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Necessidades diárias e fontes de vitamina K e cálcio

Complementando a publicação anterior, mais um pouco sobre necessidades vitamina K e cálcio e suas fontes alimentares.

Necessidades diárias de vitamina K

Além suplementação de vitamina D e cálcio, muito se tem falado da vitamina K no tratamento da osteopenia/osteoporose com a vitamina K2.

A vitamina K está contida em fontes alimentares vegetais, animais e ainda produzido por bactérias intestinais. É uma vitamina lipossolúvel, sendo dessa forma necessária a presença de gorduras, além de bile e suco pancreático para ser absorvida pelo intestino. Existe em três principais formas:

  • vitamina K1 (filoquinoma) – é a forma contida nos vegetais, principalmente folhas verdes
  • Vitamina K2 ((menaquinonas) – encontrada nos alimentos fermentados, animais e também sintetizada por bactérias intestinas. Inclui vários subtipos dependendo do tamanho da molécula
  • K3 (menadiona) – é um composto sintético que pode ser convertido em K2 no trato intestinal

Quantidades recomendadas, segundo o Institute of Medicine

  • Adolescentes e adultos
    • De 14 a 18 anos: 75mcg ao dia (também gestantes e lactantes)
  • Acima de 19 anos
    • Mulheres – 90mcg/dia (inclui gestantes e lactantes)
    • Homens – 120mcg/dia

Fontes de vitamina K na dieta

O alimento mais rico em vitamina K2 é um prato japonês chamado Natto, feito com soja fermentada. Cada 100g de Natto contêm 1298mcg de vitamina K2. Alimentos de origem animal, como fígado, e queijos ferementados também são fontes ricas dessa vitamina.

Faixa de concentração de vitamina K (filoquinona) por 100g de alimento

Alimento Quantidade de vitamina K
Salsa 548 mcg
Espinafre 380 mcg
Repolho 339 mcg
Agrião 315 mcg
Brócolis 179 mcg
Óleo de soja 173 mcg
Óleo de oliva 80 mcg
Natto

Necessidades diárias de cálcio

Adultos têm cerca de 1000g de cálcio no corpo, dos quais 99% estão nos ossos. A necessidade média é de 1000 a 1300mg/dia de cálcio elementar para adultos. Uma dieta livre de derivados de leite contém cerca de 250 mg de cálcio. Para verificar a sua ingesta de cálcio na dieta, você pode utilizar a calculadoras disponíveis na internet (https://www.iofbonehealth.org/calcium-calculator).

Recomendações para ingesta diária de cálcio, segundo o Institute of Medicine

Idade Quantidade de cálcio elementar
0-6 meses 200mg
6-12 meses 260 mg
1-3 anos 700 mg
4-8 anos 1.000 mg
9-18 anos 1.300 mg
18-50 anos 1.000 mg
51-70 anos F = 1.200 mg; M = 1.000 mg
> 70 anos 1200 mg

Fontes de cálcio na dieta

Os laticínios são as fontes mais ricas de cálcio na dieta. Além dos derivados de leite, folhas verdes escuras, nozes e sardinha em lata são alimentos ricos nesse mineral.

Alimento Porção Quantidade de cálcio
Leite de vaca 200ml 240mg
Leite de cabra 200ml 380 mg
Iogurte natural 150 g 207 mg
Queijo muçarela 60 g 207 mg
Queijo firme (minas, prato, parmesão 30g 180 mg
Alimentos ricos em cálcio

Suplementação de cálcio

Para quem tem preocupação com aumento do colesterol, leite desnatado e queijo branco podem ser opções. Para quem, por opção ou necessidade, precisam excluir ou restringir da dieta esses compostos, as fontes vegetais também são opções possíveis.

Se mesmo assim, não for possível atingir a quantidade mínima necessária, suplementos de cálcio podem ser utilizados. Nos suplementos, o cálcio elementar vem na forma de complexos com outros minerais. Dessa forma temos:

Composto % de cálcio elementar
Carbonato de cálcio 40,0%
Citrato de cálcio 24,1%
Fosfato tribásico de cálcio 38,8%

Partindo dessa informação, 1500mg de carbonato de cálcio tem 600mg de cálcio elementar.

Essa informação no rótulo nem sempre está clara e pode ser que a quantidade do composto seja confundida com a quantidade de cálcio elementar.

A melhor forma de suplementar cálcio é na dieta. Há evidências científicas que a suplementação de cálcio através de comprimidos seja danosa aos vasos e coração. Com o cálcio alimentar não há esse problema. Saiba mais no texto sobre o paradoxo da calcificação.

Paradoxo da calcificação: osso versus coração

Paradoxo da calcificação: suplementação de cálcio e vitamina K2

A diminuição da quantidade cálcio no osso em paralelo com o aumento da deposição de cálcio nos vasos é um fenômeno conhecido como “paradoxo da calcificação”, ou seja, o cálcio vai para o lugar errado. O paradoxo da calcificação é comum nas mulheres pós menopausa e pessoas com doença renal crônica. Nesse texto, discutiremos brevemente suplementação de cálcio e da vitamina K2 sobre a saúde óssea e cardiovascular.

Suplementação de cálcio

A necessidade média é de 1000 a 1200mg/dia de cálcio elementar para adultos. Confira o próximo post para saber a necessidade diária em outras faixas etárias e fontes alimentares.  Uma dieta livre de derivados de leite contém cerca de 250mg de cálcio. Para verificar a sua ingesta de cálcio na dieta, você pode utilizar a calculadoras disponíveis na internet . Para as pessoas que não conseguem atingir a quantidade recomendada desse mineral, pode-se complementar (usaremos a palavra suplementar) com compostos contendo cálcio. Os suplementos de cálcio mais comuns estão na forma de carbonato, citrato ou fosfato de cálcio.

Graves deficiências de cálcio podem levar a quadros de raquitismo e osteomalácia e são mais raras. Temos a osteopenia e a osteoporose como doenças osteometabólicas mais frequentes, sendo para elas a principal indicação para a suplementação de cálcio para melhora da função musculoesquelética e objetivo final de reduzir fraturas ósseas. Para essas condições, tem sido questionado se a suplementação de cálcio seria útil para redução de fraturas 1. Além dos eventos adversos gastrointestinais, risco de cálculo renal quando associado à vitamina D, ainda há um risco recentemente aventado do aumento do risco cardiovascular decorrente da suplementação de cálcio.

Em relação ao aumento do risco cardiovascular, estudos observacionais (os que mostram associação, mas não provam relação causa-efeito) com resultados conflitantes foram publicados na última década. Em 2016, à luz das evidências da época, algumas sociedades definiram como valores seguros de ingesta de cálcio valores de não excedessem 2.500mg/dia, com ou sem suplementação, seriam seguros do ponto de vista cardiovascular.

Um artigo publicado em 2016 no Journal of  the American  Heart  Association mostrou a associação do uso de suplementos de cálcio com aumento da calcificação em coronárias em 22%, avaliada por tomografia computadorizada em cerca de 2700 pacientes após um período de 10 anos. O aumento do risco foi observado com os usuários de suplementos (em comprimidos) de cálcio, mas não com o cálcio proveniente dos alimentos, pelo contrário, o maior consumo de cálcio alimentar mostrou proteção cardiovascular2.

Suplementação de vitamina K

Além suplementação de vitamina D e cálcio, muito se tem falado da vitamina K no tratamento da osteopenia/osteoporose na forma de vitamina K2.

A vitamina K está contida em fontes alimentares vegetais, animais e ainda produzido por bactérias intestinais com detalhado no post seguinte.

O fígado é o principal órgão de estoque de vitamina K, onde são sintetizados os fatores de coagulação dependentes dessa vitamina. A deficiência da vitamina K pode levar a sangramentos, por isso o nome da vitamina é derivado da palavra “koagulation.” Esse é um papel já bem conhecido da vitamina K.

Além da sua ação hépatica, a vitamina K também é responsável por modificações em diversas proteínas pela através do processo de carboxilação. A osteocalcina no osso e outras proteínas na parede dos vasos sofrem influência do processo que é dependente de vitamina K. As proteínas carboxiladas ou pouco carboxiladas podem influir no processo de mineralização óssea ou calcificação extraesquelética, como veremos a seguir.

Ação da vitamina K no osso

O colágeno é a principal proteína do osso, correspondendo a 90% de toda matriz proteica. Dos 10% restantes, a osteocalcina é a proteína predominante. Apesar de ser a principal proteína não-colágena, a osteocalcina não desempenha um papel de destaque na mineralização. Essa proteína está envolvida no metabolismo da glicose e na síntese de testosterona, eixos que podemos detalhar em futuras publicações. Na prática clínica, é um marcador de formação óssea, já que é produzida pelas células envolvidas na formação do osso (osteoblastos).

Há evidências da associação da deficiência de vitamina K2 com uma quantidade menor de carboxilação da osteocalcina e redução da densidade mineral óssea.

Uma revisão sistemática  descreve vários estudos que avaliaram o efeito da vitamina K no osso e a conclusão foi que a suplementação de vitamina K2 não deve ser recomendada de rotina para mulheres pós menopausa com osteoporose por falta de boas evidências científicas3.

Ação da vitamina K nos vasos

Proteínas ricas em ácido γ-carboxiglutâmico (Gla) são apontadas ainda como importantes fatores para evitar a calcificação nos tecidos moles. Portanto, a deficiência de vitamina K2 levaria à redução de proteínas Gla ricas nos vasos e maior predisposição à deposição do cálcio nos vasos sanguíneos.

Dessa forma, a deficiência de vitamina K estaria relacionada problemas na estrutura de osteocalcina – que teria um papel (menor) na formação do osso – e também na síntese de proteínas que evitariam a calcificação extra esquelética nos vasos. Esse seria o racional para a adição da vitamina K2 aos suplementos de cálcio, ou seja, proteger o osso sem aumentar o risco cardiovascular e minimizar o paradoxo da calcificação.

Ações da vitamina K. OCc – osteocalcina carboxilada; OCpc – osteocalcina pouco carboxilada; GPCc -Gla proteínas da matrix carboxilada; GPMpc – Gla proteínas da matriz pouco carboxilada

Suplementar ou não suplementar? E como?

Sem dúvida, a ingesta adequada de vitaminas e minerais para manter a saúde óssea é fundamental. Parece que há um consenso que a melhor forma de suplementar o cálcio é pela dieta, já que não haveria aumento do risco vascular. Seria, portanto, desnecessário e possivelmente danoso suplementar cálcio em pessoas com ingesta de cálcio alimentar adequada.

A vitamina K2 tem sido suplementada em conjunto com o cálcio para (1) melhorar a calcificação no osso e (2) impedir a calcificação em outros tecidos como vasos. Se esse segundo motivo for o principal para a indicação da prescrição de vitamina K, mais simples seria tentar suplementar o cálcio na alimentação. Administrar um complexo vitamínico e mineral com objetivo minimizar o potencial efeito deletério de um deles torna o assunto mais complexo…com permissão do trocadilho.

Os estudos com a vitamina K não avaliaram fraturas e eventos cardiovasculares como infarto e derrame.

Sabemos que o leite e derivados são as fontes ricas de cálcio, mas não são alimentos baratos. Pacientes de mais baixa renda quando questionados sobre o consumo de queijo, por exemplo, referem que conseguem fazê-lo apenas em certa época do mês, quando recebem seus salários ou benefícios.

Em algumas cidades os suplementos de cálcio  precisam ser comprados e não são baratos. Por exemplo, no município de São Paulo, há liberação na rede pública apenas para casos de grávidas como dieta pobre em cálcio, grávidas com maior risco de pré-eclampsia, no tratamento de fósforo elevado na insuficiência renal crônica ou distúrbios do metabolismo ósseo relacionados à doença renal crônica e nos casos de hipoparatireoidismo.

Pode ser que o valor investido em alimentos seja semelhante ao que seria investido em suplementos, com melhor custo-benefício para saúde.Alguém já fez essa conta? É mais vantajoso ir à feira ou à farmácia?

Referências

1                      CHIODINI, I.; BOLLAND, M. J. Calcium supplementation in osteoporosis: useful or harmful? Eur J Endocrinol, v. 178, n. 4, p. D13-D25, Apr 2018. ISSN 1479-683X. Disponível em: < https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29440373 >.

2                      ANDERSON, J. J.  et al. Calcium Intake From Diet and Supplements and the Risk of Coronary Artery Calcification and its Progression Among Older Adults: 10-Year Follow-up of the Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis (MESA). J Am Heart Assoc, v. 5, n. 10, 10 2016. ISSN 2047-9980. Disponível em: < https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27729333 >.

3                      PALERMO, A.  et al. Vitamin K and osteoporosis: Myth or reality? Metabolism, v. 70, p. 57-71, 05 2017. ISSN 1532-8600. Disponível em: < https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28403946 >.

Mutações no receptor sensor de cálcio: causas de hipocalcemia e hipercalcemia

Nas postagens anteriores, vimos o hipoparatireoidismo como doença que causa redução dos níveis de cálcio no sangue (hipocalcemia) e o hiperparatireoidismo primário, caracterizado por aumento do cálcio no sangue (hipercalcemia).  Esse post descreve brevemente as doenças causadas por mutações no receptor sensor de cálcio que podem levar à hipocalcemia ou hipercalcemia, simulando as duas primeiras doenças. Para explicar essa doença, é preciso antes falar um pouco da homeostase do cálcio.

O cálcio exerce várias funções biológicas, incluindo excitação-contração muscular, coagulação, transmissão nas sinapses cerebrais, síntese e secreção hormonal além de mineralização óssea. Apenas 1% de todo cálcio está contido fora do tecido ósseo. Dez por cento do cálcio que está fora do osso está na forma de cálcio iônico e é essa fração que participa dos processos biológicos.

As quantidades intracelular e extracelular do cálcio iônico são tão rigorosamente controladas que envolve a ação de dois hormônios (hormônio paratireoidiano e vitamina D), o osso, intestino e rim.  A paratireoide produz o  hormônio paratireoidiano (PTH) e é um modelo de regulação hormonal de glândula independente.

Modelo 2 de regulação hormonal
A hipocalcemia é um estímulo para secreção de PTH na paratireoide. A paratireoide atual na mobilização de cálcio no osso e aumento da reabsorção renal, elevando os níveis de cálcio no sangue.

A regulação da liberação de PTH e reabsorção renal de cálcio é feita através da interação do cálcio com seu receptor nesses tecidos.

Receptor sensor de cálcio
Regulação da síntese e secreção do PTH pelo cálcio e vitamina D.

Ação do cálcio na paratireoide

As células da paratireoide têm maior expressão do receptor sensor de cálcio (CaR) na sua superfície. Níveis altos de cálcio no sangue (hipercalcemia) ativam o receptor sensor de cálcio e inibem a secreção do hormônio paratireoidiano. De forma inversa, baixos níveis de cálcio (hipocalcemia) no sangue inativam o CaR e estimulam a secreção de PTH. Essa variação do PTH inversamente proporcional ao níveis de cálcio reflete uma curva de função sigmoidal, podendo chegar à secreção máxima, mas não havendo supressão total da secreção hormonal. O set point ou ponto de ajuste normal do PTH é definido como a concentração de cálcio em que a secreção do PTH é metade da máxima e define a sensibilidade da paratireoide ao cálcio extracelular. Próximo ao set point, pequenas variações do cálcio podem levar a grandes variações na secreção de PTH.

Secreção do PTH conforme variação dos níveis séricos de cálcio
A variação do PTH é inversamente proporcional ao níveis de cálcio, conforme curva de  função sigmoidal.

Ação do cálcio no rim

O CaR também está presente em diversos segmentos do néfron (unidade funcional do rim) e desempenha um papel importante na regulação dos níveis de cálcio. A ativação do CaR na hipercalcemia inibe a reabsorção (aumenta a excreção) renal de cálcio, com esperado aumento da quantidade de cálcio na urina (hipercalciúria). Já na hipocalcemia, a inativação do CaR estimula a reabsorção de cálcio, diminuindo a sua excreção na urina (hipocalciúria) para tentar restaurar os níveis de cálcio séricos.

MUTAÇÕES NO RECEPTOR SENSOR DE CÁLCIO

Diversas mutações já foram descritas no gene que codifica o receptor sensor de cálcio. Elas podem fazer com que o receptor fique mais ativo , mesmo com pouco estímulo (ativadoras) ou menos ativos mesmo com excesso de estímulo (inativadoras). As mutações comentadas são as levam aos quadros mais leves: a Hipocalcemia Autossômica Dominante e a Hipercalcemia Hipocalciúrica Familiar.

Mutações ativadoras

Mutações no CaR que levam a ganho de função (mutações ativadoras) desviam o set point do cálcio para esquerda, fazendo com que as paratireoides fiquem mais sensíveis ao cálcio circulante e resultando em inibição do PTH com calcemias menores do que seria esperado normalmente. No rim, as mutações ativadores levam à  inibição da reabsorção do cálcio.  O resultado laboratorial é de hipocalcemia e hipercalciúria associadas ao PTH inapropriadamente normal (esperava-se que o PTH estivesse elevado). Exemplos de doenças resultantes de mutações ativadoras são  a Hipocalcemia Autossômica Dominante e a Síndrome de Bartter tipo V.

Ativação do receptor sensor de cálcio na hipercalcemia e redução da secreção do PTH
O aumento do cálcio extracelular ativa o receptor sensor de cálcio, que é seguida por uma série de reações que leva à diminuição da produção e secreção do PTH.
Hipocalcemia autossômica dominante ou hipocalcemia hipercalciúrica familiar
A mutação ativadora do receptor sensor de cálcio desloca o set point para esquerda. A célula da paratireoide libera PTH com  concentrações menores de cálcio do que seria normalmente observado.

A Hipopocalcemia Autossômica Dominante (HAD) é caracterizada pela hipocalcemia leve a moderada. 50% dos pacientes podem desenvolver sintomas de hipocalcemia tais como parestesias (dormências) espasmo carpopedal (Sinal de Trousseau) e convulsões. Pode haver aumento do fosfato circulante e PTH inaprorpiadadamente normal ou baixo, diferindo do hipoparatireoidismo pelo quadro de hipercalciúria.

O termo hipocalcemia hipercalciúrica familiar  também é encontrado em alguns textos para se referir à HAD.

Nos casos sintomáticos, o tratamento é feito convencionalmente com cálcio e vitamina D. Entretanto, esse terapia pode predispor a cálculos renais, nefrocalcionose e compromentimento da função rena . O administração de diurético tiazídico é uma estratégia utilizada para diminuir minimizar a hipercalciúria nesses pacientes.

Terapias potenciais para a HAD estão em estudo. A primeira é o PTH humano recombinante (Natpara®), usado para casos graves de hipoparatireoidismo. O PTH recombinante melhora os sintomas de hipocalcemia, mas não atenua a hiperciúria. Compostos que interagem modulando negativamente o CaR (caciolíticos) estão também sendo estudados como terapia potencial.  Entretanto, são necessários mais estudos com essas classes de medicamentos comprovar a segurança e eficácia no tratamento da HAD.

Mutações inativadoras

As mutações que levam à perda da função (inativadoras) deslocam o set point do cálcio para direita, ou seja, é necessária maior concentração de cálcio inibir a secreção de PTH. No rim, a inativação do CaR leva ao aumento da reabsorção do cálcio. Dessa forma, o resultado laboratorial é a hipercalcemia com hipocalciúria e discreto aumento do PTH. Exemplos de doenças hiperparatireoidismo neonatal grave e a Hipercalcemia Hipocalciúrica Familiar (HHF). 

Não ativação do receptor sensor de cálcio na hipocalcemia e redução da secreção do PTH
Na hipocalcemia, a menor ativação do receptor sensor de cálcio é um estímulo para aumento da produção e secreção do PTH
Hipercalemia hipocalciúrica familiar
A mutação ativadora do receptor sensor de cálcio desloca o set point para direita. A célula da paratireoide libera PTH com concentrações maiores de cálcio do que seria normalmente observado.

A HHF é caracterizada por hipercalcemia leve a moderada e não progressiva, com dosagem inapropriadament normal de PTH em 80% dos pacientes mesmo levemente aumentada em 20% deles, além de hipocalciúria. A HHD é o espelho da Hipocalcemia Autossômica Dominante.

Os indivíduos afetados geralmente são assintomáticos ou têm sintomas não específicos de hipercalcemia, tais como fadiga, fraqueza e dores articulares. O diagnóstico é geralmente feito ao acaso pelo encontro de hipercalcemia nos exames laboratoriais. Para diferenciar do hiperparatireoidismo primário, o cálculo da fração de excreção de cálcio (razão da depuração de cálcio pela depuração de creatinina) é <0,01 (1%), o que significa que mais de 99% do cálcio filtrado é reabsorvido mesmo na presença de hipercalcemia.

O uso de lítio pode simular um quadro de HHF.

Indivíduos com HHF podem ser erroneamente diagnosticados como tendo hiperparatireoidismo primário e serem submetidos à paratireoidectomia. Esse procedimento não resolve a hipercalcemia! O uso de calcimiméticos, como o cinacalcete, é uma terapia potencial para esses casos.

Considerações finais

Esse tema foi escolhido principalmente pela possibilidade de confusão entre as doenças primárias da glândula paratireoide, seja pela falta ou excesso de da produção do PTH, e as doenças genéticas resultantes de mutações no receptor sensor de cálcio.

Considerar a possibilidade dessas doenças genéticas pode impedir que Hipocalcemia Autossômica Dominante seja confundida com o hipoparatireoidismo e que se monitore e minimize a hipercalciúria, potencialmente danosas para o rim. De forma similar para hipercalcemia, a investigação da Hipercalcemia Hipocalciúrica Familiar pode impedir que essa seja confundida com o hiperparatireoidismo primário, impedindo a inadvertida retirada das paratireoides, um tratamento que seria agressivo e ineficaz.

Referências

HANNAN, F. M.; BABINSKY, V. N.; THAKKER, R. V. Disorders of the calcium-sensing receptor and partner proteins: insights into the molecular basis of calcium homeostasis. J Mol Endocrinol, v. 57, n. 3, p. R127-42, 10 2016. ISSN 1479-6813. Disponível em: < https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27647839 >.

D’SOUZA-LI, L. The calcium-sensing receptor and related diseases. Arq Bras Endocrinol Metabol, v. 50, n. 4, p. 628-39, Aug 2006. ISSN 0004-2730. Disponível em: < https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17117288 >.

ROBERTS, M. S.  et al. Treatment of Autosomal Dominant Hypocalcemia Type 1 with the Calcilytic NPSP795 (SHP635). J Bone Miner Res, May 2019. ISSN 1523-4681. Disponível em: < https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31063613 >.