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Vício em comida existe? Da evolução a revolução

Parece curioso de uma endocrinologista comentar sobre um artigo de psiquiatria, mas nos últimos anos a linha que divide as duas especialidades ficou mais tênue. Não por acaso que os endocrinologistas lidam com novos diagnósticos como o Transtorno da Compulsão Alimentar Periódica (TCAP) (do inglês binge eating disorder)  –  tipo de transtorno alimentar que compartilha com a bulimia e anorexia o mesmo capítulo da classificação internacional de doenças (CID) de transtornos psiquiátricos

O TCPA  e as dependências químicas têm em comum a perda de controle no consumo, excesso de uso a despeito das consequências negativas, falha nas tentativas de diminuir ou parar o consumo. Poderiamos traduzir essa falta de controle em um tipo de vício em comida.

Outro aspecto que vem ganhando notoriedade é o reconhecimento da fome hedônica, essencialmente relacionada ao prazer produzido pela ingestão de certos tipos de alimentos, geralmente os que ricos em açúcar, gordura e sal que lhes confere alta palatabilidade. É quando nos perguntamos se estamos com fome ou ” vontade de comer”.

Vício em açúcar

O assunto dos parágrafos seguintes será o vício em comida mais relacionado ao açúcar e comenta o artigo publicado na revista Frontiers in Psychiatry, cujo título é Sugar Addiction: From Evolution to Revolution.  O texto revisita aspectos da evolução humana e das diversas revoluções (agrícola, industrial e tecnológica) em paralelo às modificações do perfil epidemiológico e demográfico com o crescimento dos casos de obesidade em variadas populações.

Qualquer artigo sobre obesidade não pode deixar de mencionar a epidemia de obesidade em que vivemos, que atinge não só os países desenvolvidos, mas também os países em desenvolvimento com 30% ou mais da população categorizada como tendo sobrepeso ou obesidade. O aumento do número de pessoas com sobrepeso e obesidade tem se intensificado nos últimos 30 anos.

Os autores trazem uma pergunta que intriga muitos investigadores: “O que mudou nesse curto espaço de tempo?”. Uma teoria comum é o aumento no sedentarismo, uma vez que muitos estudos múltiplos estudos dão suporte a esse conceito e correlacionam a inatividade física às horas em frente a televisão.

Uma segunda teoria é a que a maior disponibilidade e consumo de alimentos altamente palatáveis, ativadores do apetite hedônico, que surgiram nessas poucas décadas.

Investigações da ligação entre “ambiente alimentar” e obesidade têm levado a conclusão que o amplo acesso a lanches relativamente baratos e convenientes tem mudado o comportamento alimentar. A cadeia de distribuição de alimentos diminuiu o custo de dos alimentos ricos em calorias ao adicionar açúcar refinado, grãos, e/ou gordura aos seus produtos. O consumo desses alimentos processados ultraprocessados tem aumentado em crianças pequenas e maiores.

Enquanto a mudança de comportamento e estilo de vida permanecem como o tratamento principal para obesidade, a adesão a essas medidas tem sido um obstáculo. Estudos recentes sugerem que os alimentos altamente processados são viciantes e os mecanismos hedônicos (relativos ao prazer) e pode desempenhar um papel no desenvolvimento da obesidade.

Diversas revoluções ao longo da história da humanidade influenciaram em transições que refletem o aumento da obesidade e seu impacto para saúde todo mundo.

ASPECTOS EVOLUCIONISTAS E GENÉTICOS DA ALIMENTAÇÃO

Sob uma perspectiva evolucionista, o aumento da gordura corporal preparou os animais para tempos de escassez, na verdade, esse acúmulo de gordura conferia uma vantagem nos tempos em que os humanos não tinham segurança no suprimento de alimentos (caçador- colhedor) e poderiam enfrentar muitos dias numa dieta hipocalórica.

Quando esse panorama mudou? A primeira mudança foi o advento da agricultura (revolução agrícola) há ~ 10.000 anos atrás, possibilitando que o homem produzisse e armazenasse os alimentos para consumo familiar. A segunda mudança foi industrialização dos alimentos  (revolução industrial)  no século dezenove, permitindo a produção em massa de farinha e açúcar e posterior manufatura. Nas últimas décadas, de alimentos processados e ultraprocessados  altamente calóricos são produzidos em altíssima escala, tornando-se mais baratos e amplamente disponíveis à toda população.

A terceira revolução aconteceu com a maior acessibilidade a automóveis, televisões, computadores e outros dispositivos tecnológicos  (revolução tecnológica) que nos levou a um estilo de vida sedentário. Quando todas as três transformações são combinadas, podemos ver que o aumento de calorias se elevou e o gasto calórico diminuiu significativamente, levando à epidemia de obesidade.

Apesar de toda evolução cultural e tecnológica, nosso genoma mudou muito pouco nesses últimos 10.000 anos. Isso significa que o nosso circuito cerebral é ainda programado para comer mais em tempos de abundância como preparação para períodos de fome. Os estudos genéticos que focam os polimorfismos genéticos relacionados a nutrientes específicos e obesidade – nutrigenética – sugerem que fatores epigenéticos influenciam na predisposição da obesidade em certas populações.

EVOLUÇÃO DA DEPENDÊNCIA QUÍMICA

Aparentemente, houve uma co-evolução de traços envolvidos nos animais para detecção de nutrientes calóricos e os que permitiam a ingestão de pequenas quantidades de plantas tóxicas para prevenir doenças ou melhorar as condições físicas. Como exemplo, o hábito de mascar folhas de coca ou uso de tabaco pelos aborígenes nas Américas permitiram a lidar com a fadiga e terem melhores chances de caçar ou encontrar comida. O que fizeram tais substâncias viciantes?  Os humanos aprenderam como processar alimentos (notadamente carboidratos) e substâncias tóxicas, aumentando sua potência e conferindo a elas uma substancial resposta aos mecanismos de recompensa.

Tanto no caso das drogas lícitas e ilícitas quanto dos alimentos, parece ter havido uma “incompatibilidade” evolutiva , um descompasso entre as rápidas mudanças ambientais e as mudanças mais lentas que ocorrem em nosso sistema nervoso central. Ultimamente, tem sido demonstrado que a ingestão de drogas e comida tem os mesmos mecanismos de reforço positivo e utilizam circuitos neuronais comuns de recompensa.

Disfunção no sistema de recompensa na presença de alimentos altamente palatáveis tornaram-se o maior influenciador na prevalência de obesidade. Enquanto que há uma interação entre adicção à comida e obesidade, eles não são a mesma condição: não podemos descartar que a pessoa tem vício em comida porque ela não é obesa e nem podemos afirmar que todo obeso tem vício em comida.

DIAGNÓSTICO E TRATAMENTO DO VÍCIO EM COMIDA

A entidade de “vício em comida” ainda não é totalmente reconhecida, mas há publicações na área, inclusive com as escalas tão usadas na psiquiatria estão surgindo.

A Associação Americana de Psiquiatria define dependência como “uma condição complexa, uma doença cerebral que se manifesta pelo uso compulsivo da substância a despeito das consequências danosas.

A ferramenta para o diagnóstico mais reconhecida é a Yale Food Addiction Scale , que tem estudo nacional de validação para o português do Brasil. 

Em paralelo com dependências químicas mais evidentes, medicações usadas para tratamento de dependência de álcool e tabaco como o naltrexone e bupropiona são utilizados em outros países e também no Brasil de forma off label, em conjunto ou separadamente, para perda de peso.

A abordagem de redução de dano é empiricamente apoiada para reduzir resultados negativos associados à dependência de substância químicas. É incerto se essa intervenção pode ser aplicada para ao mesmo comportamento semelhante à dependência química para vício em comida de alimentos ultraprocessado. É uma área que que necessita de mais estudos.

SITUAÇÃO DOS ALIMENTOS VICIANTES NO BRASIL

O aumento do percentual do consumo de alimentos ultraprocessados em detrimento dos minimamente processados e in natura tem sido observado no Brasil. Um estudo feito por pesquisadores de Saúde Pública observou que os alimentos ultraprocessados representam cerca de 30% do total da ingestão calórica.

As pessoas com maior ingesta de alimentos ultraprocessados têm índice de massa corporal significativamente maior e quase duas vezes o risco de ser obeso e aproximadamente 25% de chance de ter sobrepeso quando comparados aos indivíduos que tinham o menor percentual de consumo desses alimentos. Os autores concluem que os achados desse estudo sugerem uma influência importante dos alimentos ultraprocessados na gênese aumento da obesidade no Brasil.

PERSPECTIVAS FUTURAS

A solução desse problema não é simples e envolve várias áreas do conhecimento médico. A discussão deve extrapolar a área da saúde individual e coletiva e envolver outros setores do governo e sociedade.

O artigo que serviu de base para esse texto apresenta evidências que os alimentos ultraprocessados contribuem para a epidemia de obesidade e trazem a necessidade de intervenções em nível populacional através de políticas públicas e legislações regulatórias dos alimentos ultraprocessados em paralelo a programas educacionais.

No Brasil, em relação à regulação da indústria de alimentos, um posicionamento e petição capitaneada por várias associações e sociedades médicas defende, por exemplo, a rotulagem frontal dos produtos industrializados de forma que seja facilmente identificáveis quais os alimentos ricos em  sal, açúcar e gordura saturada.

bebida adoçada

Ao falar de alimentação, não poderíamos deixar de mencionar o Movimento Slow Food, antecessor do Movimento Slow Medicine. O Slow Food defende o alimento Bom, Limpo e Justo e tem implicações políticas e macroeconômicas. Tem na sustentabilidade um dos seus eixos principais de ação, juntamente com a valorização do produtor, dos alimentos tradicionais e sazonais. A defesa dos pequenos agricultores e o encurtamento da cadeia entre produtor e consumidor não necessariamente aumentaria o custo dos alimentos, mas certamente os produtos advindos dessa cadeia sem atravessadores e em menor escala seriam menos processados que os alimentos industrializados.  O Slow Food alerta sobre custo ambiental dos alimentos produzidos em escala industrial.

CONSIDERAÇÕES FINAIS

Há mais de uma década trabalho como endocrinologista e observo a complexidade cada vez maior dos  fatores determinantes para o desenvolvimento e tratamento da obesidade, seja atuando no Sistema Único de Saúde, seja no consultório particular. Das várias medicações que surgiram, nenhuma delas tem efeitos excepcionais no tratamento da obesidade e muitas não são acessíveis à população de mais baixa renda.

Medidas mais amplas se tornam urgentes para minimizar o crescente número de pessoas com obesidade e sobrepeso, que são fatores de risco para outras doenças com o diabetes tipo 2, hipertensão e doença cardiovascular. Não teremos endocrinologistas para tantas pessoas em pouco espaço de tempo, e obesidade não poderá estar sob responsabilidade de uma única especialidade ou tipo de profissional da área de saúde. A obesidade deve ser objeto do cuidado de médicos generalistas, outras especialidades médicas e equipe multiprofissional.

Estratégias específicas para grupos de maior risco associadas a políticas de saúde, de prudução de alimentos e políticas sociais mais amplas que impactem de forma positiva na cadeia de distribuição preço de alimentos minimamente processados, rotulagem adequada de alimentos ultraprocessados, incentivo a disponibilidade de espaços amplos e seguro para atividades físicas de toda a população são urgentemente necessárias para o combate à epidemia de obesidade global.

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Referência

WISS, D. A.; AVENA, N.; RADA, P. Sugar Addiction: From Evolution to Revolution. Front Psychiatry, v. 9, p. 545,  2018. ISSN 1664-0640. Disponível em: < https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30464748 >.

Pré-diabetes

O pré-diabetes tem sido um diagnóstico cada vez mais frequente, em parte decorrente das mudanças ocorridas ao longo do tempo nos critérios diagnósticos, como foi discutido no post anterior.


O que fazer (ou não fazer) diante desse diagnóstico?

Para responder a essa pergunta, temos que resgatar um pouco de história novamente. 

Intolerância à glicose e risco de complicações

Na década de 90, já eram descritos estudos observacionais correlacionando a tolerância diminuída à glicose (TDG) ao desenvolvimento de diabetes franco e aumento das complicações macrovasculares, estas últimas se referem àquelas que atingem grandes vasos, causando infarto, derrame e obstruções nas artérias dos membros inferiores. Relembrando que o diagnóstico de TDG era dado frente a uma glicemia entre 140 e 200 mg/dL na curva glicêmica de 2h. 

Nos estudos observacionais, um grupo de pessoas é seguido ao longo do tempo, mas nenhuma intervenção é feita para modificar as variáveis de risco (por exemplo: controle da glicemia, pressão, uso de medicações etc). Depois de um determinado tempo, os dados antropométricos e também bioquímicos são cruzados com os eventos observados nesses pacientes (ex: morte, infarto, derrame, desenvolvimento do diabetes etc) a fim de verificar se há alguma associação entre eles. 

Estudos de intervenção no pré-diabetes

Diante dos achados encontrados nos estudos observacionais, são propostos estudos de intervenção para verificar se o controle de determinado fator de risco muda o desfecho encontrado previamente no estudo não controlado. Um dos estudos de intervenção mais importantes quando se fala em pré-diabetes é o Diabetes Prevention Program.  Esse grande programa que teve como objetivo inicial a comparação de três grupos quanto à progressão do pré-diabetes ao diabetes tipo 2: placebo, metformina e mudança de estilo de vida.

1.Grupo mudança de estilo de vida, que consistia em atingir os seguintes objetivos:

  • Redução de pelo menos 7% do peso
  • 150 min de atividade física por semana divididas em pelo menos 3 sessões

2. Grupo metformina:

  • dose de 850 mg duas vezes ao dia

3. Grupo placebo

Após uma média de três anos de acompanhamento, o grupo de mudança de estilo de vida reduziu em 58% o risco de progressão para diabetes comparado ao grupo placebo, enquanto o  grupo metformina teve redução do risco em 31% (Fig 1). A evolução para o diabetes no grupo placebo foi da ordem de 10% ao ano.  

Fig 1. Progressão para o diabetes dos três grupos no Diabetes Prevention Program 

O estudo DPPOS (Diabetes Prevention Program Outcomes Study) foi o seguimento do estudo DPP, cujo objetivo foi avaliar a progressão de diabetes e complicações micro e macrovasculares em longo prazo. Ao final de 15 anos, o estudo DPPOS  mostrou que a medida mais eficaz para redução da progressão do diabetes foi a mudança de estilo de vida, principalmente a atividade física, independentemente da redução do peso. A metformina se mostrou menos eficaz do que no início do estudo em prevenir o desenvolvimento do diabetes. Ao final de 15 anos do início do programa, a mudança de estilo de vida reduziu o risco de progressão do diabetes em 27% e a metformina em 18% quando comparados ao placebo (Fig 2).

Fig 2. Evolução para diabetes nos estudos DPP e DPPOS ao longo de 15 anos

Quanto ao desenvolvimento das complicações, as intervenções não preveniram o desenvolvimento das complicações microvasculares quando analisado todo o grupo de participantes, entretanto, aqueles que não progrediram para diabetes tiveram menor prevalência de complicações microvasculares em relação àqueles que progrediram. O programa continua como DDPOS-3  para avaliar o impacto da metformina nas doenças cardiovasculares e câncer. 

Baseada no estudo DPP e DPPOS, a Sociedade Brasileira Diabetes recomenda a mudança de estilo de vida e reserva o tratamento medicamentoso (metformina) para:

  • Pacientes muito obesos IMC >35 kg/m2
  • Passado de diabetes gestacional 
  • HbA1c > 6% ou que evolui com aumento mesmo após mudança de estilo de vida 
  • Não indicada para pacientes > 60 anos ( resultado semelhante ao placebo)

Medicalização do fator de risco

A redução dos valores de referência ao longo do tempo aumenta o número de pessoas nas categorias de diabetes e pré-diabetes. Deve-se considerar ainda que os estudos de intervenção, que servem como base para indicação da merformina, utilizaram critérios diagnósticos mais antigos e não os atuais. Isto implica que os dados dos estudos clínicos não podem ser extrapolados para uma população com diferentes critérios laboratoriais e clínicos. Não sabemos se podemos  generalizar seus resultados para vida real, em outras palavras. 

Uma afirmação comum a todos os texto consultados é que:

O pré-diabetes não é uma doença, mas um fator de risco para o desenvolvimento do diabetes.

Será que devemos medicalizar um fator de risco?

A metformina é a medicação mais utilizada no pré-diabetes. Apesar de ser uma medicação antiga e muito segura, ela não é inócua. Os seus efeitos colaterais mais comumente observados são sobre aparelho digestivo e outros mais raros, como a deficiência de vitamina B12. Considerando ainda que a metformina não foi capaz de reduzir a progressão do diabetes de forma sustentada e ainda não é benéfica em todos os casos, inclusive em pessoas acima de 60 anos, precisamos discutir o uso mais racional da metformina diante de resultados de glicemia e, principalmente, HbA1c alterados. Essa última têm mostrado problemas de acurácia para o diagnóstico de pré-diabetes.  

Discute-se ainda uma questão semântica se a antecipação do uso de medicamentos no pré-diabetes seria realmente uma prevenção ou antecipação do tratamento do diabetes. 

A mudança de estilo de vida foi a medida que se mostrou mais eficaz ao longo dos anos na prevenção do diabetes, mas ainda não foi capaz de evita-la, já todos os grupos tiveram essa evolução. Precisamos consideram que intervenções mais eficazes são necessárias nos grupo de maior risco. Uma delas pode ser a perda de peso mais intensa com dieta de baixa caloria, já que foi capaz até de provocar remissão do diabetes já estabelecido
em pacientes obesos, e possivelmente funcionaria no pré-diabetes. Enquanto isso, aguardemos os estudos para saber se as intervenções atuais para o pré-diabetes diminuem ou não as complicações cardiovasculares e se precisamos manter as mesmas preocupações e condutas.

PS. Este post é parte de uma série de postagens baseada na aula apresentada para o 2o Encontro de Blogueiro em Diabetes, evento do Blogueiros em saúde. O vídeo da aula pode se acessado no link.

Referências

  1. http://www.niddk.nih.gov/about-niddk/research-areas/diabetes/diabetes-prevention-program-dpp/Pages/default.aspx
  2. GROUP,D. P. P. D. R. The Diabetes Prevention Program (DPP): description of lifestyleintervention. Diabetes Care, v. 25,n. 12, p. 2165-71, Dec 2002. ISSN 0149-5992
  3. http://www.thelancet.com/pdfs/journals/lancet/PIIS0140-6736(09)61457-4.pdf
  4. LEAN,M. E.  et al. Primary care-led weightmanagement for remission of type 2 diabetes (DiRECT): an open-label,cluster-randomised trial. Lancet, v.391, n. 10120, p. 541-551, 02 2018. ISSN 1474-547X.

Por que as pessoas jejuam?

Greve de fome, pessoas famintas, inanição experimental, motivos religiosos e tratamento para obesidade são motivos pelos quais as pessoas jejuam. Essas situações estudadas em relação aos seus impactos do ponto de vista fisiológico e psicológico. Esse post traz informações baseadas em um artigo científico sobre jejum intermitente, e que traz bases científicas históricas e culturais sobre o jejum.1

GREVE DE FOME

Em mamíferos normais, a morte ocorre quando há perda de 40 a 50% do peso original. Um pesquisador chamado Elia publicou um estudo sobre prisioneiros do Irlanda do Norte em 1981 que fizeram greve de fome. Nessas pessoas, a morte ocorreu entre 57-73 dias. O trabalho de Elia sugere que indivíduos de peso normal sobrevivem em média 60-70 após jejum, enquanto indivíduos com obesidade levariam uma quantidade de tempo significativamente maior.

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Mural comemorativo das vítimas da greve de fome

FOME

Os relatos são anedóticos mais do que de estudos clínicos, por motivos compreensíveis.

Após a Segunda Guerra Mundial, estudos em prisioneiros de guerra relacionaram a privação calórica e binging eating* posterior. Dezenove prisioneiros de guerra foram estudados por após um período em que foi dado acesso irrestrito de calorias por 8 semanas e registram ingestas de até 3954 calorias em uma alimentação até 6000 calorias por dia. Esses dados têm sido usados como demonstração da hipótese que a restrição voluntária (o que não seria o caso) que leva a perda de peso substancial está relacionada com compulsão alimentar e extrapolado para noção que dieta per se leva a compulsão alimentar, pelo menos para alguns indivíduos.

ESTUDOS EXPERIMENTAIS

O maior estudo conduzido para avaliar a inanição em indivíduos com peso normal é conhecido como “Experimento de Minnesota”, realizado nos anos 40 durante a Segunda Guerra Mundial por Ancel Keys. Foram reunidos um grupo de cientistas para estuda a fisiologia e psicologia da restrição alimentar extrema. A perda de peso foi de 24% do peso inicial (para IMC médio de 17,5 kg/m2). O experimento incluía quatro fases: controle, semi-inanição, período de reabilitação com restrição alimentar, período de reabilitação com alimentação irrestrita. Um livro inteiro sobre o experimento foi publicado.

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Experimento de Minnesota

A ato de comer pode ocorrer quando a fome é pouca, e, contraditoriamente, é possível estar muito faminto e não comer, mesmo próximo ao ponto fatal (casos de greve de fome). Desta forma, pode-se levantar a hipótese que em sujeitos previamente obesos essa resposta pode ser muito diferente, já que a disposição para manter a perda de peso pode suplantar a inclinação fisiológica para comer muito

JEJUM POR MOTIVOS RELIGIOSOS

Ramadã

Um dos mais citados jejuns religiosos é o período do Ramadã. Durante um mês, os muçulmanos se abstêm de comida e bebida do nascer até o pôr do sol. Embora o Ramadã não envolva jejum de forma contínua, fornece informações sobre a restrição calórica de curto prazo em pessoas saudáveis. Há uma falsa concepção que o jejum religioso resulta em diminuição da ingesta calórica, mas investigadores encontraram até aumento da ingesta quando comparados a antes, durante e depois do Ramadã, a despeito da diminuição da frequência de refeições. Não foram observadas mudanças em composição corporal. Os dados sugerem que adultos são capazes de fazer mudanças compensatórias em curto período de tempo, a fim de manter o peso corporal.

Jejum de Daniel

Embora não pregue o jejum completo, o jejum de Daniel  prega a abstinência de certos alimentos. Praticado principalmente por cristãos, o jejum de Daniel é baseado na bíblia e proíbe o consumo de produtos de produtos animais, carboidratos refinados, industrializados, cafeína e álcool. Jejum de 21 dias é o mais comum, mas há variações com duração de 10 e 40 dias. A dieta se assemelha à dieta vegana. Um estudo avaliou o impacto desse tipo de dieta e observou melhora em muitas varáveis relacionadas à saúde, tais como: pressão sanguínea, lipídeos, sensibilidade à insulina e marcadores de estresse oxidativo2. Em geral, a adesão é boa e os estudos não avaliaram as variações de peso.

Jejum de Daniel
Daniel recusa alimento do rei

TRATAMENTO PARA OBESIDADE GRAVE REFRATÁRIA

O jejum de pacientes, em nível hospitalar, foi considerado como uma possibilidade terapêutica nos anos 50 e 60. Nessa época, os pesquisadores deixaram pacientes em jejum num período variável de 10 a 117 dias. Atualmente, essa modalidade terapêutica não é mais aconselhada, uma vez que o jejum prolongado pode levar a várias complicações médicas (fibrilação ventricular, acidose lática, deficiência de vitaminas e eletrólitos) e morte súbita durante o jejum ou o período de realimentação.

JEJUM NOS DIAS ATUAIS

Atualmente, um dos principais motivos para o jejum tem como objetivo a perda de peso. Protocolos de jejum intermitente e jejum alternado tem sido amplamente divulgados e popularizados. O jejum é um método que pode ser utilizado para perda de peso por um período de semanas.

O perfil de macronutrientes consumidos durante os dias de jejum não tem sido publicado, e é poderia se especular que dietas hiperproteicas poderiam ajudar a reduzir a fome e aumentar a saciedade.

Há poucas publicações que avaliam essas dietas em longo prazo, mas sem dúvida, é uma opção para tratamento da obesidade.

*Transtorno de compulsão alimentar periódica TCAP –  Binging eating – ingesta de grande quantidade de comida em até 2h, acompanhada de sensação de perda de controle da qualidade e quantidade de alimento, seguida por arrependimento de ter comido. Os episódios ocorrerem pelo menos duas vezes por semana por mais de seis meses;

Referências

1                      JOHNSTONE, A. Fasting for weight loss: an effective strategy or latest dieting trend? Int J Obes (Lond), v. 39, n. 5, p. 727-33, May 2015. ISSN 1476-5497. Disponível em: < https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25540982 >.

2                      TREPANOWSKI, J. F.; BLOOMER, R. J. The impact of religious fasting on human health. Nutr J, v. 9, p. 57, Nov 2010. ISSN 1475-2891. Disponível em: < https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21092212 >.