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Feocromocitoma e paraganglioma

As adrenais ou suprarrenais são glãndulas singulares! São de pequenas dimensões mas de grande importância e multifuncionais. Estão situadas acima dos rins e liberam vários tipos diferentes de hormônios ou neurotransmissores, cada um produzido em compartimentos anatômicos diversos. Já é bem conhecido que o cortisol é o hormônio do estresse. Muitos profissionais até o dosam de forma inapropriada para dizer que há “fadiga adrenal” ou dizer que o paciente “estressado” e merece fazer uma “modulação hormonal” (termos entre aspas mesmo, já que esse tipo de diagnóstico e tratamento não são cientificamente reconhecidos).

O cortisol é sim um hormônio de resposta crônica ao estresse e é produzido pelo córtex adrenal, região mais externa da glândula adrenal. Mas vamos falar, na verdade, dos neurotransmissores de resposta aguda ao estresse, a famosa resposta de luta ou fuga. Esses hormônios ou neurotransmissores são a adrenalina, a noradrenalina e a dopamina, também conhecidas por catecolaminas e produzidas na parte interna ou medula adrenal e algumas estruturas do sistema nervoso autônomo. As células que produzem as catecolaminas nesses dois locais podem ser fontes de tumores conhecidos como feocromocitoma e paraganglioma, respectivamente.

Corte da adrenal demonstrando as principais regiões anaômicas: córtex e medula

SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO

Mas antes de falar desses tumores propriamente ditos, vamos comentar um pouco sobre fisiologia e anatomia do sistema nervoso. Temos uma parte desse sistema que é chamado autônomo, isto é, não está sob nosso controle como temos os neurônios que inervam os músculos esqueléticos quando decidimos fazer um movimento com nossos corpo, por exemplo.

O sistema nervoso autônomo compreende o sistema simpático e parassimpático. Enquanto o primeiro é responsável pela respostas fisiológicas que preparam os seres vivos para lutar ou fugir: acelerando os batimentos cardíacos, dilatando as pupilas, elevando a pressão arterial, dilatando os brônquios, aumentando a glicose no sangue etc., o segundo sistema atua de forma contrária: desacelerando esses processos e restabelecendo o organismo após uma situação de emergência atuando, predominante, em situações de calmaria. As respostas do sistema simpático não só aparecem em situações de grandes ameaças à vida, estressores mais simples do dia a dia e emoções fortes (boas e ruins) também ativam esse sistema.

As catecolaminas são liberadas na comunicação (sinapse) entre o neurônios da medula espinhal e neurônios presentes em gânglios nervosos concentrados na região cranial e sacral (sistema nervoso autônomo parassimpático) e paralelamente à medula espinhal (sistema nervoso simpático).

Nas sinapses dos gânglios nervosos do sistema nervoso autônomo, a noradrenalina é a principal catecolamina secretada. A medula adrenal funcionaria com um grande neurônio pós-sináptico e que libera principalmente adrenalina diretamente na circulação.

A estrutura primitiva que dá origem ao sistema nervoso, a crista neural, originam aos gânglios nervosos e outras células de estrutura semelhante à medula adrenal que ficam próximos dos gânglios nervosos e por isso são chamados de paragânglios, que podem ainda estabelecer conexões com outros plexos simpáticos.

Sistema nervoso autônomo de onde se originam os paragangliomas e feocromocitoma

FEOCROMOCITOMA E PARAGANGLIOMA

A palavra feocromocitoma é utilizado para tumores da medula adrenal secretores de catecolaminas. Esse termo deriva do grego: phaios (escuro), chroma (cor) kitos (célula) e oma (tumor). São os tumores de células cromafins, nome esse dado pela afinidade das células em concentrar o corante com sais de cromo, conferindo-lhes a coloração escura. Da mesma natureza que o feocromocitoma, os tumores cromafins extra-adrenais originados dos paragânglios são chamados paragangliomas.

Células cromafins da medula adrenal

Esses tumores que produzem catecolaminas dão origem ao quadro clínico clássico de hipertensão arterial paroxística ou sustentada (90% dos casos); paroxismos de palpitação, cefaleia, sudorese profusa (50 – 75% dos casos).

Em pacientes, principalmente mais jovens, com hipertensão arterial que utilizam várias medicações ou que não obtenha bom controle mesmo que bem medicado, associada ou não aos outros sinais e sintomas de excesso de catecolaminas, pode-se pensar que seja uma hipertensão secundária endócrina ao feocromocitoma/paraganglioma. Embora esses tumores representem apenas cerca de 0,2% de todos os casos de hipertensão, essa é uma causa curável de hipertensão e deve ser sempre lembrada.

Cirurgia e gravidez podem desencadear crises adrenérgicas em um feocromocitoma até silente.

Feocromocitomas e paragangliomas são muito raros, com incidência estimada de 0,6 casos por 100.000 pessoas ao ano. e acontecem na sua maioria de forma esporádica, ou seja, não ligado à defeitos genéticos e acontece de forma isolada.

Neurofibromatose tipo 1, Doença de von Hippel–Lindau e Neoplasia Endócrina Múltipla do tipo 2 são exemplos de síndromes genéticas em que o feocromocitoma/paraganglioma pode estar presentes. Existem ainda as síndromes familiares onde o feocromocitoma/paraganglioma aprecem como único tipo de tumor. Cada uma dessas síndrome tem um gene específico que está defeituoso e essa mutação pode ou não passar para os descendentes.

De forma didática, falava-se que o feocromocitoma seguiam a regra dos dez por cento:

  • 10% são familiares (causa genética)
  • 10% malignos (com metástases à distância)
  • 10% extra-adrenais (paragangliomas)
  • 10% bilaterais
  • 10% em crianças

Porém com o desenvolvimento e disseminação de exames de imagem e técnicas de mapeamento genético, essa regra não parece valer mais, já que revisões mais recentes demonstraram que mutações genéticas foram encontradas em até de 40% dos casos.

DIAGNÓSTICO

O diagnóstico não é fácil: os sinais e sintomas de hipersecreção de catecolaminas pode simular mais de 30 doenças diferentes e confundir muitos médicos. Como exemplos, podemos citar crises de ansiedade e pânico que são muito comuns na população e compartilham de sintomas semelhantes ao feocromocitoma.

Na endocrinologia, é quase uma regra que o diagnóstico laboratorial deva vir antes da imagem, mas podemos ter a inversão dessa ordem nos casos de incidentalomas adrenais ou presença de mutação ou síndromes genéticas em que cursam com feocromocitomas no seu quadro clínico.

O diagnóstico de feocromocitoma ou paraganglioma requer ambos: a prova do excesso de liberação de catecolaminas mais a documentação anatômica do tumor por exames de imagem.

Diagnóstico laboratorial: o aumento das substâncias resultantes da degradação (metabólitos) das catecolaminas no sangue, a metanefrina e normetanefrina (denominadas em conjunto de metanefrinas séricas) detecta 97% dos casos quando positivas e estão negativas em 93% dos pacientes sem a doença, ou seja, tem respectivamente boa sensibilidade e especificidade.

Testes confirmatórios podem ser solicitados.

A dosagem das próprias catecolaminas (adrenalina, noradrenalina e dopamina) não tem boa sensibilidade, a não ser que os seus níveis estejam mais de duas vezes o valor superior de referência do método. Elevações modestas de metanefrinas e catecolaminas no sangue e na urina são comuns em pessoas sem feocromocitoma. Medicações psicotrópicas utilizadas para transtornos psiquiátricos podem também elevar a dosagem dessas substâncias, sendo aconselhável a suspensão dessas medicações por duas semanas antes de realizar testes laboratoriais. Outras medicações comuns podem interferir nós níveis de catecolaminas.

Documentação anatômica: três cenários devem ser considerados:

  1. Sintomas e sinais típicos (hipertensão, cefaleia, palpitação, surorese etc) combinados com aumento dos níveis de metanefrinas ou catecolaminas: realizar tomografia com contraste ou ressonância magnética;
  2. Incidentaloma adrenal ou de massa retroperitoneal: se o exame que detectou incidentalmente a massa adrenal é uma tomografia sem contraste e tem um atenuação dos feixes de RX da massa de 10 unidades Hounsfiel (UH) ou menos, descarta-se feocromocitoma e não é necessário fazer os testes bioquímicos. Essa medida é geralmente fornecida no laudo do exame. Se a massa tiver > 10UH, complementar investigação;
  3. Mutação genética ou síndrome associada: vai depender da mutação ou síndrome diagnosticada.

Existem achados radiológicos nos casos suspeitos na tomografia e ressonância e que ainda podem ser complementados com exames de cintilografia documentar com mais segurança a localização anatômica desses tumores. Esse tópico poderá ser detalhado em publicações futuras.

Análise genética – todos os pacientes diagnosticados com feocromocitoma ou paraganglioma devem ser submetidos à análise molecular. Quando alguma mutação de interesse é detectada, a vigilância ativa para aparecimento de outros problemas relacionados à síndrome em questão deve ser iniciada, juntamente com programas de aconselhamento a depender de cada caso. Na prática, as síndromes genéticas comumente são acompanhadas por equipe multidisciplinares em centros médicos especializadas. Essas síndromes são complexas e poderiam ser capítulos inteiros à parte.

TRATAMENTO

A retirada cirúrgica é o tratamento de escolha para o feocromocitoma e/ou paraganglioma Para tal afirmação não há controvérsia. O que existe é alguma discordância na literatura é quanto ao tempo oportuno, preparo pré-operatório e a técnica cirúrgica para retirada do tumor. Técnicas cirúrgicas minimamente invasivas por via endoscópica têm sido realizadas. O sucesso do tratamento cirúrgico também depende em grande parte da experiência do cirurgião.

CONCLUSÃO

Mais de um século se passou desde a descrição do primeiro caso de feocromocitoma. O avanço de técnicas diagnósticas nos casos suspeitos, a frequente descoberta de massas incidentais em exames de rotina e o desenvolvimento de técnicas de mapeamento genético mudaram a abordagem e o entendimento dessa doença no decorrer de todo esse tempo. A regra dos 10% não parece valer mais, pelo menos para a representação das síndromes genéticas. Para o tratamento, novas técnicas foram desenvolvidas. Devemos estar atentos à constante evolução no manejo desse tumor que eu diria ser, no mínimo, enigmático.

Referência

NEUMANN, H. P. H.; YOUNG, W. F.; ENG, C. Pheochromocytoma and Paraganglioma. N Engl J Med, v. 381, n. 6, p. 552-565, 08 2019. ISSN 1533-4406. Disponível em: < https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31390501 >.

PS – para mais referências, siga os links!

A dose faz o veneno

“A dose faz o veneno” é uma famosa frase atribuída a Paracelso, médico no século XVI e considerado o pai da toxicologia. Todos os elementos químicos, incluindo a água e oxigênio, podem ser danosos ao organismo quando em excesso. Esse princípio rege as concentrações máximas aceitáveis para quase todas as coisas que consumimos, inclusive medicamentos.

Os medicamentos devem ser utilizados de forma apropriada, direcionado determinado diagnóstico de forma racional. As respostas de cada indivíduo podem variar muito e mesmo num mesmo indivíduo, uma determinada dose ter mudanças necessárias ao longo do tempo.

Cada medicamento possui seu efeito terapêutico, propriedade utilizada para tratar determinada doença ou aliviar sintomas. Todo terapia medicamentosa segue dose, posologia e tempo de utilização por forma limitada ou contínua. Os efeitos colaterais podem aparecer mesmo com doses terapêuticas e estão presentes para todos os tipos de medicamento em maior ou menor grau. Os efeitos colaterais não se limitam a medicina alopática, mesmo compostos naturais utilizados na medicina integrativa devem ser usados com parcimônia. Doses muito acima da terapêutica (superdose) podem intoxicar o corpo com graves efeitos sobre a saúde, podendo serem letais.

A utilização de medicamentos sem prescrição médica (automedicação), sem indicação terapêutica apropriada, com dose maior do que a preconizada ou por um tempo administração podem ser mais maléficas que benéficas.

Na área de endocrinologia, as medicações iguais ou semelhantes aos hormônios são muito utilizadas para tratar as deficiências da produção das glândulas, esse é o efeito terapêutico.

Exemplos?Nós temos vários! Começado pela testosterona, que nem sempre é utilizada para quem tem hipogonadismo, mas indiscriminadamente utilizada para aumento da massa magra, desejo e desempenho sexual. A suplementação ou superdosagem hormonal pode causar efeitos deletérios, mesmo que seja um moléculas muito semelhantes às  produzidas originalmente pelas glândulas.

Outro exemplo muito comum é o uso de hormônio tiroidiano para emagrecimento, que pode levar a sinais e sintomas de hipertiroidismo, diminuição de massa óssea e arritmias cardíacas em pessoas com a produção normal desses hormônios.

Aqui eu retomo a modulação hormonal para regular uma possível diminuição da ação dos hormônios, mas pode ser um grande perigo, já que na maioria dos casos, doses não necessárias de hormônios desfaz um equilíbrio hormonal anterior se presente.

Por fim, vemos um excesso de prescrições de vitamina D, que pode ter interesses econômicos como pano de fundo.

O outro lado

Certamente, há casos em que as medicações são realmente necessárias e nos quais enfrentamos também dificuldades. Um dos maiores problemas no uso das medicações é o uso irregular pelos pacientes; a falta de adesão ao tratamento, isto é, o não seguimento da prescrição. A falta de adesão é muito comum nas doenças crônicas, para medicações de uso contínuo e quando há muitas medicações prescritas ao mesmo tempo (polifarmácia). Há também de se considerar o risco de interações medicamentosas à medida que a lista de medicações aumenta.

Além disso, podemos citar outros problemas relacionados tais como: tomada ou administração de medicação fora do horário indicado na prescrição, não respeitar se deve ser tomado com estômago cheio ou vazio no caso das medicações de uso oral ou da aplicação correta quando não é utilizada essa via.

A forma de administração é tão importante o mais que a dose correta. Por exemplo, no diabetes, as insulinas devem ser aplicadas fazendo o rodízio adequados dos seus locais de aplicação para não haver o desenvolvimento de lipodistrofia e mudar o efeito de determinada dose das insulinas humanas e seus análogos. Antes de mudar a dose, deve-se examinar os locais de aplicação de insulina.

Medicações desnecessárias e uso inadequado das medicações necessárias são extremos que vemos diariamente na prática clínica. Essas premissas também valem para suplementos e outros compostos tidos como naturais e isentos de efeitos deletérios. Saber indicar as medicações e principalmente quando não indicá-las é essencial. Em dúvida, abstenha-se de intervirPrimun non nocere – um aforismo bem conhecido e um dos princípios adotados pelo movimento Slow Medicine.

Após uma consulta médica, nem sempre é necessário sair com uma lista enorme de medicamentos e suplementos ou com mudança na prescrição prévia. Avaliar riscos e benefícios de cada medicação a ser introduzida, revisar a forma adequada de utilização das medicações através da anamnese e exame físico é parte essencial da consulta médica, requerendo seu tempo adequado.

Modulação hormonal, regulação e eixos

Nos estudos preparativos para esse post, deparei-me com um subtítulo do primeiro capítulo de um livro de endocrinologia básica que tenho em minha prateleira. O subtítulo em inglês é “modulation of hormones levels” em tradução livre: modulação dos níveis hormonais ou poderia ser a inspiração para o termo  ‘modulação hormonal’ que tanto se ouve hoje em dia?  Definitivamente, esse texto não é sobre as milagrosas terapias que hoje muitos profissionais descrevem para equilibrar os hormônios.

Seguimos adiante então para a regulação hormonal que o capítulo descreve, e entender os transtornos endocrinológicos primários, secundários e terciários.

Há dois principais modelos de controle da produção hormonal pelas glândulas endócrinas:

  1. Eixo hipotálamo-hipófise-alvo
  2. Glândulas independentes

Eixo hipotálamo-hipófise-alvo

Como exemplos temos os eixos hipotálamo-hipófise-adrenal, hipotálamo-hipófise-testículos (ou ovários), hipotálamo-hipófise-tiroide.

Nesse modelo, estímulos advindos do sistema nervoso central, do ambiente e de outras fontes modulam a produção de hormônios hipotalâmicos (hormônios liberadores) que estimulam a liberação de hormônios da hipófise ou pituitária (hormônios tróficos) e que, por sua vez, estimulam o crescimento e secreção a glândula-alvo em questão.

Tomando como exemplo o eixo hipotálamo-hipófise-tiroide. O hipotálamo libera o hormônio TRH (thyrotropin-release hormone) que estimula a secreção do TSH (thyroid-stimulating hormone) pela hipófise e que estimula a liberação de T3 e T4 pela tiroide.

O controle da secreção nos níveis mais elevados se dá por retroalimentação ou feedback positivo ou negativo através da quantidade circulantes dos hormônios das glândulas-alvo.

Modulação hormonal 1
Modelo 1 de retroalimentação (modificado de Gardner e col.)

Disfunções primárias, secundárias e terciárias

Nas disfunções glandulares primárias, a glândula-alvo está disfuncional. Um exemplo comum é o hipotireoidismo primário, quando a tiroide não produz hormônio suficiente por tiroidites ou cirurgias. Os níveis mais baixos dos hormônios tireoidianos servem como estímulo (feedback positivo) para liberação de mais hormônios que estimulam a secreção, no caso TSH e TRH. A interpretação sempre conjunta dos níveis de TSH e T4L servem para o diagnóstico e controle de reposição hormonal no hipotireoidismo. Podemos fazer uma analogia que as disfunções primárias seriam um problema na execução da tarefa da glândula, a despeito do aumento ou diminuição dos comandos (estímulos).

Regulação da produção dos hormônios tiroidianos pela hipófise

Já nas disfunções secundárias, há um problema na hipófise que aumenta ou diminui a liberação de seus hormônios. Com isso há um problema no eixo de comando e a glândula-alvo recebe muito ou pouco estímulo.  Tomemos como exemplo agora o hipogonadismo. No caso do hipogonadismo secundário, hipófise não secreta o hormônio FSH e LH, que por sua vez estimula os testículos ou ovários. Os exames laboratoriais vão demonstrar níveis reduzidos de hormônios sexuais e níveis baixos ou inapropriadamente normais das gonadotrofinas (FSH e LH).  A glândula-alvo agora executa ou não sua função de acordo com a intensidade do comando (hormônios hipofisários).

Subindo mais um nível no comando, temos as disfunções terciárias. Essas são causadas por problemas numa parte do cérebro chamada de hipotálamo. Lesões no hipotálamo comprometem todo o eixo. Os hormônios hipofisários e dos orgãos-alvo estarão baixos.

Como saber se o problema está na hipófise ou no hipotálamo?

Já que os hormônios hipotalâmicos não são dosados na prática clínica, tomamos mão dos testes dinâmicos através da interpretação das respostas aos estímulos da hipófise e orgãos-alvo à administração dos hormônios hipotalâmicos ou outros estímulos que sabidamente estimulam a liberação dos hormônios hipofisários. Os testes dinâmicos em endocrinologia são exames complexos e utilizados em situações muito específicas para avaliar a integridade dos vários eixos.

Glândulas endócrinas independentes

Essas glândulas não são comandadas por hormônios estimuladores, mas por outras substâncias circulantes no corpo. Como exemplos temos as células beta das ilhotas pancreáticas, cujo principal estímulo à liberação da insulina são os níveis de glicose circulante, e as paratireoides, que são reguladas por os níveis de cálcio e vitamina D na circulação.

Modulação hormonal 2
Modelo 2 de retroalimentação (modificado de Gardner e col.)

Explorando um pouco mais as paratireoides, vimos em outro post o que seria hipoparatiroisdismo. No lado oposto, temos os casos de hiperparatireoidismo primário, o problema está na glândula, que aumenta a secreção do PTH de forma autônoma (perde a resposta ao feedback) e consequentemente aumenta os níveis de cálcio no sangue, mas isso não é capaz de diminuir a secreção do primeiro. Por sua vez, o hiperparatireoidismo secundário cursa com o aumento da liberação do PTH em resposta a baixos níveis de cálcio ou de vitamina D. O tratamento do hiperparatireoidismo primário e secundário são completamente diferentes.

vitamina-d
Metabolismo da vitamina D

É essencial sabermos onde está o problema para pensar na possibilidade de tratamento e qual tratamento, que pode diferir e muito entre si.

Na interpretação dos exames, o endocrinologista vai montando uma linha de raciocínio, encaixando as peças do quebra-cabeças, buscando origem dos distúrbios para propor um tratamento adequado. Ao final desse texto, espero ter juntado pontos de informações e promovido algum conhecimento adicional; ao mesmo tempo, e não menos importante,  gostaria de deixar claro que modulação hormonal (no sentido leigo da expressão) pode alterar eixos que estão em pleno equilíbrio e as reposições hormonais devem ser criteriosas e sempre acompanhadas por um profissional habilitado. Lembrando que a Sociedade Brasileira de Endocrinologia (SBEM) já emitiu uma nota oficial para alertar a população sobre os riscos dessas terapias não cientificamente validadas. O assunto ressurgiu posteriormente, com um novo posicionamento da SBEM  afirmando que não existe especialista em modulação hormonal.

PS – Esse post comenta o que se chama de “modulação” e reposição hormonal em pessoas cisgênero no que se refere aos hormônios sexuais. Para pessoas com disforia de gênero (transgênero), a terapia hormonal é um capítulo à parte. Em 2017, foi publicada uma diretriz pela sociedade americana de endocrinologia e também uma proposta para um Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas no SUS para o a terapia hormonal em pessoas transgênero. 

Atualizado em 07/01/2019

Referência:

  1. Gardner, D. G., Shoback, D. M., & Greenspan, F. S. Greenspan’s basic & clinical endocrinology. New York: McGraw-Hill Medical.