes maiores que as utilizadas para o tratamento dos prolactinomas.

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Transtorno do controle dos impulsos já foi relatado em estudos de caso-controle em pacientes usando doses altas de agonistas dopaminérgicos para o tratamento de tumores hipofisários (1).  O possível efeito do reversão do hipogonadismo (baixos níveis de hormônios sexuais) pelo tratamento do hiperprolactinemia deve ser considerada na hipersexualidade.

Recentemente, uma artigo de revisão francês avaliou a relação entre os agonistas dopaminérgicos utilizados para o tratamento da Doença de Parkinson, síndrome das pernas inquietas e prolactinomas com o transtorno de controle dos impulsos e encontrou uma associação complexa (2). Os principais achados que conferiram risco para o  desenvolvimento desse transtorno com o uso dessas medicações está relacionado ao tipo de agonista (principalmente utilizados na Doença de Parkinson), doses altas, sexo masculino (principalmente para hipersexualidade e jogo patológico), pacientes jovens (abaixo de 65 anos), estado civil (não casados) e história preexistente de sintomas ou transtornos psiquiátricos.

O tratamento da hiperprolactinemia causado pelos medicamentos, principalmente os antipsicóticos, é uma situação muito complexa para o endocrinologista. O alinhamento da terapia com o psiquiatra ou médico que prescritor da medicação causadora do aumento da prolactina é fundamental.  Por outro lado, o endocrinologista e outros profissionais que prescrevam agonistas dopaminérgicos, devem estar atentos ao aumento da impulsividade nos seus pacientes. A mensagem  que fica para as pessoas que vão iniciar ou estão em tratamento para prolactinoma é que não há motivo para alarme pois esses efeitos colaterais são raros e mais estudos ainda são necessários.  Na dúvida, converse com o seu médico.

Referências:

BANCOS, I.  et al. Impulse control disorders in patients with dopamine agonist-treated prolactinomas and nonfunctioning pituitary adenomas: a case-control study. Clin Endocrinol (Oxf), v. 80, n. 6, p. 863-8, Jun 2014. ISSN 1365-2265.

2  GRALL-BRONNEC, M.  et al. Dopamine Agonists and Impulse Control Disorders: A Complex Association. Drug Saf, v. 41, n. 1, p. 19-75, Jan 2018. ISSN 1179-1942.

Modulação hormonal, regulação e eixos

Nos estudos preparativos para esse post, deparei-me com um subtítulo do primeiro capítulo de um livro de endocrinologia básica que tenho em minha prateleira. O subtítulo em inglês é “modulation of hormones levels” em tradução livre: modulação dos níveis hormonais ou poderia ser a inspiração para o termo  ‘modulação hormonal’ que tanto se ouve hoje em dia?  Definitivamente, esse texto não é sobre as milagrosas terapias que hoje muitos profissionais descrevem para equilibrar os hormônios.

Seguimos adiante então para a regulação hormonal que o capítulo descreve, e entender os transtornos endocrinológicos primários, secundários e terciários.

Há dois principais modelos de controle da produção hormonal pelas glândulas endócrinas:

  1. Eixo hipotálamo-hipófise-alvo
  2. Glândulas independentes

Eixo hipotálamo-hipófise-alvo

Como exemplos temos os eixos hipotálamo-hipófise-adrenal, hipotálamo-hipófise-testículos (ou ovários), hipotálamo-hipófise-tiroide.

Nesse modelo, estímulos advindos do sistema nervoso central, do ambiente e de outras fontes modulam a produção de hormônios hipotalâmicos (hormônios liberadores) que estimulam a liberação de hormônios da hipófise ou pituitária (hormônios tróficos) e que, por sua vez, estimulam o crescimento e secreção a glândula-alvo em questão.

Tomando como exemplo o eixo hipotálamo-hipófise-tiroide. O hipotálamo libera o hormônio TRH (thyrotropin-release hormone) que estimula a secreção do TSH (thyroid-stimulating hormone) pela hipófise e que estimula a liberação de T3 e T4 pela tiroide.

O controle da secreção nos níveis mais elevados se dá por retroalimentação ou feedback positivo ou negativo através da quantidade circulantes dos hormônios das glândulas-alvo.

Modulação hormonal 1
Modelo 1 de retroalimentação (modificado de Gardner e col.)

Disfunções primárias, secundárias e terciárias

Nas disfunções glandulares primárias, a glândula-alvo está disfuncional. Um exemplo comum é o hipotireoidismo primário, quando a tiroide não produz hormônio suficiente por tiroidites ou cirurgias. Os níveis mais baixos dos hormônios tireoidianos servem como estímulo (feedback positivo) para liberação de mais hormônios que estimulam a secreção, no caso TSH e TRH. A interpretação sempre conjunta dos níveis de TSH e T4L servem para o diagnóstico e controle de reposição hormonal no hipotireoidismo. Podemos fazer uma analogia que as disfunções primárias seriam um problema na execução da tarefa da glândula, a despeito do aumento ou diminuição dos comandos (estímulos).

Regulação da produção dos hormônios tiroidianos pela hipófise

Já nas disfunções secundárias, há um problema na hipófise que aumenta ou diminui a liberação de seus hormônios. Com isso há um problema no eixo de comando e a glândula-alvo recebe muito ou pouco estímulo.  Tomemos como exemplo agora o hipogonadismo. No caso do hipogonadismo secundário, hipófise não secreta o hormônio FSH e LH, que por sua vez estimula os testículos ou ovários. Os exames laboratoriais vão demonstrar níveis reduzidos de hormônios sexuais e níveis baixos ou inapropriadamente normais das gonadotrofinas (FSH e LH).  A glândula-alvo agora executa ou não sua função de acordo com a intensidade do comando (hormônios hipofisários).

Subindo mais um nível no comando, temos as disfunções terciárias. Essas são causadas por problemas numa parte do cérebro chamada de hipotálamo. Lesões no hipotálamo comprometem todo o eixo. Os hormônios hipofisários e dos orgãos-alvo estarão baixos.

Como saber se o problema está na hipófise ou no hipotálamo?

Já que os hormônios hipotalâmicos não são dosados na prática clínica, tomamos mão dos testes dinâmicos através da interpretação das respostas aos estímulos da hipófise e orgãos-alvo à administração dos hormônios hipotalâmicos ou outros estímulos que sabidamente estimulam a liberação dos hormônios hipofisários. Os testes dinâmicos em endocrinologia são exames complexos e utilizados em situações muito específicas para avaliar a integridade dos vários eixos.

Glândulas endócrinas independentes

Essas glândulas não são comandadas por hormônios estimuladores, mas por outras substâncias circulantes no corpo. Como exemplos temos as células beta das ilhotas pancreáticas, cujo principal estímulo à liberação da insulina são os níveis de glicose circulante, e as paratireoides, que são reguladas por os níveis de cálcio e vitamina D na circulação.

Modulação hormonal 2
Modelo 2 de retroalimentação (modificado de Gardner e col.)

Explorando um pouco mais as paratireoides, vimos em outro post o que seria hipoparatiroisdismo. No lado oposto, temos os casos de hiperparatireoidismo primário, o problema está na glândula, que aumenta a secreção do PTH de forma autônoma (perde a resposta ao feedback) e consequentemente aumenta os níveis de cálcio no sangue, mas isso não é capaz de diminuir a secreção do primeiro. Por sua vez, o hiperparatireoidismo secundário cursa com o aumento da liberação do PTH em resposta a baixos níveis de cálcio ou de vitamina D. O tratamento do hiperparatireoidismo primário e secundário são completamente diferentes.

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Metabolismo da vitamina D

É essencial sabermos onde está o problema para pensar na possibilidade de tratamento e qual tratamento, que pode diferir e muito entre si.

Na interpretação dos exames, o endocrinologista vai montando uma linha de raciocínio, encaixando as peças do quebra-cabeças, buscando origem dos distúrbios para propor um tratamento adequado. Ao final desse texto, espero ter juntado pontos de informações e promovido algum conhecimento adicional; ao mesmo tempo, e não menos importante,  gostaria de deixar claro que modulação hormonal (no sentido leigo da expressão) pode alterar eixos que estão em pleno equilíbrio e as reposições hormonais devem ser criteriosas e sempre acompanhadas por um profissional habilitado. Lembrando que a Sociedade Brasileira de Endocrinologia (SBEM) já emitiu uma nota oficial para alertar a população sobre os riscos dessas terapias não cientificamente validadas. O assunto ressurgiu posteriormente, com um novo posicionamento da SBEM  afirmando que não existe especialista em modulação hormonal.

PS – Esse post comenta o que se chama de “modulação” e reposição hormonal em pessoas cisgênero no que se refere aos hormônios sexuais. Para pessoas com disforia de gênero (transgênero), a terapia hormonal é um capítulo à parte. Em 2017, foi publicada uma diretriz pela sociedade americana de endocrinologia e também uma proposta para um Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas no SUS para o a terapia hormonal em pessoas transgênero. 

Atualizado em 07/01/2019

Referência:

  1. Gardner, D. G., Shoback, D. M., & Greenspan, F. S. Greenspan’s basic & clinical endocrinology. New York: McGraw-Hill Medical.