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Fratura atípica de fêmur relacionada aos bisfosfonatos

É uma fratura de fêmur chamada de atípica porque a típica é no colo do fêmur (local que une a cabeça ao corpo) essa não é exatamente assim, pois é na diáfise (corpo) desse osso. Junto com a osteonecrose de mandíbula, a fratura atípica de fêmur são complicações raras, mas graves do uso prolongado dos bisfosfonatos, que são usados no tratamento da osteoporose.

O remédio para evitar a fratura típica pode causar a fratura atípica, o que seria pouco provável de se imaginar que uma coisa dessas pudesse acontecer. Essa rara complicação ainda não tem consenso na literatura de como se deve conduzir melhor esse problema.

Contudo, todavia, entretanto, existem mais fraturas típicas que atípicas e o uso dos bisfosfonatos superam os riscos. Devemos usá-los com sabedoria. A ideia do texto não é condenar os bisfosfonatos.

Os bisfosfonatos reduzem a remodelação óssea. Porém, se não houver uma renovação mínima ele fica mais propenso a fraturas. O risco de fraturas atípicas aumenta com o uso de bisfosfonatos orais por mais de cinco anos e de três anos dos bisfosfonatos endovenosos.

Se você não é da área médica, vou dar alguns exemplos de bisfosfonatos: alendronato, risedronato, ibandronato (orais); pamidronato e ácido zoledrônico (endovenosos).

Esse texto revisa os fatores de risco, patogênese, tratamento e prevenção da fratura atípica de fêmur (FAF).

Critérios para fratura atípica de fêmur

Como a fratura acontece numa região próxima à fratura típica, foram descritos alguns critérios para diferenciá-las.

A fratura atípica deve ter 4 de 5 critérios:

  1. Ocorre sem história de trauma ou um trauma mínimo;
  2. Tem uma linha de fratura predominantemente transversal, originando no córtex lateral e às vezes se tornando oblíqua à medida que progride para o córtex medial;
  3. Estende-se através dos dois córtex e pode estar associado a uma espícula medial (fratura completa); ou envolve apenas o córtex lateral (fratura incompleta);
  4. Não é cominutiva ou minimamente cominutiva;
  5. Demonstra espessamento periosteal ou endosteal (em “bico” ou “chama”) do córtex lateral no local de fratura.
Figura 1. Ilustração da anatomia da fratura atípica de fêmur.

Outras características mais discretas são também importantes, mas não são necessárias para o diagnóstico, como por exemplo:

  • Espessamento cortical da diáfise femoral;
  • Dor unilateral ou bilateral que precede a fratura (pródromos);
  • Fratura completa ou incompleta da diáfise femoral
  • Atraso na consolidação de fraturas.

O risco absoluto é pequeno, mas aumenta com o tempo de uso da medicação, como veremos a seguir.

A FAF é rara, cerca de 4,6¨das fraturas femorais e nem todas as fraturas atípicas são em pessoas que usaram bisfosfonatos – cerca de 7,4% são em pessoas que relataram não terem usado a medicação.

O risco absoluto gira em cerca de 3,2 a 50 casos por 100.000 pacientes-ano. Depois de 5 anos de uso, esse número pula para 100 por 100.000 pacientes anos. O risco é maior em quem toma a medicação adequadamente. Após a suspensão dos bisfosfonatos, o risco de FAF diminui para 70% ao ano.

Muitos dados sobre a prevalência e incidência da FAF são conflitantes. Mais uma vez, os benefícios do uso dos bisfosfonatos superam os riscos, já que as fraturas típicas superam em número as atípicas.

A fratura de fêmur atípica geralmente vem acompanhada

Após uma fratura atípica de fêmur, os pacientes têm um risco significante de fratura no outro lado, no fêmur contralateral. Cerca de um quarto dos pacientes (28%) que tiveram fratura atípica de fêmur sofreram uma fratura no fêmur contralateral, comparado a 0,9% de pacientes que tiveram uma fratura típica.

A fratura contralateral pode ocorrer de 1 mês a 4 anos após a primeira fratura.

A mortalidade decorrente da fratura atípica de fêmur é semelhante à da fratura típica, ambas são maiores que a mortalidade da população geral. Em outras palavras, qualquer um dos tipos de fratura de fêmur encurta a vida das pessoas que a tiveram.

Figura 2. Fratura de fêmur atípica bilateral. A figura mostra o lado direito já com fixação cirúrgica e o esquerdo com fratura completa.

Sintomas precoces que acendem o alerta (pródromos)

A dor que antecede a fratura atípica é comum. De 32 a 76% dos pacientes com fratura de fêmur completa ou em desenvolvimento se apresenta com dor em região da virilha, região lateral ou anterior da coxa.  

A dor pode aparecer a qualquer momento de 2 semanas a vários anos antes da fratura.

A fratura pode ser não traumática, como em uma simples caminhada, descer uma calçada ou ainda uma queda da própria altura.

Em um paciente que estiver em uso de bisfosfonatos e se queixar de dor nessa região, o médico deve solicitar radiografia do quadril e ainda procurar por sinais e sintomas e fraturas no lado contrário.

Diagnóstico diferencial da fratura atípica de fêmur

EXAMES DE IMAGEM

São recomendados para todos os pacientes com queixa de dor no quadril, coxa ou virilha e os mais simples, são geralmente suficientes.

RX SIMPLES

A radiografia é o primeiro passo. Se a radiografia não for conclusiva, a cintilografia óssea ou RM deve ser considerada.

ESPESSAMENTO

DO CÓRTEX

LATERAL

>>>

As alterações radiológicas de fratura transversa e espessamento focal da cortical lateral do fêmur são os achados mais sensíveis e específicos.

Já que há grande risco de fratura contralateral, o estudo radiográfico dever ser feito em ambos os lados

TOMOGRAFIA COMPUTADORIZADA

A tomografia não deve ser recomendada para rastreio de FAF por não ser sensível para detectar fraturas de estresse iniciais e por ter grande carga de radiação.

CINTILOGRAFIA ÓSSEA

É um exame muito sensível, mas a especificidade é limitada pela falta de resolução especial, ou seja, ela está alterada nas alterações da FAF, mas a imagem é meio “borrada” e não dá para localizar a lesão com precisão.

DENSITOMETRIA ÓSSEA

O exame base para o diagnóstico de osteoporose pode não detectar a FAF. Isso porque a região do fêmur analisada é principalmente o colo do fêmur e pega só um pedacinho do corpo (1 a 2 cm abaixo do trocânter). Em um estudo, a densitometria óssea “pegou” só 61% dos pacientes com FAF.

RESSONÂNCIA MAGNÉTICA

Esse exame tem o benefício especial de rastrear a coxa contralateral em pacientes que sabidamente já têm fratura atípica de fêmur. O contraste não é indicado. O sinal mais precoce inclui reação periosteal com sinal normal da medula óssea.

Diagnóstico diferencial

O diagnóstico diferencial da fratura atípica de fêmur inclui fratura por estresse, fratura patológica, hipofosfatasia e osteogênese imperfeita.

A osteomalácia hipofosfatêmica pode causar zonas de Looser, que pode ser confundida com fratura atípica de fêmur, mas geralmente acontece do lado medial.  Da mesma forma, a fratura por estresse pode ocorrer abaixo do trocânter menor do fêmur, mas também ocorre do lado medial e não lateral como o da FAF.

Fratura patológica por lesão óssea como metástase pode simular o “bico” da FAF, mas usualmente é associado com lesão radiolucente e margens mal definidas.

Fatores de risco adicionais

Há perfis de pessoas que a vigilância em relação a esse tipo de fratura deve ser redobrada, a saber:

– Mulher de etnia asiática;

– Medicações – além dos bisfosfonatos, outras drogas como denosumab (outra medicação para osteoporose), glicocorticoides e inibidores de bomba de prótons (omeprazol, pantoprazol etc.);

– Fatores genéticos;

– Outras condições médicas – doença do colágeno, doença pulmonar crônica, asma, artrite reumatoide e diabetes.

O risco dessa fratura, como se vê, permanece com medicações a antireabsortivas usadas para osteoporose. Vale a pena aqui não “trocar seis por meia-dúzia”.

Recomendações clínicas para “férias da droga” ou manutenção do uso de bisfosfonatos

Atualmente, recomenda-se avaliar o uso dos bisfosfonatos em um paciente com osteoporose após 5 anos ou mais de terapia.

Uma vez que o paciente com osteoporose tem maior risco de fratura, aqueles pacientes com muito alto risco deve-se considerar para continuar a terapia com bisfosfonatos. 

Fatores para alto risco incluem:

  • História de fratura durante o tratamento com droga antifraturas
  • Índice T menor ou igual a -2,5 em quadril
  • Idade avançada (>70 anos)
  • Outros fatores de risco como fumo, uso de álcool, uso de corticoides, artrite reumatoide e história familiar
  • Escore FRAX acima do limiar país-específico, que é uma ferramenta para determinar o risco de fratura.

Aqueles pacientes sem alto risco devem ser considerados para tirar umas “férias” (drug holiday) do bisfosfonato de 2- 3 anos com avaliação periódica da densidade mineral e marcadores do metabolismo ósseo.

O drug holiday permite que haja um aumento de remodelação e renovação do osso. A vigilância é para ver se a remodelação não aumenta além da conta e paciente começa a perder osso demais. Lembrando que essa classe, diferentemente do denosumab, tem um efeito residual após a suspensão.

Fisiopatologia da fratura atípica de fêmur

Essas drogas suprimem a remodelação óssea; entretanto, em teoria, o uso prolongado por suprimir tanto a remodelação e aumentar a fragilidade óssea

Mudanças na geometria do esqueleto, tais como ângulo mais agudo (fechado) entre o colo e o corpo femoral e a curvatura do fêmur.

Há mais hipóteses ligadas à fisiopatologia, que estão descritas em detalhes no artigo original, cuja referência está no final desse texto.

Tratamento da fratura atípica de fêmur

Tratamento clínico

Os bisfosfonatos devem ser suspensos e o aporte de cálcio e vitamina D deve ser revisto.

Para pacientes com fratura incompleta e dor persistente após 3 meses de tratamento médico, a fixação cirúrgica profilática é recomendada para prevenir a fratura completa.

A teriparatida, o PTH recombinante, é uma droga que estimula a formação óssea e pode ser usada isoladamente ou em conjunto com a fixação cirúrgica. Os estudos sugerem que a teriparatida funciona melhor quando o sítio de fratura está estável.

Tratamento ortopédico

O tratamento ortopédico depende se o paciente está com dor ou se a fratura é completa ou incompleta. O algoritmo sugerido para o tratamento ortopédico está detalhado na Figura 2.

O tratamento conservador para a fratura incompleta sem dor, além da suspensão de drogas antireabsortiva, os pacientes precisam parar as atividades de alto impacto e repetitivos, tais como pular ou correr. Se surgir alguma dor, os pacientes devem iniciar exercícios de levantamento de peso protegidos.

Para quem não está acostumado com os termos da ortopedia, exercícios com descarga parcial é não colocar todo peso do corpo, utilizando muletas ou andador, por exemplo. A descarga completa é andar sem apoios.



Algoritmo de tratamento da fratura atípica de fêmur. Modificado de Silverman e colaboradores.

Considerações finais

Precisamos sempre lembrar que o tratamento da osteoporose não se resume a medicações antifraturas. O exercício físico, a ingesta adequada de cálcio, exposição solar é o primeiro passo. Frequentemente, é necessário suplementar cálcio e vitamina D. Depois disso tudo ou junto com isso tudo é que a medicação deve ser utilizada.

Aqui, o alerta vale para não “queimar a largada” no tratamento da osteoporose, na minha opinião. O que eu quero dizer é de iniciar o tratamento em pacientes que realmente tenham indicação para essas medicações. Imagine você se o tratamento começa sem critério em uma paciente com 55 anos e se mantem sem pausa até os 75 anos! A essa altura, o paciente já vai ter 20 anos de uso da medicação e risco mais alto para fraturas atípicas.

Devemos usar bisfosfonatos? Sim! Com parcimônia sabedoria.

Referência bibliográfica

Silverman S, Kupperman E, Bukata S. Bisphosphonate-related atypical femoral fracture: Managing a rare but serious complication. Cleve Clin J Med. 2018 Nov;85(11):885-893. doi: 10.3949/ccjm.85a.17119. PMID: 30395525.

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Qual é o melhor exercício para osteoporose e osteopenia?

Qual o melhor exercício para osteoporose e osteopenia?

O melhor exercício é aquele que a pessoa consegue fazer. Certamente, existem exercícios que são melhores para o coração e os vasos, outros para o músculo e para os ossos.  O melhor dos mundos é a combinação dos dois.

Osteócitos têm mecanoceptores, que são receptores que detectam carga mecânica. Em outras palavras, a gravidade, a contração muscular promove estímulo sobre as células ósseas, que transformam esse estímulo mecânico em secreção de substâncias que promovem formação óssea.

Quando eu falo nisso, sempre penso nos astronautas, que perdem muito osso e músculo enquanto estão no espaço pela ausência de gravidade.

Os melhores exercícios para os ossos são aqueles com impacto, tipo corrida, pular, ginástica.

Os menos efetivos são aqueles que minimizam a força da gravidade, como ciclismo e atividades na água, como natação e hidroginástica. Mesmo esses últimos, têm alguma ação na formação do osso do que não fazer nada.

Na tabela, estão os exercícios que são mais osteogênicos e menos osteogênicos. Osteogênico é o termo para estímulo à formação óssea.

Exercícios altamente osteogênicos

  • Pular corda
  • Basquete
  • Tênis
  • Ginástica
  • Aeróbicos com impacto

Moderadamente osteogênicos

  • Corridas
  • Treinos de resistência
  • Subir escadas

Pouco osteogênicos

  • Caminhadas
  • Pilates
  • Yoga
  • Tai chi

Quase nada osteogênicos (mas ainda tem um pouco)

  • Natação
  • Hidroginástica
  • Ciclismo

Por último, mas não menos importante: não esqueça de fazer uma avaliação médica antes de iniciar uma atividade fisica para a sua condição cardiovasculare e não sobrecarregar suas articulações.

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Alterações hormonais causadas pelos opioides

Eu espero que aqui não chegue a tal crise pelo abuso de opioides que acometeu a terra do Tio Sam. O uso de opioide aumentou nas últimas décadas em vários países. Apesar do seu uso ter reduzido nos EUA no começo da última década, a mortalidade cresceu muito naquele país. Aqui no Brasil, de 2009 a 2015, o consumo de opioides cresceu quase cinco vezes!! (1).

Todo esse alarme foi antes do início pandemia de covid-19, mas acho que as coisas não devem ter melhorado muito. De certa forma, é bom a gente saber que os opioides ou opiáceos mexem com os hormônios também.

O primeiro registro do uso de ópio foi datado cerca de 4.000 anos antes da era cristã. Ele é obtido a partir da Papaver somniferum, um tipo de papoula. A morfina deu origem a vários compostos, os quais veremos a seguir.

Tipo de opioidesubstância
Natural  Morfina
Codeína  
Semi-sintético  Diamorina (heroina)
Buprenorfina
Dihidrocodeína
Hidromorfona
Oxicodona  
Sintéticos  Alfentanil
Fentanil
Metadona
Pentazocina
Petidina (meperidina)
Tramadol  
Tabela 1. Tipos de opioides mais comumente prescritos

Na medicina, os opioides foram usados inicialmente como analgésicos. Outros tipos de opioides, como a codeína, morfina e metadona, são utilizados para controle da tosse em pacientes com câncer de pulmão. Já a loperamida e a codeína são usadas primariamente para controle da diarreia e síndrome do cólon irritável. Finalmente, a heroína é utilizada como droga recreativa devido aos seus efeitos estimulantes. Certamente, você já ouviu falar de algum deles ou até tomou algum para outro motivo que não tratamento de dor. 

Os opioides causam distúrbios em três sistemas na endocrinologia:

  • Hipotálamo-hipófise-gonadal (ovários e testículos)
  • Hipotálamo-hipófise-adrenal
  • Prolactina

Em todos os pacientes que estejam em uso de corticoide, devemos questionar sobre sintomas nessas três esferas (2).

Figura 1. Investigação inicial do paciente em uso de opiáceos

Eixo hipotálamo-hipotálamo-gônadas

A deficiência dos hormônios sexuais, também chamada de hipogonadismo, é talvez o efeito mais conhecido dos opioides sobre o sistema endócrino.

Muitos hormônios são liberados de forma cíclica em pulsos. O hormônio liberador das gonadotrofinas (GnRH) é produzido no hipotálamo e estimula a liberação de LH (hormônio luteinizante) e em menor grau o FSH (hormônio folículo estimulante). Essas gonadotrofinas estimulam a produção de estrógeno e testosterona, respectivamente, pelos ovários ou testículos. Pode ser que os opioides tenham efeitos diretos sobre os testículos.

O uso a longo prazo (pelo menos um mês) tem efeitos na redução da testosterona em homens.

Um estudo mostrou em mulheres de 18 a 55 anos, o uso de opioides por um tempo maior que três meses foi associado a risco maior de parada da menstruação (amenorreia) e menopausa. Há de se considerar que os pacientes com dor crônica, a presença de outras doenças e medicações e a idade do paciente pode contribuir para a irregularidade menstrual.

Como um ciclo vicioso, as várias consequências do hipogonadismo, incluindo disfunção erétil, impotência, redução da massa muscular em homens; redução dos ciclos menstruais (oligomenorreia) ou cessação dos ciclos (amenorreia) em mulheres; e redução da libido, infertilidade, perda de massa óssea e depressão em ambos os sexos, também podem contribuir para o controle inadequado da dor.

O tratamento para essa complicação, tanto em homens como mulheres, é descontinuar ou reduzir a dose de opiáceos. Se isso não for possível, considerar a reposição dos hormônios sexuais.

Figura 2. Manejo do hipogonadismo hipogonadotrófico secundário ao uso de opioides

Eixo hipotálamo-hipófise-adrenal

Sobre as adrenais, os efeitos dos opioides são menos claros. Essa adrenal é sempre misteriosa!

Os opioides inibem o hormônio hipotalâmico liberador da corticotrofina (CRH) que estimula a liberação do hormônio adrenocorticotrófico (ACTH) e, por sua vez, o cortisol pela adrenal. Parece que também há um efeito direto do opioide sobre a própria adrenal.

O uso por curto período ou prolongadamente podem inibir o eixo hipotálamo-hipófise-adrenal. Para o diagnóstico desse tipo de insuficiência adrenal secundária pode ser necessário o uso de testes de estímulo como o da cortrosina e de tolerância a insulina.
Como sempre, a interpretação dos níveis de cortisol deve ser feita considerando se a pessoa está também em uso de corticoides.

A redução da dose ou suspenção do opioide melhora ou restaura a função desse eixo.

Dúvidas existem se a reposição de corticoide de forma rotineira deve ser feita. Após a suspensão da medicação, a recuperação da adrenal deve ser avaliada com dosagens de cortisol no sangue no período da manhã de forma periódica.

Figura 3. Manejo da insuficiência adrenal causada por opioide

Prolactina

Os opioides estimulam a liberação da prolactina provavelmente por inibição da dopamina. O aumento da prolactina, por sua vez, pode piorar o quadro de hipogonadismo.

Figura 4. Ação dos opioides sobre o hipotálamo e a hipófise, resultando no aumento da prolactina e redução dos gonadotrofinas. Modificado de Wehbeh e col (3)

A redução, descontinuação ou troca do opioide são estratégias sugeridas para redução da prolactina.

Para saber mais sobre a prolactina, tem várias publicações aqui no blog.

Figura 5. Tratamento da hiperprolactinemia induzida por opioides

Metabolismo ósseo

Os prováveis efeitos negativos dos opioides sobre a densidade mineral óssea são pela ação indireta, por conta do hipogonadismo, e diretamente pelo efeito na remodelação óssea. Essas medicações são associadas a maior risco de fratura também por conta dos seus efeitos sedativos que predispõem a quedas.

Além da avaliação hormonal dos eixos anteriormente mencionados, a avaliação do paciente em uso crônico de opioides deve incluir o exame de densitometria óssea.

Considerações finais

Os efeitos dos opioides são mais bem documentados sobre a redução dos hormônios sexuais (hipogonadismo). A insuficiência adrenal também foi documentada, tanto em uso de curto prazo e longo prazo.  Os efeitos sobre os ossos não devem ser esquecidos.

O aumento da prolactina com o uso de opioide é mais bem estabelecido, mas não há dados concretos sobre os outros eixos em que a hipófise está envolvida, como o da tireoide, hormônio do crescimento e ocitocina.

Agora, imagina se Dr. House fosse paciente! Certamente, ele teria que fazer uma avaliação hormonal e óssea. Brincadeiras à parte, o uso de opioide deve ser muito, mas muito criterioso por conta dos efeitos no sistema endócrino e muitos outros mais.  

Referências

  1. Krawczyk N, Greene MC, Zorzanelli R, Bastos FI. Rising Trends of Prescription Opioid Sales in Contemporary Brazil, 2009-2015. Am J Public Health. 2018 May;108(5):666-668. doi: 10.2105/AJPH.2018.304341. Epub 2018 Mar 22. PMID: 29565665; PMCID: PMC5888056.
  • Fountas A, Van Uum S, Karavitaki N. Opioid-induced endocrinopathies. Lancet Diabetes Endocrinol. 2020 Jan;8(1):68-80. doi: 10.1016/S2213-8587(19)30254-2. Epub 2019 Oct 14. PMID: 31624023.
  • Wehbeh L, Dobs AS. Opioids and the Hypothalamic-Pituitary-Gonadal (HPG) Axis. J Clin Endocrinol Metab. 2020 Sep 1;105(9):dgaa417. doi: 10.1210/clinem/dgaa417. PMID: 32770254.

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