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Feliz dia, irmã!

Sororidade – ainda que não seja uma palavra que conste no dicionário formal, eu a elegi nesse dia para contrapor a ideia que as mulheres não são solidárias. Ainda acerca dessa palavra, ouvi um amigo, com espanto, achar triste a necessidade de uma palavra exclusiva para a solidariedade entre mulheres. Eu lhe respondi:

-Sim, é preciso!

É preciso que as minorias sejam sempre lembradas e defendidas, e que tenham tantas palavras novas quanto sejam necessárias para garantir mais uma das minhas palavras preferidas: equidade!

Que seja um dia de comemoração, solidariedade e de luta.

Feliz dia, irmã!

Significado de sororidade – união entre mulheres que se reconhecem irmãs

Diabetes e demências

As demências são caracterizadas por comprometimento de múltiplas funções cognitivas, como memória, linguagem, habilidades visoespaciais, funções executivas e de atenção, com consequente prejuízo das atividades funcionais e sociais. O diabetes tipo 2 é uma síndrome caracterizada pelo aumento da glicose por defeitos na ação ou deficiência de insulina, resultando em níveis aumentados de açúcar no sangue (hiperglicemia).

A Doença de Alzheimer e demais demências relacionadas – déficit cognitivo leve, doenças vasculares que contribuem para déficit cognitivo e demência, doença dos corpúsculos de Lewy e demências fronto-temporais –  pareciam ter uma relação não tão óbvia com o diabetes a não ser por conta do acidente vascular encefálico, conhecido popularmente como derrame ou AVC, que está  presente com frequência nos dois casos. Esse tipo de associação foi inicialmente descrita no fim do século passado pelo Estudo de Rotterdam e reafirmada por vários estudos subsequentes. Em relação à Doença de Alzheimer, existe até um termo que foi sugerido para coexistência entre esse tipo de demência e diabetes, o “diabetes tipo 3″, que afetaria seletivamente o cérebro. Há pouco tempo, o tema foi revisitado em artigo científico da Nature Reviews (1).

Resistência à insulina e demências

A resistência insulínica é uma defeito que antecede e está presente no diabetes tipo 2 (DM2), contribuindo não só para o aumento da glicose, mas também para alterações no metabolismo dos lipídios, aumento dos marcadores inflamatórios, de estresse oxidativo e aterosclerose que a acompanha.

Ainda não se sabe bem se a insulina é ou não produzida localmente no tecido cerebral ou se a insulina produzida pelo pâncreas consegue chegar ao cérebro. Fato é que a concentração de insulina é bem menor no fluido cerebral que no sangue. Ao contrário dos tecidos periféricos, no sistema nervoso central, a insulina não tem influência na captação de glicose pelas células. A ação da insulina no cérebro de indivíduos saudáveis inclui a modulação central do metabolismo corporal, aprimoramento ou regulação da memória e outras funções cognitivas e ligada às emoções.

Uma das principais hipóteses para as alterações cerebrais no diabetes é que haja uma resistência à ação da insulina no tecido cerebral. A resistência insulínica celular é definida como uma alteração na sinalização molecular em resposta à insulina. No organismo, a resistência insulínica pode ser definida como a inabilidade da insulina em regular os níveis de glicose. Funcionalmente, a resistência à insulina cerebral pode se manifestar na deficiência de regular os nutrientes, disfunções cognitivas e de humor, bem como alterações neuropatológicas e neurodegenerativas.

Diabetes e Doença de Alzheimer

A Doença de Alzheimer (DA) é a principal causa de demência em idosos. Marcadores neuropatológico da doença incluem depósito de placas extracelulares de proteína beta-amiloide e emaranhados intracelulares da proteína tau (Fig 1).

Doenca Alzheirmer neuropatologia
Fig 1. Alterações patológicas dos neurônios na Doença de Alzheimer

Os principais achados em pacientes com diabetes tipo 2 que dão suporte a relação com a Doença de Alzheimer e desordens relacionadas são:

  • Déficits cognitivos, especialmente em atenção, processamento de informação, funções executivas, memória;
  • Alterações do humor, principalmente depressão;
  • Aterosclerose de grandes vasos e doença isquêmica de pequenos vasos;
  • Atrofia cerebral;
  • Diminuição do metabolismo em córtex parietal, temporal e frontal;
  • Diminuição da ativação mediada por insulina de atividade metabólica e encefalográfica;
  • Aumento do risco de progressão das demências neurodegenerativas;
  • Alterações em neuroimagem, marcadores compatíveis com níveis anormais de beta-amiloide e emaranhados proteicos;
  • Achados neuropatológicos de placas beta-amiloides e emaranhados proteicos

O risco de DA aumenta em 50% em pessoas com diabetes quando comparados à população geral. A maioria dos estudos tem sido conduzida em pessoas de meia idade ou idosos. Foi observado que o maior grau de déficit cognitivo em pessoas com diabetes tipo 2 esteve associado a uma maior duração do diabetes, mau controle glicêmico, e presença de complicações diabéticas, e também de comorbidades como hipertensão e depressão.

Diabetes e Doença de Parkinson

As alterações motoras são características básicas da Doença de Parkinson (DP), entretanto um dos mais significativos sintomas não motores é o desenvolvimento do declínio cognitivo e demência. Embora a DP e a demência com corpúsculos de Lewy  compartilhem aspectos clínicos e patológicos similares, o desenvolvimento de alterações cognitivas ainda permanecem obscuras. A DP é a segunda maior causa de doença neurodegenerativa. Os corpúsculos de Lewy são depósitos de proteína alfa-sinucleína) nas células cerebrais.

Corpúsculos de Lewy
Ilustração mostrando neurônios contendo corpúsculo de Lewy, representados pelas esferas que vermelhas

Evidências científicas indicam que cerca de 50% dos pacientes com DP também carreiam alterações típicas de DA já citadas: os depósitos em placas da proteína beta-amiloide e emaranhados da proteína tau hiperfosforiladas.

Em 2018 foi publicado um estudo que relacionou o diabetes como fator de risco também para Doença de Parkinson (2). Os dados dos pacientes foram obtidos de um registro de quando foram hospitalizadas por diabetes e comparadas a um grupo de pessoas hospitalizadas e que não tinham diabetes. Cerca de dois milhões de pessoas com diabetes foram comparadas a pouco mais de seis milhões de pessoas sem diabetes; esses grupos foram avaliados por um período de 12 anos de forma retrospectiva. O grupo com diabetes desenvolveu índices maiores de DP (32% a mais) quando comparados às pessoas sem diabetes. As pessoas que tinham complicações decorrente do diabetes exibiam risco maior de desenvolver DP e em indivíduos mais jovens.

Esses dados sugerem uma predisposição genética ou também vias patogênicas alteradas em comum, com potenciais implicações clínicas e terapêuticas.

O NEJM, conceituado periódico científico, fez um comentário sobre esse estudo, reconhecendo que há esse resultado é consistente com a as evidências anteriores de múltiplos estudos da ligação entre DP e diabetes. O fato de haver maior risco entre pessoas jovens fala a favor do fator genético. Tanto em jovens como pessoas mais velhas, o processo degenerativo pode levar a alterações de vias centrais da homeostase glicêmica. Relatos sugerem que 50 a 80% de pacientes com Doença de Parkinson têm alteração na glicemia.

Onde estamos e para onde vamos

Apesar de estudos consistentes que demonstram a ligação entre diabetes e as demências, ainda restam muitos enigmas a serem desvendados, tais como: quão importante é a resistência insulínica no processo degenerativo, se é causa ou consequência das alterações patológicas da Doença de Alzheimer e quais os mecanismos no DM2 que levam a resistência à insulina no cérebro e declínio cognitivo, etc.

O DM2 é associado com resistência insulínica, e os estudos sugerem que a resistência insulínica cerebral é um achado nas demências. Entretanto, se as duas condições são meramente correlacionadas ou se tem uma relação causa-efeito no processo de envelhecimento, ainda não temos essa questão totalmente elucidada.

O entendimento dos mecanismos que ligam o diabetes às demências certamente abrirá caminho para a prevenção e tratamento de uma parte das demências. Algumas medicações antidiabéticas como análogos de GLP1, em modelos animais, e também o uso de insulina nasal (3), em humanos, se mostraram resultados promissores.

Em resumo, ainda estamos no aguardo de mais estudos sobre as demências. Não devemos esquecer que já há muitas evidências que o controle do diabetes é certamente importante para evitar suas complicações clássicas nos vasos sanguíneos em todo corpo, quiçá de uma complicação cerebral adicional.

Referências

1              ARNOLD, S. E.  et al. Brain insulin resistance in type 2 diabetes and Alzheimer disease: concepts and conundrums. Nat Rev Neurol, v. 14, n. 3, p. 168-181, Mar 2018. ISSN 1759-4766.

2              DE PABLO-FERNANDEZ, E.  et al. Association between diabetes and subsequent Parkinson disease: A record-linkage cohort study. Neurology, v. 91, n. 2, p. e139-e142, Jul 2018. ISSN 1526-632X.

3              BENEDICT, C.; GRILLO, C. A. Insulin Resistance as a Therapeutic Target in the Treatment of Alzheimer’s Disease: A State-of-the-Art Review. Front Neurosci, v. 12, p. 215,  2018. ISSN 1662-4548.

Dieta cetogênica e Câncer

Manipulação dietética ou uso de alimentos como remédio tem sido utilizado desde Hipócrates para muitas doenças. Como exemplo temos a dieta cetogênica para tratamento de condições como epilepsia, obesidade, diabetes, síndrome dos ovários policísticos, doença cardiovascular e câncer.

O racional para a terapia metabólica com dieta cetogênica para o tratamento de câncer recai numa característica metabólica da maioria das células tumorais: o Efeito Warburg, descrito pelo pesquisador Otto Warburg, vencedor do Prêmio Nobel em 1924. De acordo com o que foi descrito pelo pesquisador, independentemente da quantidade de oxigênio e da função mitocondrial, as células tumorais capturam e metabolizam grandes quantidades de glicose com sua conversão posterior a lactato em lugar de oxidá-la (usar oxigênio para produção de dióxido de carbono). Assim, esse achado representa uso ineficiente da glicose, já que a produção energia a partir da quebra da glicose sem oxigênio (via anaeróbica ou fermentação) é bem menor que quando utilizada pela cadeia respiratória da mitocôndria (com a utilização de oxigênio). O uso ineficiente da glicose aumenta ainda mais a captação de glicose pelas células tumorais. Esse perfil metabólico das células cancerosas é a base para localização do tumor através da tomografia por emissão de pósitron (PET-scan) utilizando glicose marcada radioativamente (F-FDG).

O Efeito Warburg pode também pode ser um mecanismo adaptativo da célula tumoral frente ao estresse oxidativo: as células tumorais, por conta de alterações no DNA e proteínas mitocondriais, têm um aumento das espécies reativas de oxigênio durante a respiração mitocondrial em comparação com as células normais. As espécies reativas de oxigênio (ROS: do inglês, reactive oxigen species) são produtos intermediários do metabolismo e têm meia vida ultracurta pela presença de um elétron não-pareado que as torna extremamente reativas e capazes de causar danos a diversos tipo de molécula. O estresse oxidativo se estabelece quando há produção excessiva de ROS ou diminuição da capacidade de sua detoxificação pelos compostos antioxidantes.

Recentemente, o documentário  The Magic Pill aborda o papel da dieta cetogênica no câncer, falando do Efeito Warburg como o calcanhar de Aquiles das células cancerígenas.

O aumento dos ROS nas células tumorais eleva sua necessidade de captação de glicose, já que a metabolização dessa produz um composto que tem efeito antioxidante, o NADPH.

Dietas com pouco carboidrato (em geral <50g/dia) induzem a formação dos corpos cetônicos, conhecidas como dietas cetogênicas. Nessas dietas os carboidratos são substituídos por proteínas ou gorduras.

Uma hipótese é que as dietas cetogênicas diminuiriam a capacidade do tumor de produzir NADPH já que, na maioria dos casos, o metabolismo da gordura é incapaz de formar glicose através do processo de gliconeogênese. Consequentemente, a dieta cetogênica poderia levar a aumento do estresse oxidativo pela limitação da regeneração da NADPH, aumentando a susceptibilidade ao tratamento oncológico das células tumorais que se tornariam mais suscetíveis1. Figura 1

Dieta cetogênica e câncer - mecanismo lesivo para células tumorais
Efeito da dieta normal e cetogênica sobre células normais e tumorais

As células tumorais que não possuem a capacidade de metabolizar os corpos cetônicos têm uma queda importante na produção de energia e com isso haveria inibição do crescimento tumoral.  A não-oxidação dos corpos cetônicos diminuem a produção de NADPH, contribuindo para ainda mais para o estresse oxidativo anteriormente descrito. Outros mecanismos propostos são para o efeito da dieta cetogênica nas células tumorais seriam, entre outros, alterações nas vias de sinalização da insulina dentro da célula, fatores inflamatórios e outros do crescimento de vasos sanguíneos2.

Existem muitos estudos in vitro e em modelos animais sobre o efeito da restrição calórica, dieta cetogênica sobre as células cancerosas, mas poucos estudos em humanos. Em ratos, uma revisão sistemática de 21 estudos demonstrou que a restrição calórica tem um efeito anti-câncer bem como um efeito positivo da dieta cetogênica, mas não houve nenhum benefício do jejum intermitente3.

Em relação aos estudos em humanos, Oliveira e colaboradores fizeram recentemente uma revisão de 14 estudos sobre o impacto da dieta cetogênica em pacientes oncológicos4. Foram avaliados a progressão do tumor, alterações no metabolismo celular, desfechos metabólicos, composição corporal por bioimpedância, qualidade de vida. Os autores discutem que a terapia com dieta cetogênica em pacientes oncológicos é potencialmente promissora, mas os resultados são inconsistentes. O limitado número, diferença no desenho e característica dos estudos, tais como da falta de grupo controles, composição da dieta, técnica usada para acessar os resultados, contribuem para essas inconsistências. Novos estudos se tornam necessários. Para os autores, alguns pontos devem ser considerados para os novos estudos:

  • Duração da intervenção maior que 3 semanas
  • Medida dos corpos cetônicos para avaliar a adesão à dieta
  • Nos estudos em que o objetivo principal é o tratamento do câncer, a medida do tamanho do tumor e/ou metabolismo é essencial
  • Idealmente, a intervenção com a dieta deveria ser o único tratamento testado. Entretanto, retirar o tratamento convencional possa ter implicações éticas e impeditivas, o período antes da cirurgia ou em pacientes em que a vigilância ativa é uma opção (por exemplo, mulheres com carcinoma ductal in situ homens com câncer de próstata não agressivo)
  • Estudos em que a dieta cetogênica é a única terapia utilizada, critérios de inclusão e exclusão devem incluir falha a resposta da terapia convencional e falência de órgãos, respectivamente

Como conclusões, os autores afirmam que diante da grande prevalência do efeito Warburg em uma grande variedade de cânceres, parece sensato abordar essa característica através de uma terapia metabólica; contudo, ainda são necessários mais estudos para validar essa terapia contra o câncer.

Referências:

1                      ALLEN, B. G.  et al. Ketogenic diets as an adjuvant cancer therapy: History and potential mechanism. Redox Biol, v. 2, p. 963-70,  2014. ISSN 2213-2317.

2                      BOZZETTI, F.; ZUPEC-KANIA, B. Toward a cancer-specific diet. Clin Nutr, v. 35, n. 5, p. 1188-95, 10 2016. ISSN 1532-1983.

3                      LV, M.  et al. Roles of caloric restriction, ketogenic diet and intermittent fasting during initiation, progression and metastasis of cancer in animal models: a systematic review and meta-analysis. PLoS One, v. 9, n. 12, p. e115147,  2014. ISSN 1932-6203.

4                      OLIVEIRA, C. L. P.  et al. A Nutritional Perspective of Ketogenic Diet in Cancer: A Narrative Review. J Acad Nutr Diet, v. 118, n. 4, p. 668-688, Apr 2018. ISSN 2212-2672.