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Paradoxo da calcificação: osso versus coração

Paradoxo da calcificação: suplementação de cálcio e vitamina K2

A diminuição da quantidade cálcio no osso em paralelo com o aumento da deposição de cálcio nos vasos é um fenômeno conhecido como “paradoxo da calcificação”, ou seja, o cálcio vai para o lugar errado. O paradoxo da calcificação é comum nas mulheres pós menopausa e pessoas com doença renal crônica. Nesse texto, discutiremos brevemente suplementação de cálcio e da vitamina K2 sobre a saúde óssea e cardiovascular.

Suplementação de cálcio

A necessidade média é de 1000 a 1200mg/dia de cálcio elementar para adultos. Confira o próximo post para saber a necessidade diária em outras faixas etárias e fontes alimentares.  Uma dieta livre de derivados de leite contém cerca de 250mg de cálcio. Para verificar a sua ingesta de cálcio na dieta, você pode utilizar a calculadoras disponíveis na internet . Para as pessoas que não conseguem atingir a quantidade recomendada desse mineral, pode-se complementar (usaremos a palavra suplementar) com compostos contendo cálcio. Os suplementos de cálcio mais comuns estão na forma de carbonato, citrato ou fosfato de cálcio.

Graves deficiências de cálcio podem levar a quadros de raquitismo e osteomalácia e são mais raras. Temos a osteopenia e a osteoporose como doenças osteometabólicas mais frequentes, sendo para elas a principal indicação para a suplementação de cálcio para melhora da função musculoesquelética e objetivo final de reduzir fraturas ósseas. Para essas condições, tem sido questionado se a suplementação de cálcio seria útil para redução de fraturas 1. Além dos eventos adversos gastrointestinais, risco de cálculo renal quando associado à vitamina D, ainda há um risco recentemente aventado do aumento do risco cardiovascular decorrente da suplementação de cálcio.

Em relação ao aumento do risco cardiovascular, estudos observacionais (os que mostram associação, mas não provam relação causa-efeito) com resultados conflitantes foram publicados na última década. Em 2016, à luz das evidências da época, algumas sociedades definiram como valores seguros de ingesta de cálcio valores de não excedessem 2.500mg/dia, com ou sem suplementação, seriam seguros do ponto de vista cardiovascular.

Um artigo publicado em 2016 no Journal of  the American  Heart  Association mostrou a associação do uso de suplementos de cálcio com aumento da calcificação em coronárias em 22%, avaliada por tomografia computadorizada em cerca de 2700 pacientes após um período de 10 anos. O aumento do risco foi observado com os usuários de suplementos (em comprimidos) de cálcio, mas não com o cálcio proveniente dos alimentos, pelo contrário, o maior consumo de cálcio alimentar mostrou proteção cardiovascular2.

Suplementação de vitamina K

Além suplementação de vitamina D e cálcio, muito se tem falado da vitamina K no tratamento da osteopenia/osteoporose na forma de vitamina K2.

A vitamina K está contida em fontes alimentares vegetais, animais e ainda produzido por bactérias intestinais com detalhado no post seguinte.

O fígado é o principal órgão de estoque de vitamina K, onde são sintetizados os fatores de coagulação dependentes dessa vitamina. A deficiência da vitamina K pode levar a sangramentos, por isso o nome da vitamina é derivado da palavra “koagulation.” Esse é um papel já bem conhecido da vitamina K.

Além da sua ação hépatica, a vitamina K também é responsável por modificações em diversas proteínas pela através do processo de carboxilação. A osteocalcina no osso e outras proteínas na parede dos vasos sofrem influência do processo que é dependente de vitamina K. As proteínas carboxiladas ou pouco carboxiladas podem influir no processo de mineralização óssea ou calcificação extraesquelética, como veremos a seguir.

Ação da vitamina K no osso

O colágeno é a principal proteína do osso, correspondendo a 90% de toda matriz proteica. Dos 10% restantes, a osteocalcina é a proteína predominante. Apesar de ser a principal proteína não-colágena, a osteocalcina não desempenha um papel de destaque na mineralização. Essa proteína está envolvida no metabolismo da glicose e na síntese de testosterona, eixos que podemos detalhar em futuras publicações. Na prática clínica, é um marcador de formação óssea, já que é produzida pelas células envolvidas na formação do osso (osteoblastos).

Há evidências da associação da deficiência de vitamina K2 com uma quantidade menor de carboxilação da osteocalcina e redução da densidade mineral óssea.

Uma revisão sistemática  descreve vários estudos que avaliaram o efeito da vitamina K no osso e a conclusão foi que a suplementação de vitamina K2 não deve ser recomendada de rotina para mulheres pós menopausa com osteoporose por falta de boas evidências científicas3.

Ação da vitamina K nos vasos

Proteínas ricas em ácido γ-carboxiglutâmico (Gla) são apontadas ainda como importantes fatores para evitar a calcificação nos tecidos moles. Portanto, a deficiência de vitamina K2 levaria à redução de proteínas Gla ricas nos vasos e maior predisposição à deposição do cálcio nos vasos sanguíneos.

Dessa forma, a deficiência de vitamina K estaria relacionada problemas na estrutura de osteocalcina – que teria um papel (menor) na formação do osso – e também na síntese de proteínas que evitariam a calcificação extra esquelética nos vasos. Esse seria o racional para a adição da vitamina K2 aos suplementos de cálcio, ou seja, proteger o osso sem aumentar o risco cardiovascular e minimizar o paradoxo da calcificação.

Ações da vitamina K. OCc – osteocalcina carboxilada; OCpc – osteocalcina pouco carboxilada; GPCc -Gla proteínas da matrix carboxilada; GPMpc – Gla proteínas da matriz pouco carboxilada

Suplementar ou não suplementar? E como?

Sem dúvida, a ingesta adequada de vitaminas e minerais para manter a saúde óssea é fundamental. Parece que há um consenso que a melhor forma de suplementar o cálcio é pela dieta, já que não haveria aumento do risco vascular. Seria, portanto, desnecessário e possivelmente danoso suplementar cálcio em pessoas com ingesta de cálcio alimentar adequada.

A vitamina K2 tem sido suplementada em conjunto com o cálcio para (1) melhorar a calcificação no osso e (2) impedir a calcificação em outros tecidos como vasos. Se esse segundo motivo for o principal para a indicação da prescrição de vitamina K, mais simples seria tentar suplementar o cálcio na alimentação. Administrar um complexo vitamínico e mineral com objetivo minimizar o potencial efeito deletério de um deles torna o assunto mais complexo…com permissão do trocadilho.

Os estudos com a vitamina K não avaliaram fraturas e eventos cardiovasculares como infarto e derrame.

Sabemos que o leite e derivados são as fontes ricas de cálcio, mas não são alimentos baratos. Pacientes de mais baixa renda quando questionados sobre o consumo de queijo, por exemplo, referem que conseguem fazê-lo apenas em certa época do mês, quando recebem seus salários ou benefícios.

Em algumas cidades os suplementos de cálcio  precisam ser comprados e não são baratos. Por exemplo, no município de São Paulo, há liberação na rede pública apenas para casos de grávidas como dieta pobre em cálcio, grávidas com maior risco de pré-eclampsia, no tratamento de fósforo elevado na insuficiência renal crônica ou distúrbios do metabolismo ósseo relacionados à doença renal crônica e nos casos de hipoparatireoidismo.

Pode ser que o valor investido em alimentos seja semelhante ao que seria investido em suplementos, com melhor custo-benefício para saúde.Alguém já fez essa conta? É mais vantajoso ir à feira ou à farmácia?

Referências

1                      CHIODINI, I.; BOLLAND, M. J. Calcium supplementation in osteoporosis: useful or harmful? Eur J Endocrinol, v. 178, n. 4, p. D13-D25, Apr 2018. ISSN 1479-683X. Disponível em: < https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29440373 >.

2                      ANDERSON, J. J.  et al. Calcium Intake From Diet and Supplements and the Risk of Coronary Artery Calcification and its Progression Among Older Adults: 10-Year Follow-up of the Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis (MESA). J Am Heart Assoc, v. 5, n. 10, 10 2016. ISSN 2047-9980. Disponível em: < https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27729333 >.

3                      PALERMO, A.  et al. Vitamin K and osteoporosis: Myth or reality? Metabolism, v. 70, p. 57-71, 05 2017. ISSN 1532-8600. Disponível em: < https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28403946 >.

Feliz dia, irmã!

Sororidade – ainda que não seja uma palavra que conste no dicionário formal, eu a elegi nesse dia para contrapor a ideia que as mulheres não são solidárias. Ainda acerca dessa palavra, ouvi um amigo, com espanto, achar triste a necessidade de uma palavra exclusiva para a solidariedade entre mulheres. Eu lhe respondi:

-Sim, é preciso!

É preciso que as minorias sejam sempre lembradas e defendidas, e que tenham tantas palavras novas quanto sejam necessárias para garantir mais uma das minhas palavras preferidas: equidade!

Que seja um dia de comemoração, solidariedade e de luta.

Feliz dia, irmã!

Significado de sororidade – união entre mulheres que se reconhecem irmãs

Diabetes e demências

As demências são caracterizadas por comprometimento de múltiplas funções cognitivas, como memória, linguagem, habilidades visoespaciais, funções executivas e de atenção, com consequente prejuízo das atividades funcionais e sociais. O diabetes tipo 2 é uma síndrome caracterizada pelo aumento da glicose por defeitos na ação ou deficiência de insulina, resultando em níveis aumentados de açúcar no sangue (hiperglicemia).

A Doença de Alzheimer e demais demências relacionadas – déficit cognitivo leve, doenças vasculares que contribuem para déficit cognitivo e demência, doença dos corpúsculos de Lewy e demências fronto-temporais –  pareciam ter uma relação não tão óbvia com o diabetes a não ser por conta do acidente vascular encefálico, conhecido popularmente como derrame ou AVC, que está  presente com frequência nos dois casos. Esse tipo de associação foi inicialmente descrita no fim do século passado pelo Estudo de Rotterdam e reafirmada por vários estudos subsequentes. Em relação à Doença de Alzheimer, existe até um termo que foi sugerido para coexistência entre esse tipo de demência e diabetes, o “diabetes tipo 3″, que afetaria seletivamente o cérebro. Há pouco tempo, o tema foi revisitado em artigo científico da Nature Reviews (1).

Resistência à insulina e demências

A resistência insulínica é uma defeito que antecede e está presente no diabetes tipo 2 (DM2), contribuindo não só para o aumento da glicose, mas também para alterações no metabolismo dos lipídios, aumento dos marcadores inflamatórios, de estresse oxidativo e aterosclerose que a acompanha.

Ainda não se sabe bem se a insulina é ou não produzida localmente no tecido cerebral ou se a insulina produzida pelo pâncreas consegue chegar ao cérebro. Fato é que a concentração de insulina é bem menor no fluido cerebral que no sangue. Ao contrário dos tecidos periféricos, no sistema nervoso central, a insulina não tem influência na captação de glicose pelas células. A ação da insulina no cérebro de indivíduos saudáveis inclui a modulação central do metabolismo corporal, aprimoramento ou regulação da memória e outras funções cognitivas e ligada às emoções.

Uma das principais hipóteses para as alterações cerebrais no diabetes é que haja uma resistência à ação da insulina no tecido cerebral. A resistência insulínica celular é definida como uma alteração na sinalização molecular em resposta à insulina. No organismo, a resistência insulínica pode ser definida como a inabilidade da insulina em regular os níveis de glicose. Funcionalmente, a resistência à insulina cerebral pode se manifestar na deficiência de regular os nutrientes, disfunções cognitivas e de humor, bem como alterações neuropatológicas e neurodegenerativas.

Diabetes e Doença de Alzheimer

A Doença de Alzheimer (DA) é a principal causa de demência em idosos. Marcadores neuropatológico da doença incluem depósito de placas extracelulares de proteína beta-amiloide e emaranhados intracelulares da proteína tau (Fig 1).

Doenca Alzheirmer neuropatologia
Fig 1. Alterações patológicas dos neurônios na Doença de Alzheimer

Os principais achados em pacientes com diabetes tipo 2 que dão suporte a relação com a Doença de Alzheimer e desordens relacionadas são:

  • Déficits cognitivos, especialmente em atenção, processamento de informação, funções executivas, memória;
  • Alterações do humor, principalmente depressão;
  • Aterosclerose de grandes vasos e doença isquêmica de pequenos vasos;
  • Atrofia cerebral;
  • Diminuição do metabolismo em córtex parietal, temporal e frontal;
  • Diminuição da ativação mediada por insulina de atividade metabólica e encefalográfica;
  • Aumento do risco de progressão das demências neurodegenerativas;
  • Alterações em neuroimagem, marcadores compatíveis com níveis anormais de beta-amiloide e emaranhados proteicos;
  • Achados neuropatológicos de placas beta-amiloides e emaranhados proteicos

O risco de DA aumenta em 50% em pessoas com diabetes quando comparados à população geral. A maioria dos estudos tem sido conduzida em pessoas de meia idade ou idosos. Foi observado que o maior grau de déficit cognitivo em pessoas com diabetes tipo 2 esteve associado a uma maior duração do diabetes, mau controle glicêmico, e presença de complicações diabéticas, e também de comorbidades como hipertensão e depressão.

Diabetes e Doença de Parkinson

As alterações motoras são características básicas da Doença de Parkinson (DP), entretanto um dos mais significativos sintomas não motores é o desenvolvimento do declínio cognitivo e demência. Embora a DP e a demência com corpúsculos de Lewy  compartilhem aspectos clínicos e patológicos similares, o desenvolvimento de alterações cognitivas ainda permanecem obscuras. A DP é a segunda maior causa de doença neurodegenerativa. Os corpúsculos de Lewy são depósitos de proteína alfa-sinucleína) nas células cerebrais.

Corpúsculos de Lewy
Ilustração mostrando neurônios contendo corpúsculo de Lewy, representados pelas esferas que vermelhas

Evidências científicas indicam que cerca de 50% dos pacientes com DP também carreiam alterações típicas de DA já citadas: os depósitos em placas da proteína beta-amiloide e emaranhados da proteína tau hiperfosforiladas.

Em 2018 foi publicado um estudo que relacionou o diabetes como fator de risco também para Doença de Parkinson (2). Os dados dos pacientes foram obtidos de um registro de quando foram hospitalizadas por diabetes e comparadas a um grupo de pessoas hospitalizadas e que não tinham diabetes. Cerca de dois milhões de pessoas com diabetes foram comparadas a pouco mais de seis milhões de pessoas sem diabetes; esses grupos foram avaliados por um período de 12 anos de forma retrospectiva. O grupo com diabetes desenvolveu índices maiores de DP (32% a mais) quando comparados às pessoas sem diabetes. As pessoas que tinham complicações decorrente do diabetes exibiam risco maior de desenvolver DP e em indivíduos mais jovens.

Esses dados sugerem uma predisposição genética ou também vias patogênicas alteradas em comum, com potenciais implicações clínicas e terapêuticas.

O NEJM, conceituado periódico científico, fez um comentário sobre esse estudo, reconhecendo que há esse resultado é consistente com a as evidências anteriores de múltiplos estudos da ligação entre DP e diabetes. O fato de haver maior risco entre pessoas jovens fala a favor do fator genético. Tanto em jovens como pessoas mais velhas, o processo degenerativo pode levar a alterações de vias centrais da homeostase glicêmica. Relatos sugerem que 50 a 80% de pacientes com Doença de Parkinson têm alteração na glicemia.

Onde estamos e para onde vamos

Apesar de estudos consistentes que demonstram a ligação entre diabetes e as demências, ainda restam muitos enigmas a serem desvendados, tais como: quão importante é a resistência insulínica no processo degenerativo, se é causa ou consequência das alterações patológicas da Doença de Alzheimer e quais os mecanismos no DM2 que levam a resistência à insulina no cérebro e declínio cognitivo, etc.

O DM2 é associado com resistência insulínica, e os estudos sugerem que a resistência insulínica cerebral é um achado nas demências. Entretanto, se as duas condições são meramente correlacionadas ou se tem uma relação causa-efeito no processo de envelhecimento, ainda não temos essa questão totalmente elucidada.

O entendimento dos mecanismos que ligam o diabetes às demências certamente abrirá caminho para a prevenção e tratamento de uma parte das demências. Algumas medicações antidiabéticas como análogos de GLP1, em modelos animais, e também o uso de insulina nasal (3), em humanos, se mostraram resultados promissores.

Em resumo, ainda estamos no aguardo de mais estudos sobre as demências. Não devemos esquecer que já há muitas evidências que o controle do diabetes é certamente importante para evitar suas complicações clássicas nos vasos sanguíneos em todo corpo, quiçá de uma complicação cerebral adicional.

Referências

1              ARNOLD, S. E.  et al. Brain insulin resistance in type 2 diabetes and Alzheimer disease: concepts and conundrums. Nat Rev Neurol, v. 14, n. 3, p. 168-181, Mar 2018. ISSN 1759-4766.

2              DE PABLO-FERNANDEZ, E.  et al. Association between diabetes and subsequent Parkinson disease: A record-linkage cohort study. Neurology, v. 91, n. 2, p. e139-e142, Jul 2018. ISSN 1526-632X.

3              BENEDICT, C.; GRILLO, C. A. Insulin Resistance as a Therapeutic Target in the Treatment of Alzheimer’s Disease: A State-of-the-Art Review. Front Neurosci, v. 12, p. 215,  2018. ISSN 1662-4548.