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Efeitos do lítio sobre tireoide, paratireoide, peso e rim

Além do psiquiatra, o lítio tem especial interesse também ao clínico e ao endocrinologista, pois entre os potenciais efeitos adversos estão a interferência com o sistema endócrino: tireoide, paratiroide; metabólico: ganho de peso; função renal e diabetes insipidus.

O lítio tem sido utilizado para transtornos do humor, incluindo mania, depressão bipolar ou unipolar e como profilaxia de transtorno bipolar, demonstrando redução do risco de suicídio e mortalidade a curto prazo. Como droga antiga e barata, além do crescente interesse na promoção de novas drogas, novos estudos com essa medicação são limitados. É uma medicação tem uma janela terapêutica estreita, isto é, a dose terapêutica é próxima à toxica, levando a necessidade de monitorar seus níveis séricos e além de outros parâmetros laboratoriais. Apesar disso, o lítio é uma das drogas mais efetivas ao longo prazo no tratamento do transtorno de humor.

Os riscos e os benefícios das medicações devem ser sempre pesados pelo médico e discutidos com o paciente. Não só o lítio, mas novas drogas têm mostrado preocupação no perfil de segurança (perfil de efeitos adversos) pelo aumento da síndrome metabólica, notadamente com o uso da olanzapina.

Esse post traz um resumo dos principais achados de um artigo de revisão sistemática e metanálise, que triou quase 6000 estudos sobre o lítio, incluindo 385 estudos para análise. No final, há uma recomendação prática sobre o manejo dos pacientes antes e durante a terapia com lítio no tocante ao manejo clínico (1).

LÍTIO E TIREOIDE

O lítio é um metal alcalino que pode atingir altas concentrações na célula tiroidiana. Em humanos, a administração de lítio pode inibir a captação de iodo pela tiroide por um mecanismo de competição. Ademais, pode haver alterações na síntese (inibição do acoplamento de iodotirosina e alteração na estrutura da tireoglobulina) e secreção dos hormônios tiroidianos. Há referências também a aumento de doenças autoimunes da tiroide em uso de lítio(3).

Para que a produção do hormônio tiroidiano seja adequada, há um elevação do hormônio tireoestimulante (TSH), caracterizando o hipotireoidismo, nesse caso, induzido pelo lítio. O aumento do TSH pode estimular o crescimento da tiroide e resultar em bócio.

O risco de hipotireoidismo aumenta em cerca de seis vezes em pacientes recebendo lítio.
Embora não seja uma recomendação formal de tratar pacientes com hipotireoidismo induzido pelo lítio, o tratamento deve ser considerado se houver alterações de humor importantes. A conversa entre endocrinologista ou clínico e psiquiatra é essencial para decidir sobre a reposição com hormônio tiroidiano.

Hipertiroidismo pode ocorrer com uso prolongado de lítio, embora o risco é bem menor que em relação ao desenvolvimento de hipotireoidismo.

O hipertiroidismo induzido por lítio é caracterizada por tireoidite transitória e indolor, que pode ser por um efeito tóxico sobre a glândula. Outras formas de tireodite também já observadas em pacientes em uso de lítio. Há ainda a possibilidade é que o hipertireoidismo seja decorrente de um processo autoimune, desencadeando a Doença de Graves (3).

LÍTIO E PARATIROIDE

As paratiroides são quatro glândulas do tamanho de uma ervilha, localizados junto à tiroide e estão relacionadas ao metabolismo do cálcio (Fig 1). A regulação da paratiroide é realizada principalmente pelos níveis de cálcio e vitamina D como um modelo regulação de glândula endócrina independente.

hipoparatirodismo

Hiperparatiroidismo primário é frequente em pacientes recebendo lítio: risco absoluto de 10% versus 1% observado na população geral.

Um dos mecanismos prováveis é a inativação do receptor sensível ao cálcio e interferência de mecanismos intracelulares de sinalização. Com isso, o cálcio deixa de ativar o seu receptor na paratiroide e não exercer o feedback negativo. A paratiroide, dessa forma, entende essa falta de estimulação do receptor como uma diminuição dos níveis de cálcio sanguíneos e, como compensação, aumenta a secreção do hormônio paratiroidiano (PTH), levando a um aumento nos níveis de cálcio circulantes e um quadro de hiperparatiroidismo primário (por problemas na glândula).

O uso prolongado do lítio pode levar a um aumento expressivo da paratiroide e ser necessária retirada cirúrgica da paratiroide. Há casos descritos de reversão da hiperparatiroidismo com suspensão da droga e uso de medicações miméticas ao cálcio (cinacalcet).

Até 25% dos pacientes podem ter alterações em tiroide e paratiroides.

LÍTIO E GANHO DE PESO

O ganho de peso foi avaliado num total de 14 estudos randomizados, comparando lítio com placebo ou outras medicações. O ganho de peso que foi considerado significativo foi um aumento maior que 7% do peso anterior à terapia com lítio. O lítio aumentou em quase duas vezes o risco para ganho de peso em relação ao placebo, porém o risco foi 70% menor quando comparou-se o lítio à olanzapina.

Vários mecanismos podem explicar a ligação de lítio e ganho de peso: sua propriedade semelhante a insulina em aumentar a captação de glicose, aumento da sede, estimulação dos centros hipotalâmicos do apetite, e a indução de hipotireoidismo. O lítio pode afetar neurotransmissores, mas em menor grau que a olanzapina, por exemplo, que inibe os receptores de histamina e serotonina no cérebro.

LÍTIO E RIM

Há dois potenciais efeitos desse metal sobre o rim:

1. Redução da função renal

O funcionamento dos rins pode ser reduzido pelo uso de lítio, embora essa diminuição não é importante na maioria dos pacientes, porém é o efeito mais temido por médicos e pacientes.

Uma das medidas de avaliação da função renal é medida pela taxa de filtração do sangue pelos glomérulos. Existem várias formulas para avaliar essa taxa de filtração glomerular (TFG): medida diretamente através de exames de urina ou de forma estimada por fórmulas que podem ser  obtidas através de calculadoras e aplicativos para celular. Uma taxa de filtração de 90ml por minuto é considerada normal. A taxa de filtração glomerular também diminui de forma fisiológica com a idade.

O risco de toxicidade renal com lítio (especificamente de doença renal em fase terminal) é muito baixa (0,53% comparado a 0,2% na população geral).

O mecanismo para o dano para os glomérulos ainda não é totalmente conhecido.

2. Diabetes insipidus nefrogênico

Sintomas do diabetes são poliúria (excesso de diurese) e polidipsia (sede intensa).

Diferente do diabetes mellitus, cuja palavra significa sifão de mel devido à característica da urina doce (glicosúria), o diabetes insipidus não tem relação com a excreção de glicose pelo rim.

O diabetes insipidus decorre por falhas na secreção de regulação de hormônios do hipotálamo (diabetes insipidus central) ou por alterações na concentração de urina pelo rim (diabetes insipidus nefrogênico).

Cerca de 180 litros de sangue é filtrado nos glomérulos, mas menos de 2 litros de desse filtrado é eliminado na urina. Esse trabalho de reabsorção da maioria de compostos vitais e água é realizado pelos túbulos e ductos coletores, tornando a urina mais concentrada que o sangue. A falha na reabsorção de água aumenta a diurese e torna a urina menos concentrada.

Em uso de lítio, a capacidade de concentração da urina é reduzida em até 15%. A poliúria decorrente dessa alteração pode ser um fator limitante para o tratamento.

O mecanismo potencial está relacionado com a inibição de uma via ligada de sinalização intracelular que é ativada pelo hormônio antidiurético.

A poliúria é revertida com a suspensão do lítio ou tratada, curiosamente, com diurético amilorida.

Orientações gerais para terapia com lítio

Antes do início 

• Discutir os riscos e benefícios do tratamento com o paciente
• Avaliação clínica, incluindo peso
• Dosagens laboratoriais:
-Dosagem de TSH, T4 livre – avaliação de função tiroidiana)
-Dosagem de cálcio sérico
-Avaliação da função renal (creatinina e cálculo da TFG)
• Orientações sobre contracepção, já que ainda não está esclarecido o risco de malformações fetais*

Alguns autores sugerem realização de USG de tiroide e dosagem de anticorpos antitirioidianos pelo risco de desenvolvimento de bócio e autoimunidade induzidos pelo lítio.

Durante a terapia

• Testes para avaliação tiroidiana, paratiroidiana e renal (no mínimo: creatinina para cálculo do TGF, TSH e cálcio) devem ser repetidos num intervalo mínimo de 12 meses, mas frequentemente se o paciente tem história familiar de doença endócrina
• Testes devem ser repetidos imediatamente se houver mudança no estado de humor (por exemplo, mania)
• Alterações de efeitos adversos devem ser registrados (incluindo alterações de pele e cabelo)
• Mulheres que gostariam de conceber ou que ficaram grávidas durante o uso de lítio devem ser orientadas que o aumento do risco de malformação congênita é incerto; pacientes e médicos devem discutir o risco-benefício entre potencial dano ao bebê e instabilidade de humor da mãe antes de decidir por suspender a terapia com lítio*.

Dosagem de auto-anticorpos contra tiroide (caso tenham sido negativos antes do início da terapia) e realização de ultrassonografia de tiroide podem ser considerados (3).

*Um artigo observacional posterior demonstrou aumento do risco de malformações cardíacas (anomalia de Ebstein) em mulheres em tratamento com lítio. Esse efeito foi considerado de baixa magnitude (4).

Por último, e não menos importante, não se deve esquecer do incentivo e reforço na mudança ou manutenção de hábitos saudáveis relacionadas à alimentação, ingesta de água, atividade física e sono como adjuvante à terapia medicamentosa para o transtorno de humor e minimizar o possível ganho de peso resultante do tratamento medicamentoso.

REFERÊNCIAS

1 MCKNIGHT, R. F. et al. Lithium toxicity profile: a systematic review and meta-analysis. Lancet, v. 379, n. 9817, p. 721-8, Feb 2012. ISSN 1474-547X.

2 WELLS, J. E.; CROSS, N. B.; RICHARDSON, A. K. Toxicity profile of lithium. Lancet, v. 379, n. 9834, p. 2338, Jun 2012. ISSN 1474-547X.

3 KIBIRIGE, D.; LUZINDA, K.; SSEKITOLEKO, R. Spectrum of lithium induced thyroid abnormalities: a current perspective. Thyroid Res, v. 6, n. 1, p. 3, Feb 2013. ISSN 1756-6614.

4 PATORNO, E.  et al. Lithium Use in Pregnancy and the Risk of Cardiac Malformations. N Engl J Med, v. 376, n. 23, p. 2245-2254, 06 2017. ISSN 1533-4406

A perda de peso intencional reduz o risco de câncer?

A obesidade tem despontado como importante causa prevenível de câncer. Entidades científicas concluíram que uma parte do risco de câncer é devida ao excesso de adiposidade. Esse texto busca respostas à perdgunta se a perda de peso reduz o risco de câncer.

O excesso de peso vem assumindo dimensões epidêmicas em todo mundo. Paralelamente, o câncer é uma das principais causas de morte em países desenvolvidos. A ciência busca encontrar mecanismos que liguem a obesidade ao aumento do risco de câncer e ainda responder qual o impacto da perda de peso intencional sobre a diminuição do risco de câncer. A resposta a essa segunda questão ainda é desconhecida, mas existem algumas pistas.

Obesidade e risco de câncer

Alguns tipos de câncer são mais frequentes em pessoas obesas. A seguir, veremos quais são eles e possíveis mecanismos envolvidos.

Para o câncer de endométrio e câncer de mama pós-menopausa uma observação convincente para relação de causa-efeito tem sido via aumento dos níveis de estrogênio pela ação da enzima aromatase, presente no tecido adiposo. Os níveis de estrógeno são diretamente relacionados a adiposidade e risco de câncer de mama (específico para o tipo que expressa receptor de estrógeno). De forma semelhante, a hiperestrogenemia é um conhecido fator de risco para câncer de endométrio. De acordo com o World Cancer Reserach Fund, a obesidade aumenta em cerca de 3,4 vezes o risco para câncer de endométrio e 1,26 vezes o risco para câncer de mama quando compara-se mulheres com IMC >30 vs <25m2.

obesidade ca mama mecanismo - SHBG Mecanismo do aumento dos hormônios livres na obesidade

Obesidade é também fortemente relacionada a adenocarcinoma da porção final do esôfago. Essa especificidade sugere que ciclo de dano e reparação do refluxo ácido do estômago, secundário a obesidade abdominal.

O mecanismo envolvido no aumento do risco câncer de vesícula na obesidade é desconhecido. A hipótese principal aventada é que o dano e a reparação de cálculos na vesícula aumentariam o risco de neoplasia. Também para câncer de pâncreas, rim e colorretal o mecanismo também não está claro; postula-se que fatores inflamatórios e fatores de crescimentos possam estar envolvidos.

As evidências do aumento do risco de câncer decorrente da obesidade vêm de estudos observacionais, ou seja, em que nenhuma intervenção é feita e os indivíduos são apenas acompanhados ao longo do tempo. Esses estudos são complementados por um universo muito menor de evidências a partir dos mesmos estudos que descreveram a relação entre perda de peso intencional e risco de malignidade.

Resultados advindos de de estudos observacionais sugerem redução do risco de câncer de mama com perda de peso intencional. O tamanho do benefício é incerto dado à escassez de dados, mas não parece haver dúvida sobre quanto à redução do risco e não seu aumento. Após cirurgia bariátrica, houve também redução do risco de câncer, mais notadamente em mulheres. Estudos que compararam tipos de dieta mesmo que não objetivando perda de peso, porém ao analisar as diferenças de peso resultantes dessas intervenções, demonstrou-se redução do risco de câncer de mama nas mulheres que perderam peso com a intervenção dietética.

Embora não haja ainda precisos mecanismos que assegurem a relação causal entre obesidade a câncer, muitos mecanismos são plausíveis. Em número muito maior, há estudos que avaliaram os biomarcadores modificáveis com a perda de peso. Redução significante de estradiol é vista com a redução de peso, de forma inversa, a SHGB aumenta. Isso resulta em considerável redução do estradiol livre mesmo com uma modesta perda de peso.

Mecanismo perda de peso na redução do risco de câncer Mecanismo pelo qual a perda de peso levaria a redução do risco de câncer nos tecidos sensíveis ao hormônio feminino

Estudos que examinaram biomarcadores inflamatórios, mostraram redução consistente com a perda de peso de substâncias tais como proteína C reativa (PCR), fator de necrose tumoral alfa (TNF-α) interleucina 6 (IL-6).

Uma redução em 10% do peso corporal pode representar uma queda do estradiol livre de marcadores inflamatórios em 33% ou mais.

IGF-1 e IGF-BP3 são um fator de crescimento e sua proteína carreadora, respectivamente. A correlação com risco de câncer tem se mostrado inconsistente. Outros biomarcadores também são modificados com a perda de peso, com destaque para insulina, um conhecido fator de crescimento que pode ser especificamente relevante para câncer de pâncreas.  Dietas com restrição de carboidratos e, consequentemente, da secreção de insulina é objeto também de estudos na área de oncologia.

A perda de peso pode ser alcançada pela restrição calórica, mas para a manutenção do peso perdido, deve haver um aumento persistente no nível de atividade física. Para câncer de mama e colorretal, há evidência que a atividade física é benéfica independentemente do seu efeito sobre o peso.

Efeito sobre a redução de peso intencional sobre câncer de mama

Respostas sobre o impacto da redução intencional na recorrência em sobreviventes de câncer de mama podem ser respondidos por estudo como o ENERGY (Exercise and Nutrition to Enhance Recovery and Good Health for You), cujos resultados foram publicados em 2015.

Foram avaliadas 693 mulheres obesas, diagnosticadas em estágio inicial de câncer de mama com a finalidade de avaliar a exequibilidade para atingir perda de peso e o seu impacto sobre qualidade de vida e co-morbidades. O objetivo foi de diminuir 7% do peso original com dieta e exercício. Em 12 meses, a perda de peso foi de 6,0% no grupo que recebeu suporte mais frequente para mudança do estilo de vida, compara a 1,5% no grupo controle, com significância estatística. Houve também impacto positivo em a atividade física e pressão arterial.

A frase “estudos com maior número de participantes, maior tempo de duração são necessários para avaliar a perda de peso na recorrência e sobrevida do câncer” pode ser frequente para responder à pergunta inicial do texto. Há muitas analogias entre as evidências básicas para obesidade e tabaco em relação ao risco de câncer. Estudos observacionais e não estudos randomizados e controlados evidenciaram o risco de câncer para o tabaco. Isso deve ser real também para obesidade.

A realização de estudos que possam responder melhor a essas questões do ponto de vista científico podem ser impraticáveis, seja pelo número de pessoas necessárias, tempo, custo, bem como implicações éticas, já que sabidamente a obesidade tem impacto no aumento da doença cardiovascular e diabetes, não sendo possível manter essas pessoas sob o risco dessas últimas doenças para tentar provar o risco da primeira. O diabetes também vem sendo implicado no aumento do risco de câncer de mama e piora do curso da doença quando há hiperglicemia.

Até que essas respostas do benefício para perda de peso não venham especificamente para os recorrência ou sobrevida do câncer, não há dúvidas sobre a melhora da qualidade de vida e o impacto positivo sobre as demais comorbidades associadas à obesidade de uma forma geral.

Referências

BYERS, T.; SEDJO, R. L. Does intentional weight loss reduce cancer risk? Diabetes Obes Metab, v. 13, n. 12, p. 1063-72, Dec 2011. ISSN 1463-1326.

ROCK, C. L.  et al. Reducing breast cancer recurrence with weight loss, a vanguard trial: the Exercise and Nutrition to Enhance Recovery and Good Health for You (ENERGY) Trial. Contemp Clin Trials, v. 34, n. 2, p. 282-95, Mar 2013. ISSN 1559-2030.

Results of the Exercise and Nutrition to Enhance Recovery and Good Health for You (ENERGY) Trial: A Behavioral Weight Loss Intervention in Overweight or Obese Breast Cancer Survivors. J Clin Oncol, v. 33, n. 28, p. 3169-76, Oct 2015. ISSN 1527-7755.

Dieta cetogênica e Câncer

Manipulação dietética ou uso de alimentos como remédio tem sido utilizado desde Hipócrates para muitas doenças. Como exemplo temos a dieta cetogênica para tratamento de condições como epilepsia, obesidade, diabetes, síndrome dos ovários policísticos, doença cardiovascular e câncer.

O racional para a terapia metabólica com dieta cetogênica para o tratamento de câncer recai numa característica metabólica da maioria das células tumorais: o Efeito Warburg, descrito pelo pesquisador Otto Warburg, vencedor do Prêmio Nobel em 1924. De acordo com o que foi descrito pelo pesquisador, independentemente da quantidade de oxigênio e da função mitocondrial, as células tumorais capturam e metabolizam grandes quantidades de glicose com sua conversão posterior a lactato em lugar de oxidá-la (usar oxigênio para produção de dióxido de carbono). Assim, esse achado representa uso ineficiente da glicose, já que a produção energia a partir da quebra da glicose sem oxigênio (via anaeróbica ou fermentação) é bem menor que quando utilizada pela cadeia respiratória da mitocôndria (com a utilização de oxigênio). O uso ineficiente da glicose aumenta ainda mais a captação de glicose pelas células tumorais. Esse perfil metabólico das células cancerosas é a base para localização do tumor através da tomografia por emissão de pósitron (PET-scan) utilizando glicose marcada radioativamente (F-FDG).

O Efeito Warburg pode também pode ser um mecanismo adaptativo da célula tumoral frente ao estresse oxidativo: as células tumorais, por conta de alterações no DNA e proteínas mitocondriais, têm um aumento das espécies reativas de oxigênio durante a respiração mitocondrial em comparação com as células normais. As espécies reativas de oxigênio (ROS: do inglês, reactive oxigen species) são produtos intermediários do metabolismo e têm meia vida ultracurta pela presença de um elétron não-pareado que as torna extremamente reativas e capazes de causar danos a diversos tipo de molécula. O estresse oxidativo se estabelece quando há produção excessiva de ROS ou diminuição da capacidade de sua detoxificação pelos compostos antioxidantes.

Recentemente, o documentário  The Magic Pill aborda o papel da dieta cetogênica no câncer, falando do Efeito Warburg como o calcanhar de Aquiles das células cancerígenas.

O aumento dos ROS nas células tumorais eleva sua necessidade de captação de glicose, já que a metabolização dessa produz um composto que tem efeito antioxidante, o NADPH.

Dietas com pouco carboidrato (em geral <50g/dia) induzem a formação dos corpos cetônicos, conhecidas como dietas cetogênicas. Nessas dietas os carboidratos são substituídos por proteínas ou gorduras.

Uma hipótese é que as dietas cetogênicas diminuiriam a capacidade do tumor de produzir NADPH já que, na maioria dos casos, o metabolismo da gordura é incapaz de formar glicose através do processo de gliconeogênese. Consequentemente, a dieta cetogênica poderia levar a aumento do estresse oxidativo pela limitação da regeneração da NADPH, aumentando a susceptibilidade ao tratamento oncológico das células tumorais que se tornariam mais suscetíveis1. Figura 1

Dieta cetogênica e câncer - mecanismo lesivo para células tumorais
Efeito da dieta normal e cetogênica sobre células normais e tumorais

As células tumorais que não possuem a capacidade de metabolizar os corpos cetônicos têm uma queda importante na produção de energia e com isso haveria inibição do crescimento tumoral.  A não-oxidação dos corpos cetônicos diminuem a produção de NADPH, contribuindo para ainda mais para o estresse oxidativo anteriormente descrito. Outros mecanismos propostos são para o efeito da dieta cetogênica nas células tumorais seriam, entre outros, alterações nas vias de sinalização da insulina dentro da célula, fatores inflamatórios e outros do crescimento de vasos sanguíneos2.

Existem muitos estudos in vitro e em modelos animais sobre o efeito da restrição calórica, dieta cetogênica sobre as células cancerosas, mas poucos estudos em humanos. Em ratos, uma revisão sistemática de 21 estudos demonstrou que a restrição calórica tem um efeito anti-câncer bem como um efeito positivo da dieta cetogênica, mas não houve nenhum benefício do jejum intermitente3.

Em relação aos estudos em humanos, Oliveira e colaboradores fizeram recentemente uma revisão de 14 estudos sobre o impacto da dieta cetogênica em pacientes oncológicos4. Foram avaliados a progressão do tumor, alterações no metabolismo celular, desfechos metabólicos, composição corporal por bioimpedância, qualidade de vida. Os autores discutem que a terapia com dieta cetogênica em pacientes oncológicos é potencialmente promissora, mas os resultados são inconsistentes. O limitado número, diferença no desenho e característica dos estudos, tais como da falta de grupo controles, composição da dieta, técnica usada para acessar os resultados, contribuem para essas inconsistências. Novos estudos se tornam necessários. Para os autores, alguns pontos devem ser considerados para os novos estudos:

  • Duração da intervenção maior que 3 semanas
  • Medida dos corpos cetônicos para avaliar a adesão à dieta
  • Nos estudos em que o objetivo principal é o tratamento do câncer, a medida do tamanho do tumor e/ou metabolismo é essencial
  • Idealmente, a intervenção com a dieta deveria ser o único tratamento testado. Entretanto, retirar o tratamento convencional possa ter implicações éticas e impeditivas, o período antes da cirurgia ou em pacientes em que a vigilância ativa é uma opção (por exemplo, mulheres com carcinoma ductal in situ homens com câncer de próstata não agressivo)
  • Estudos em que a dieta cetogênica é a única terapia utilizada, critérios de inclusão e exclusão devem incluir falha a resposta da terapia convencional e falência de órgãos, respectivamente

Como conclusões, os autores afirmam que diante da grande prevalência do efeito Warburg em uma grande variedade de cânceres, parece sensato abordar essa característica através de uma terapia metabólica; contudo, ainda são necessários mais estudos para validar essa terapia contra o câncer.

Referências:

1                      ALLEN, B. G.  et al. Ketogenic diets as an adjuvant cancer therapy: History and potential mechanism. Redox Biol, v. 2, p. 963-70,  2014. ISSN 2213-2317.

2                      BOZZETTI, F.; ZUPEC-KANIA, B. Toward a cancer-specific diet. Clin Nutr, v. 35, n. 5, p. 1188-95, 10 2016. ISSN 1532-1983.

3                      LV, M.  et al. Roles of caloric restriction, ketogenic diet and intermittent fasting during initiation, progression and metastasis of cancer in animal models: a systematic review and meta-analysis. PLoS One, v. 9, n. 12, p. e115147,  2014. ISSN 1932-6203.

4                      OLIVEIRA, C. L. P.  et al. A Nutritional Perspective of Ketogenic Diet in Cancer: A Narrative Review. J Acad Nutr Diet, v. 118, n. 4, p. 668-688, Apr 2018. ISSN 2212-2672.