Arquivo da categoria: Metabolismo ósseo

Mutações no receptor sensor de cálcio: causas de hipocalcemia e hipercalcemia

Nas postagens anteriores, vimos o hipoparatireoidismo como doença que causa redução dos níveis de cálcio no sangue (hipocalcemia) e o hiperparatireoidismo primário, caracterizado por aumento do cálcio no sangue (hipercalcemia).  Esse post descreve brevemente as doenças causadas por mutações no receptor sensor de cálcio que podem levar à hipocalcemia ou hipercalcemia, simulando as duas primeiras doenças. Para explicar essa doença, é preciso antes falar um pouco da homeostase do cálcio.

O cálcio exerce várias funções biológicas, incluindo excitação-contração muscular, coagulação, transmissão nas sinapses cerebrais, síntese e secreção hormonal além de mineralização óssea. Apenas 1% de todo cálcio está contido fora do tecido ósseo. Dez por cento do cálcio que está fora do osso está na forma de cálcio iônico e é essa fração que participa dos processos biológicos.

As quantidades intracelular e extracelular do cálcio iônico são tão rigorosamente controladas que envolve a ação de dois hormônios (hormônio paratireoidiano e vitamina D), o osso, intestino e rim.  A paratireoide produz o  hormônio paratireoidiano (PTH) e é um modelo de regulação hormonal de glândula independente.

Modelo 2 de regulação hormonal
A hipocalcemia é um estímulo para secreção de PTH na paratireoide. A paratireoide atual na mobilização de cálcio no osso e aumento da reabsorção renal, elevando os níveis de cálcio no sangue.

A regulação da liberação de PTH e reabsorção renal de cálcio é feita através da interação do cálcio com seu receptor nesses tecidos.

Receptor sensor de cálcio
Regulação da síntese e secreção do PTH pelo cálcio e vitamina D.

Ação do cálcio na paratireoide

As células da paratireoide têm maior expressão do receptor sensor de cálcio (CaR) na sua superfície. Níveis altos de cálcio no sangue (hipercalcemia) ativam o receptor sensor de cálcio e inibem a secreção do hormônio paratireoidiano. De forma inversa, baixos níveis de cálcio (hipocalcemia) no sangue inativam o CaR e estimulam a secreção de PTH. Essa variação do PTH inversamente proporcional ao níveis de cálcio reflete uma curva de função sigmoidal, podendo chegar à secreção máxima, mas não havendo supressão total da secreção hormonal. O set point ou ponto de ajuste normal do PTH é definido como a concentração de cálcio em que a secreção do PTH é metade da máxima e define a sensibilidade da paratireoide ao cálcio extracelular. Próximo ao set point, pequenas variações do cálcio podem levar a grandes variações na secreção de PTH.

Secreção do PTH conforme variação dos níveis séricos de cálcio
A variação do PTH é inversamente proporcional ao níveis de cálcio, conforme curva de  função sigmoidal.

Ação do cálcio no rim

O CaR também está presente em diversos segmentos do néfron (unidade funcional do rim) e desempenha um papel importante na regulação dos níveis de cálcio. A ativação do CaR na hipercalcemia inibe a reabsorção (aumenta a excreção) renal de cálcio, com esperado aumento da quantidade de cálcio na urina (hipercalciúria). Já na hipocalcemia, a inativação do CaR estimula a reabsorção de cálcio, diminuindo a sua excreção na urina (hipocalciúria) para tentar restaurar os níveis de cálcio séricos.

MUTAÇÕES NO RECEPTOR SENSOR DE CÁLCIO

Diversas mutações já foram descritas no gene que codifica o receptor sensor de cálcio. Elas podem fazer com que o receptor fique mais ativo , mesmo com pouco estímulo (ativadoras) ou menos ativos mesmo com excesso de estímulo (inativadoras). As mutações comentadas são as levam aos quadros mais leves: a Hipocalcemia Autossômica Dominante e a Hipercalcemia Hipocalciúrica Familiar.

Mutações ativadoras

Mutações no CaR que levam a ganho de função (mutações ativadoras) desviam o set point do cálcio para esquerda, fazendo com que as paratireoides fiquem mais sensíveis ao cálcio circulante e resultando em inibição do PTH com calcemias menores do que seria esperado normalmente. No rim, as mutações ativadores levam à  inibição da reabsorção do cálcio.  O resultado laboratorial é de hipocalcemia e hipercalciúria associadas ao PTH inapropriadamente normal (esperava-se que o PTH estivesse elevado). Exemplos de doenças resultantes de mutações ativadoras são  a Hipocalcemia Autossômica Dominante e a Síndrome de Bartter tipo V.

Ativação do receptor sensor de cálcio na hipercalcemia e redução da secreção do PTH
O aumento do cálcio extracelular ativa o receptor sensor de cálcio, que é seguida por uma série de reações que leva à diminuição da produção e secreção do PTH.
Hipocalcemia autossômica dominante ou hipocalcemia hipercalciúrica familiar
A mutação ativadora do receptor sensor de cálcio desloca o set point para esquerda. A célula da paratireoide libera PTH com  concentrações menores de cálcio do que seria normalmente observado.

A Hipopocalcemia Autossômica Dominante (HAD) é caracterizada pela hipocalcemia leve a moderada. 50% dos pacientes podem desenvolver sintomas de hipocalcemia tais como parestesias (dormências) espasmo carpopedal (Sinal de Trousseau) e convulsões. Pode haver aumento do fosfato circulante e PTH inaprorpiadadamente normal ou baixo, diferindo do hipoparatireoidismo pelo quadro de hipercalciúria.

O termo hipocalcemia hipercalciúrica familiar  também é encontrado em alguns textos para se referir à HAD.

Nos casos sintomáticos, o tratamento é feito convencionalmente com cálcio e vitamina D. Entretanto, esse terapia pode predispor a cálculos renais, nefrocalcionose e compromentimento da função rena . O administração de diurético tiazídico é uma estratégia utilizada para diminuir minimizar a hipercalciúria nesses pacientes.

Terapias potenciais para a HAD estão em estudo. A primeira é o PTH humano recombinante (Natpara®), usado para casos graves de hipoparatireoidismo. O PTH recombinante melhora os sintomas de hipocalcemia, mas não atenua a hiperciúria. Compostos que interagem modulando negativamente o CaR (caciolíticos) estão também sendo estudados como terapia potencial.  Entretanto, são necessários mais estudos com essas classes de medicamentos comprovar a segurança e eficácia no tratamento da HAD.

Mutações inativadoras

As mutações que levam à perda da função (inativadoras) deslocam o set point do cálcio para direita, ou seja, é necessária maior concentração de cálcio inibir a secreção de PTH. No rim, a inativação do CaR leva ao aumento da reabsorção do cálcio. Dessa forma, o resultado laboratorial é a hipercalcemia com hipocalciúria e discreto aumento do PTH. Exemplos de doenças hiperparatireoidismo neonatal grave e a Hipercalcemia Hipocalciúrica Familiar (HHF). 

Não ativação do receptor sensor de cálcio na hipocalcemia e redução da secreção do PTH
Na hipocalcemia, a menor ativação do receptor sensor de cálcio é um estímulo para aumento da produção e secreção do PTH
Hipercalemia hipocalciúrica familiar
A mutação ativadora do receptor sensor de cálcio desloca o set point para direita. A célula da paratireoide libera PTH com concentrações maiores de cálcio do que seria normalmente observado.

A HHF é caracterizada por hipercalcemia leve a moderada e não progressiva, com dosagem inapropriadament normal de PTH em 80% dos pacientes mesmo levemente aumentada em 20% deles, além de hipocalciúria. A HHD é o espelho da Hipocalcemia Autossômica Dominante.

Os indivíduos afetados geralmente são assintomáticos ou têm sintomas não específicos de hipercalcemia, tais como fadiga, fraqueza e dores articulares. O diagnóstico é geralmente feito ao acaso pelo encontro de hipercalcemia nos exames laboratoriais. Para diferenciar do hiperparatireoidismo primário, o cálculo da fração de excreção de cálcio (razão da depuração de cálcio pela depuração de creatinina) é <0,01 (1%), o que significa que mais de 99% do cálcio filtrado é reabsorvido mesmo na presença de hipercalcemia.

O uso de lítio pode simular um quadro de HHF.

Indivíduos com HHF podem ser erroneamente diagnosticados como tendo hiperparatireoidismo primário e serem submetidos à paratireoidectomia. Esse procedimento não resolve a hipercalcemia! O uso de calcimiméticos, como o cinacalcete, é uma terapia potencial para esses casos.

Considerações finais

Esse tema foi escolhido principalmente pela possibilidade de confusão entre as doenças primárias da glândula paratireoide, seja pela falta ou excesso de da produção do PTH, e as doenças genéticas resultantes de mutações no receptor sensor de cálcio.

Considerar a possibilidade dessas doenças genéticas pode impedir que Hipocalcemia Autossômica Dominante seja confundida com o hipoparatireoidismo e que se monitore e minimize a hipercalciúria, potencialmente danosas para o rim. De forma similar para hipercalcemia, a investigação da Hipercalcemia Hipocalciúrica Familiar pode impedir que essa seja confundida com o hiperparatireoidismo primário, impedindo a inadvertida retirada das paratireoides, um tratamento que seria agressivo e ineficaz.

Referências

HANNAN, F. M.; BABINSKY, V. N.; THAKKER, R. V. Disorders of the calcium-sensing receptor and partner proteins: insights into the molecular basis of calcium homeostasis. J Mol Endocrinol, v. 57, n. 3, p. R127-42, 10 2016. ISSN 1479-6813. Disponível em: < https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27647839 >.

D’SOUZA-LI, L. The calcium-sensing receptor and related diseases. Arq Bras Endocrinol Metabol, v. 50, n. 4, p. 628-39, Aug 2006. ISSN 0004-2730. Disponível em: < https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17117288 >.

ROBERTS, M. S.  et al. Treatment of Autosomal Dominant Hypocalcemia Type 1 with the Calcilytic NPSP795 (SHP635). J Bone Miner Res, May 2019. ISSN 1523-4681. Disponível em: < https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31063613 >.

Raquitismo e Osteomalácia

O termo raquitismo já é mais conhecido do vocabulário popular, personificado na criança pequena de aspecto frágil, embora nem todo  caso de baixa estatura resulte da doença raquitismo. O termo osteomalácia é menos conhecido, é uma doença de adultos que pode simular a osteoporose.

Raquitismo e osteomalácia têm em comum a deficiência na mineralização: na criança da cartilagem de crescimento e nos adultos no processo remodelação do tecido ósseo.

Essas doenças, muito comuns no passado, retornam como tema atual por conta da deficiência de vitamina D, deficiências nutricionais decorrentes das cirurgias bariátricas. Nessa publicação, darei maior atenção para osteomalácia, uma vez que o raquitismo é objeto de estudo da endocrinologia pediátrica.

Osteomalácia e osteoporose

No adulto, o esqueleto está em constante processo de remodelação óssea, processo pelo qual o osso antigo é reabsorvido substituído por um osso jovem de forma contínua. Imaginem que dessa maneira todo o esqueleto pode ser renovado em média a cada década! A mais bem-conhecida doença chamada osteoporose é resultado da reabsorção óssea aumentada, embora a mineralização seja normal. Na osteomalácia, a remodelação pode estar reduzida por prejuízo da mineralização do osso recém-formado. As duas doenças reduzem a densidade mineral do osso, resulta em fragilidade óssea e predispõem a fraturas e todas as suas maléficas consequências.

O osso é formado por diversas células e uma matriz extracelular composta por uma rede colágeno impregnada por minerais que lhe dão rigidez.

Para mineralizar cartilagem e osso, são necessários dois minerais básicos: cálcio, fósforo. A vitamina D participa ativamente desse processo, pois está intimamente envolvida na disponibilidade de cálcio para os ossos.  A deficiência de cálcio e fósforo podem ser decorrentes da ingesta inadequada,  problemas na absorção intestinal ou aumento da perda renal desses minerais. Assim sendo, o raquitismo e osteomalácia são divididas nas formas que denotam deficiência de oferta desses componentes ao osso: calciopênicas (inclui deficiência de vitamina D) e hipofostatêmicas.

A deficiência de vitamina D é decorrente principalmente falta de exposição solar, principal fonte de vitamina D, e mais raramente de enzimas envolvidas no seu metabolismo. A deficiência de vitamina D pode ser adquirida ao longo da vida ou se apresentarem desde o nascimento (congênitas) quando há defeitos genéticos. Se você quiser saber mais sobre vitamina D, convido-lhe para acessar os outros artigos sobre o assunto.

CAUSAS

Formas calciopênicas ou hipocalcêmicas

Incluem a deficiência de cálcio ou vitamina D

Adquiridas

  • Nutricional – baixa ingesta de cálcio/vit D. A quantidade de cálcio dos alimentos pode ser verificada pelo site: https://www.iofbonehealth.org/calcium-calculator
  • Baixa exposição solar – deficiência de vitamina D
  • Má absorção intestinal de cálcio e vitamina D – por doenças intestinais, síndrome do intestino curto e cirurgias bariátricas
  • Doenças hepáticas e renais – interferem nas etapas do metabolismo da vitamina D
  • Uso de medicações como anticonvulsivantes

Genéticas – defeitos nas enzimas que metabolizam a vitamina D ou defeito na ação da vitamina D em seu receptor. As formas mais comuns são o defeito na transformação da 25(OH)D em 1,25(OH)2D ou calcitriol pelo defeito na alfa-1-hidroxilase, conhecida como raquitismo dependente da vitamina D tipo 1. No raquitismo dependente de vitamina D tipo 2, há defeito no receptor da vitamina D nos tecidos.

Formas hipofosfatêmicas

Nessa categoria entra uma proteína importante, mas não tão conhecida, que aumenta a excreção de fósforo pelo rim: o FGF-23 – do inglês fibroblast growth fator ou fator de crescimento derivado do fibroblasto-23. Essa substância estimula a excreção de fósforo pelo rim, fenômeno conhecido por fosfatúria.

As formas hipofosfatêmicas são divididas em:

Mediados por FGF-23

Adquiridas – alguns tumores de mesenquimais, ou seja, dos tecidos ósseo, muscular, gorduroso, vasos, cartilaginoso e dos fibroblastos.

Genéticas

Não mediados por FGF-23

Adquiridas

  • Deficiência nutricional – as carnes e laticínios são a principal fonte alimentares. Veganos e vegetarianos estritos devem garantir a quantidade adequada de fósforo na sua alimentação. Alguns casos de osteomalácia já foram descritos nesses grupos.
  • Má-absorção – doenças e cirurgias que afetam o intestino delgado
  • Defeitos nos túbulos renais que levam à perda de fósforo (Fanconi)
  • Comprometimento seletivos de transportadores renais que reabsorvem fósforo

Genéticas 

Inibição da mineralização

Mesmo sem deficiência de cálcio e fósforo, pode haver inibição do processo de mineralização por outros compostos, tais como o pirofosfato inorgânico, etidronato, alumínio e flúor em altas doses.

QUADRO CLÍNICO

Na infância, o diagnóstico do raquitismo é feito pelo quadro clínico de retardo do crescimento, fraqueza muscular, fraturas e deformidades esqueléticas, além de outros achados relacionados às síndromes genéticas.

A osteomalácia tem diagnóstico mais desafiador por se confundir com a osteoporose ou baixa massa óssea. Tal como a primeira, a segunda pode ser assintomática. Quando sintomática, o quadro clínico pode incluir dores ósseas e fraqueza muscular. Em casos mais graves ou prolongados pode haver fraturas com traumas mínimos. Deformidade óssea é mais rara.

DIAGNÓSTICO

O diagnóstico laboratorial depende da causa. De forma geral, a osteomalácia hipocalcêmica terá um quadro laboratorial de hiperparatireoidismo secundário, assunto detalhado em outra publicação. A dosagem da 25(OH)D deve ser realizada quando há suspeita de deficiência de vitamina D. A dosagem da forma ativa 1,25(OH)2D é de exceção quando há suspeita de raquitismo dependente de vitamina D, para diferenciar o defeito na sua formação ou defeito na sua ação.

diagnóstico diferencial laboratorial do raquitismo e osteomalácia: hipocalcêmicos e hipofosfatêmicos
Diagnóstico diferencial laboratorial do raquitismo e osteomalácia

A osteomalácia hipofosfatêmica não evolui com aumento do hormônio paratireoidiano (PTH). Deve-se investigar se há maior perda renal de fósforo em exame de urina (fosfatúria). A produção de FGF-23 por tumores mesenquimais é uma causa rara e curável de osteomalácia adquirida. A dosagem de FGF-23 é pouco utilizada na prática clínica, sendo mais frequentemente utilizada para fins acadêmicos.

A densitometria óssea não distingue a redução da densidade mineral óssea decorrente da maior reabsorção (osteoporose) do defeito de mineralização (osteomalácia). O RX pode dar algumas pistas: além da rarefação óssea e adelgaçamento da cortical do osso, pode haver pseudofraturas, este último é um achado mais específico da osteomalácia.

Achados radiológicos do raquitismo e osteomalãcia
RX de ossos longos mostrando deformidades ósseas no raquitismo e pseudofraturas na osteomalácia

O teste padrão-ouro (o mais acurado para o diagnóstico) é biópsia óssea. É um método invasivo e realizado em casos excepcionais. A biópsia permite o exame dos componentes teciduais e morfologia do tecido ósseo (exame histomorfométrico).

A característica principal na biópsia é o excesso da camada de matriz osteóide não mineralizada.

 A. Osso normal com fina camada de matriz osteóide (em laraja). B. Osteomalácia com excesso de camada de matriz osteóide (osso não mineralizado)
A. Osso normal com fina camada de matriz osteóide (em laraja). B. Osteomalácia com excesso de camada de matriz osteóide (osso não mineralizado)

A velha conhecida tetraciclina, aquele antibiótico que pode manchar os dentes, comumente é utilizada nesse exame pelo fato de se depositar no osso recém-formado e o estudo da dinâmica da sua deposição em dois tempos fornece informações sobre o processo de mineralização.

Biópsia óssea com dupla marcação  de tetraciclina (1 e 2) e osso mineralizado (OM)
Biópsia óssea com dupla marcação de tetraciclina (1 e 2) e osso mineralizado (OM)

TRATAMENTO

O tratamento vai depender da causa do raquitismo ou osteomalácia e envolve diversas formulações de cálcio e fósforo e diferentes tipos e formulações de vitamina D .

A correção de deficiências nutricionais pelo aporte nutricional adequado de cálcio e fósforo, exposição solar ou suplementação de cálcio e vitamina D são linhas gerais do tratamento do raquitismo e osteomalácia. No caso de osteomalácia oncogênica (induzida por tumor), a retirada cirúrgica do tumor pode resolver o problema.

MENSAGENS FINAIS

Gostaria de enfatizar a necessária lembrança do diagnóstico de osteomalácia em casos de deficiência nutricional e mais graves, como atualmente observados em também alguns casos pós-cirurgia bariátrica e outros pacientes de risco (sem pressa de prescrever) para deficiência de vitamina D e, no caso de osteomalácia hipofosfatêmicas, da possibilidade de ser causada tumoral, embora rara.

Bem, chegamos ao final de um assunto um pouco complexo mesmo que desafia minha capacidade de síntese. Um textão para falar de um assunto que é osso, mas espero que não tenha sido duro de ler. Se você tem alguma dúvida, observação, sugestão, fique à vontade para escrevê-la nos comentários.

Até a próxima!

Referências

ELDER, C. J.; BISHOP, N. J. Rickets. Lancet, v. 383, n. 9929, p. 1665-1676, May 2014. ISSN 1474-547X. Disponível em: < https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24412049 >.

KULAK, C. A.; DEMPSTER, D. W. Bone histomorphometry: a concise review for endocrinologists and clinicians. Arq Bras Endocrinol Metabol, v. 54, n. 2, p. 87-98, Mar 2010. ISSN 1677-9487. Disponível em: < https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20485895

Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas do Raquitismo e Osteomalácia do Ministério da Saúde

Outros tipos de hiperparatireoidismo

HIPERPARATIREOIDISMO SECUNDÁRIO E TERCIÁRIO

O hiperparatireoidismo primário, discutido em mais detalhes no post anterior, é caracterizado pelo aumento de uma ou mais glândulas paratireoides de forma autônoma, que leva a produção excessiva de hormônio paratireoidiano ou PTH. Geralmente é causado por um tumor benigno de uma das quatro paratireoides.

O evento inaugural das alterações osteometabólicas é o aumento do PTH e o consequente aumento de cálcio no sangue (hipercalcemia). O assunto principal desse texto é sobre os outros dois tipos de hiperparatireoidismo: secundário e terciário.

No hiperpartireoidismo secundário não há tumor, mas sim um aumento das células da paratireoide (hiperplasia). A principal causa de hiperparatireoidismo secundário observada nos consultórios em geral é a deficiência da vitamina D, diagnosticada pela 25(OH)D no sangue. O resultado da deficiência de vitamina D, cálcio e fósforo leva a um quadro clínico que pode simular a osteoporose: a osteomalácia. O restabelecimento dos níveis de vitamina D normaliza os níveis de PTH no hiperparatireoidismo associada a essa deficiência vitamínica. A vitamina D e suas controvérsias são assuntos de outras postagens desse blog, tema interessante que os convido a visitar ou revisitar. Um segundo mecanismo clássico do hiperparatireoidismo secundário é de da perda da função renal, que ainda não foi abordado anteriormente de forma mais detalhada e será objeto dos próximos parágrafos.

O declínio progressivo da função renal resulta em distúrbio mineral e ósseo da doença renal crônica (DMO – DRC). Inicialmente, há redução da filtração renal de fósforo com tendência com retenção e tendência a seu acúmulo no organismo. Para compensar, ocorre aumento de uma outra substância chamada fator de crescimento de fibroblastos-23 (FGF-23), hormônio produzido no tecido ósseo, que estimula a excreção de fósforo na urina (efeito fosfatúrico). Esse mecanismo compensatório é suficiente até certo um certo ponto, quando deixa de ser suficiente, ocorre aumento das concentrações de fósforo no sangue.

O rim é também o órgão responsável pela síntese da vitamina D ativa, o calcitriol ou 1,25(OH0)2D. A deficiência de vitamina D ativa leva a redução da absorção de cálcio pelo intestino e estimula também a secreção de PTH na tentativa de compensar a queda de cálcio. A hipovitaminose D, refletida por baixos níveis de 25(OH)D também piora a progressão do hiperparatireoidismo na doença renal.

Em conjunto: o aumento do fósforo, a queda do cálcio e a deficiência de vitamina D presentes na doença renal crônica levam ao crescimento das paratireoides, podendo uma parcela das células dessas glândulas não responder mais aos comandos que normalmente inibiriam a secreção, comportando-se de forma autônoma de forma similar ao hiperparatireoidismo primário, quadro denominado hiperparatireoidismo terciário. Ambos os tipos resultam no aumento do cálcio, mas no primeiro há redução do fósforo e no último há aumento do fósforo no sangue.

A combinação de cálcio e fósforo altos no hipertireoidismo terciário pode levar a calcificação extraesqueléticas, tais como partes moles (músculos e tendões), válvulas cardíacas e vasos sanguíneos. No hiperparatireoidismo decorrente a DRC observa-se elevações expressivas dos níveis de PHT, chegando a valores maiores de PHT intacto maiores 300 pg/mL.

Em conjunto: o aumento do fósforo, a queda do cálcio e a deficiência de vitamina D presentes na doença renal crônica levam ao hiperparatireoidismo
Hiperparatireoidismo secundário na doença renal crônica

Deve-se deixar claro, entretanto, que não há evolução do hiperparatireoidismo primário para o secundário e assim por diante; a nomenclatura denota se o problema é da própria glândula (primário) ou é consequência de outros fatores (secundário). Apenas o terciário é precedido pelo hiperparatireoidismo secundário prolongado. Abaixo, um quadro para diagnóstico diferencial do aumento do PTH, lembrando que ainda existem outras causas de aumento do PTH, como síndromes genéticas mais raras.

diagnóstico diferencial dos difererentes tipos de hiperparatireoidismo
Diagnóstico diferencial dos diferentes tipos de hipoparatireoidismo. Cr – creatinina

QUADRO CLÍNICO

O quadro clínico resultante do distúrbio mineral e ósseo inclui dores ósseas e articulares, dores e fraqueza musculares, deformidades de partes moles, calcificações de partes moles e ruptura de tendões, principalmente em pacientes com longa duração de doença. Por isso, pacientes com DRC apresentam um maior risco de fratura e problemas cardiovasculares quando comparados a população geral.

EXAMES COMPLEMENTARES

Laboratoriais – dosagem de cálcio, fósforo, PTH e creatinina sérica (para avaliação da função renal). Outros exames e cálculos podem ser necessários para o quadro renal.

Radiografias dos ossos e densitometria óssea – avalia as alterações decorrentes do hiperparatireoidismo no osso e calcificações extraesqueléticas

Exames localizatórios das paratireoides – ultrassonografia, cintilografia ou tomografia devem ser consideradas apenas para programação cirúrgica

Ecocardiograma e radiografia lateral de abdome – válidos para detectar calcificações extraesquelética, incluindo vasos, válvulas cardíacas e miocárdio.

Biópsia óssea – realizada na crista ilíaca, é o exame padrão-ouro para diagnóstico de doença óssea, mas por ser um método invasivo, sendo indicada apenas em casos selecionados.

TRATAMENTO

O tratamento vai depender da fase da doença e inclui medidas para redução do aporte de fósforo na dieta, adequação da diálise, quelantes do fósforo por via oral (substâncias que “sequestram” o fósforo e não deixam que seja absorvidos pelo intestino), podendo ser a base de cálcio.

Se o cálcio e estiver alto ou houver evidência de calcificação extraesqueléticas, não é adequado usar cálcio oral para sequestrar o fósforo no intestino. A medicação quelante chamada sevelamer, um polímero que não contem cálcio, pode ser usada para essa finalidade. Em bula, a medicação é só aprovada em pacientes em hemodiálise.

Os estoques de vitamina D, 25(0H)D devem ser mantidos em níveis iguais ou superiores a 30ng/mL, a menos que haja hipercalcemia (aumento do cálcio no sangue). A reposição é feita com colecalciferol.

O calcitriol, o paracalcitrol e medicações que simulam o cálcio (calcimiméticos) podem ser utilizados com objetivo de diminuir a secreção de PTH.

O calcitriol é considerado quando as medidas anteriores não foram suficientes para diminuir os níveis de PTH.

Ativadores seletivos dos receptores de vitamina D (paricalcitol) – é efetivo em reduzir o PTH sem aumento significativo da calcemia. Utilizado por via parenteral em pacientes em tratamento dialítico.

O cinacalcete é uma medicação que atua no receptor de cálcio das células da paratireoide simulando o cálcio (calcimimético), sendo utilizado quando não há controle dos níveis de PTH com as medidas iniciais ou quando há hipercalcemia.

Quando todas as medidas foram tomadas e não há redução dos níveis de PTH, a cirurgia de retirada total ou parcial das paratireoides é considerada.

O objetivo não é normalização do PTH, mas sua diminuição para que haja alguma remodelação do osso, já a doença renal predispõe a situação onde osso têm baixa remodelação ficando também mais predisposto a fraturas. Em geral, esse nível de desejado de PTH é por volta de duas vezes o limite superior do valor de referência do método. O ensaio laboratorial deve medir a molécula inteira de PTH (PTH intacto), já que fragmentos dessa molécula podem se acumular no hiperparatireoidismo, resultando em valores falsamente mais elevados.

CONSIDERAÇÕES FINAIS

Como vimos, o hiperparatireoidismo secundário e terciário decorrentes da doença renal crônica envolve vários mecanismos e o tratamento vai depender das alterações encontradas em cada fase. Está relacionado a vários sintomas musculoesqueléticos, além dos decorrentes de calcificações extraesqueléticas. Múltiplas medidas, isoladamente ou em conjunto, podem ser adotadas para seu tratamento dessa complicação, inclusive cirurgia. O hiperparatireoidismo primário ou secundário à deficiência de vitamina D são condições muito observadas nos consultórios de endocrinologia, já o hiperparatireoidismo secundário e terciário decorrente da doença renal crônica está na seara da nefrologia.

O tema foi aqui abordado de forma resumida e tem várias nuances de diagnóstico e tratamento. Na interpretação dos exames, o médico pode considerar outros fatores que interferem na análise dos exames além dos que foram aqui comentados. Os textos desse blog têm meramente caráter informativo. Na dúvida, sempre consulte seu médico!

Referência bibliográfica

Protocolo clínico e diretrizes terapêuticas para o tratamento do hiperparatireoidismo secundário em pacientes com doença renal crônica