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Sobrediagnóstico na Síndrome dos Ovários Policísticos

O excesso de diagnósticos, overdiagnosis ou sobrediagnóstico, está intimamente relacionado à ampliação dos critérios diagnósticos, aumento da utilização da tecnologia e aparelhos diagnósticos com maior resolução. Esse fenômeno acontece em várias doenças, incluindo no diabetes, hipertensão, dislipidemia e também na síndrome dos ovários policísticos (SOP).

A SOP é um dos muitos temas comuns entre ginecologia e pela endocrinologia. O diagnóstico inicial pode ser mais frequente primeira especialidade, já que o médico ginecologista é o profissional inicialmente consultado pelas adolescentes e se tornam o médico de referência para consultas regulares ao longo da vida. A interface com a endocrinologia se deve principalmente aos riscos metabólicos e cardiovasculares que algumas mulheres podem ter em decorrência da síndrome, principalmente na idade adulta. Várias delas já chegam com esse diagnóstico dos seus ginecologistas ou o fazemos com base na história clínica, achados clínicos e laboratoriais de resistência insulínica. Cabe também ao endocrinologista, por vezes, a exclusão de outros problemas endocrinológicos que podem simular a SOP, como hiperprolactinemia, alterações da síntese de hormônios adrenais e excesso de produção de cortisol.

Parece que esse diagnóstico está sendo excessivamente feito. Um artigo da BMJ, que compõe a série “too much medicine” aborda o sobrediagnóstico da SOP, percorrendo historicamente o aparecimento de novos critérios diagnósticos e consequente impacto na prevalência da síndrome. O título do artigo questiona se o a expansão dos critérios diagnósticos não está rotulando desnecessariamente mulheres que não têm essa síndrome.

Critérios diagnósticos

Quando foi descrita nos anos 30, por Stein e Leventhal, o diagnóstico de  SOP considerava apenas os achados clínicos do excesso de hormônios sexuais masculinos e alterações menstruais e anatômicas, pelo achado de ovários com aspecto policístico. Ao longo dos anos, aspectos laboratoriais e ultrassonográficos foram incorporados para diagnóstico da síndrome. Para SOP, atualmente, existem três principais critérios diagnósticos diferentes.

Em 1990, um grupo de investigadores que participaram de uma conferência no National Institutes of Health (NIH) definiram a SOP como o excesso dos hormônios masculinos (hiperandrogenismo) por aspectos clínicos e/ou laboratoriais.

O critério de Rotterdam é o um dos mais utilizados, inclusive no Brasil. Foi publicado em 2003 e considera ainda achados de ultrassonografia para o diagnóstico, além dos critérios do NIH.

Por fim, em 2006, a Androgen Excess and Polycystic Ovary Syndrom Society (AE-PCOS) publicou critérios que diferem do de Rotterdam por afirmar que o hiperandrogenismo clínico ou laboratorial é necessário para o diagnóstico, já que a evolução clínica das mulheres que têm hiperandrogenismo é diferente daquelas sem esse critério.

Para todos os critérios, devem ser excluídas outras causas endocrinológicas ou tumorais para o excesso androgênico.

Tabela 1. Critérios diagnósticos para Síndrome dos Ovários Policísticos

O avanço da tecnologia dos exames de imagem deve também ser levada em conta. A melhor resolução amplia a possibilidade de “enxergar” mais folículos. Considerando esse fato, um grupo de especialista sugeriu aumentar o número de folículos para 20 ou mais, em contraste com 10 ou mais dos critérios de Rotterdam.

Impacto na prevalência e dificuldades diagnósticas

Ao utilizar o critério do NIH, cerca de 6,6% das mulheres em idade fértil teriam o diagnóstico de SOP. Esse número pula para aproximadamente 21% se for utilizado os critérios do consenso de Rotterdam. Esses números variam também conforme a população estudada.

Ovários com características policísticas à ultrassonografia podem ser vistos em 62-84% das mulheres na população geral e 7% das mulheres dos 41 aos 45 anos de idade.

Muita controvérsia é vista no diagnóstico da SOP na adolescência, no qual achados não patológicos como acne e irregularidade menstrual são muito comuns, e os ovários são, por vezes, de aspecto micropolicísticos por imaturidade do eixo hipotálamo-hipófise-ovário. Alguns pesquisadores sugerem que não se deva estabelecer o diagnóstico em adolescentes, mas considerar os que apresentam critérios, como “em risco” para SOP.

Na idade adulta, alguns estudos mostram que a prevalência da SOP diminui após os 25 anos de idade, indicando que os sinais e sintomas de SOP podem ser transitórios em muitas mulheres.

Riscos diferentes para diferentes mulheres

O critério foi expandido para refletir a espectro clínico amplo da SOP. Existem dez diferentes combinações possíveis dos componentes dos critérios diagnósticos que podem resultar no diagnóstico de SOP, refletindo em dez diferentes apresentações clínicas.

Em muitos textos, encontramos que a SOP é associada com câncer de endométrio, obesidade, diabetes tipo 2, hipertensão, complicações na gestação e, possivelmente, doença cardiovascular. Estes riscos parecem ser verdadeiros para as mulheres com hiperandrogenismo pronunciado. Nestas, o diagnóstico e tratamento precoces podem retardar a progressão das comorbidade e prevenir as complicações em longo prazo. Já para mulheres que não apresentam as evidências clínicas e/ou laboratoriais do excesso de hormônios masculinos, mas apenas irregularidade menstrual e alterações ultrassonográficas, não foi vista associação de complicações metabólicas e cardiovasculares em estudos observacionais.

O problema é que quase todas as mulheres com o “rótulo” da SOP imaginam que estão sob o mesmo risco de apresentar todas as essas comorbidades; de forma generalizada também, é posto que o diagnóstico e tratamento precoces reduzem os riscos das comorbidades metabólicas e cardiovasculares associadas. Para algumas mulheres, surgem importantes questões psicológicas diante desse diagnóstico, como redução do bem-estar geral, sintomas de depressão e ansiedade.

Mudança de estilo de vida, como alimentação saudável, atividade física, busca ou manutenção do peso normal, evitar tabagismo são alicerces do tratamento da SOP.

Quando necessário, o tratamento medicamentoso é instituído, e recai no uso contínuo de contraceptivos orais. Naquelas mulheres que desejam engravidar, medicamentos que estimulam a ovulação são indicados.

Muitos estudos ainda são necessários: estudos em diferentes faixas etárias, estudos, estudos longos que demonstrem a relação risco-benefício das mulheres com formas moderadas e graves, já que o sobrediagnóstico anda de mãos dadas com o sobretratamento (overtreatment).

Mensagens finais

O artigo termina com um quadro que levanta a necessidade de uma “conversa mais transparente com as mulheres”, ponderando o que fora anteriormente discutido:

  • Muitos sinais e sintomas da SOP podem estar presentes em mulheres normais;
  • O diagnóstico é desafiador em mulheres jovens;
  • Embora o “rótulo” pareça ser definitivo, muitas mulheres com sinais e sintomas podem sair do “rótulo” por volta dos 30 anos;
  • SOP está relacionada a queda da fertilidade, diabetes, dislipidemia, mas muito do nosso entendimento vem daquelas mulheres que apresentam sinais e sintomas graves. Não se entende com clareza quais desse riscos podem ser aplicados para formas mais leves;
  • Embora algumas mulheres tenham dificuldade de ovulação, elas têm uma reserva ovariana maior comparada às mulheres sem SOP, o que é um indicador de fertilidade potencial alta, e uma importante mensagem positiva a ser entregue.

Este artigo traz uma reflexão bastante pertinente sobre a SOP. Diante do excesso de diagnósticos, devemos nos questionar sempre se estamos tratando demasiadamente também, seja na ginecologia, endocrinologia ou qualquer outra especialidade. A conversa transparente e decisões compartilhadas com as pacientes mais do que nunca se fazem necessárias.

Referências:

  1. COPP, T. et al. Are expanding disease definitions unnecessarily labelling women with polycystic ovary syndrome? BMJ, 358, p. j3694, 08 2017. ISSN 1756-1833.
  2. http://blogdasbemrs.blogspot.com/2016/10/sindrome-dos-ovarios-policisticos-sop.html
  3. Síndrome dos ovários policísticos na adolescência

SHBG, obesidade, diabetes e SOP: mais de hormônios livres e ligados

A SHBG (do inglês, sex hormone-binding globulin)  é produzida pelo fígado e tem como principal função o transporte dos hormônios sexuais no sangue. Como vimos no post anterior, os hormônios ligados às suas proteínas carreadoras não exercem efeitos sobre os tecidos-alvos.

Os hormônios sexuais ligam-se fortemente a essa proteína. Em humanos, altas concentrações de SHBG são observadas durante a infância, restringindo a ação prematura dos hormônios sexuais. À medida em que a puberdade se desenvolve, os níveis de SHBG diminuem. Os níveis séricos de SHBG são maiores em mulheres que em homens.

Condições fisiológica (puberdade, gravidez), uso de medicações e algumas doenças influem nos níveis de SHBG. Está inversamente correlacionada ao estado nutricional, estando aumentada na anorexia nervosa e diminuída na obesidade.

A SHBG liga-se preferencialmente ao metabólito ativo da testosterona (DHT ou di-hidrotestosterona),  em seguida à testosterona e ao por último ao estrógeno. Isto significa que um aumento anormal dos níveis de SHBG e consequente maior capacidade de ligação de andrógenos pode levar a sintomas e sinais de baixos níveis de hormônios masculinos em homens (hipogonadismo), enquanto a diminuição nos níveis de SHGB pode levar a sinais de sinais de excesso de hormônio masculino em mulheres.

Condições que cursam com:

Aumento da SHBG

  • Doença hepática
  • Envelhecimento
  • Uso de anticonvulsivantes
  • Infecção por HIV
  • Hipertiroidismo
  • Anorexia nervosa
  • Uso de corticoides e estrógenos (terapia de reposição hormonal e contraceptivos)
  • Diminuição da produção de hormônios sexuais (hipogonadismo)
  • Gravidez

Diminuição da SHBG

Exemplos na endocrinologia nos quais as variações da SHBG devem ser consideradas incluem obesidade, síndrome metabólica e síndrome dos ovários policísticos.

Tanto obesidade como na resistência à insulina são causas de diminuição da SHGB. Nesses casos, pode haver diminuição da dosagem de testosterona total. Se houver sintomas de deficiência androgênica (hormônios masculinos) no homem, há de se avaliar se a diminuição da testosterona está relacionada também a diminuição da fração livre, o que é possível que ocorra nesses casos por outros mecanismos.

Tomando-se como exemplo a testosterona, as frações que representam a testosterona total são: a fração fortemente ligada à SHBG (50 a 60%), a fração fracamente ligada à albumina (40 a 50%) e a forma livre (0,5 a 2,0%). De igual modo aos hormônios tiroidianos, a fração mais importante a ser considerada na avaliação hormonal seria a livre e a não a total. Porém, diferente da metodologia das dosagens dos hormônios tiroidianos, a metodologia para dosagem da testosterona livre é mais complicada e pouco disponível.

Uma alternativa para avaliar se quantidades adequadas de testosterona chegam aos tecidos, seria a medida da testosterona biodisponível (fração livre ligada a albumina). Como a ligação com a albumina é fraca, o hormônio fica “liberado” facilmente. A dosagem da testosterona biodisponível correlaciona-se bem com a testosterona livre nos trabalhos científicos e é amplamente na prática clínica. Calculadoras podem ser utilizadas para obter a quantidade de testosterona biodisponível e levam em consideração a SHBG e albumina.

A Sociedade Americana de Endocrinologia recomenda a medida da testosterona total na avaliação inicial de deficiência de testosterona. Se alterada, repetir em outro dia testosterona total, sempre pela manhã. Caso o nível de testosterona total ao repetir-se o exame estiverem  baixo ou normal-baixo, recomenda-se avaliar a testosterona biodisponível. É importante que se dose em conjunto as gonadotrofinas (FSH e LH) para avaliar se o hipogonadismo é primário ou secundário.

Resistência à insulina, mesmo sem obesidade resulta em diminuição da SHBG e associa-se com aumento da gordura intra-adominal e perfil metabólico de risco para doenças cardiovasculares.

Na síndrome dos ovários policísticos, que frequentemente está associada também à obesidade, a diminuição da SHBG cursa com aumento dos hormônios masculinos livres circulantes. O tratamento com contraceptivos aumenta a SHGB e diminui a quantidade de andrógenos livres com melhora dos sinais e sintomas do excesso desses hormônios, além de bloquear a produção desses hormônios pelos ovários.

Tanto em homens, quanto mulheres, a perda de peso no caso de obesidade, de melhora da resistência à insulina por medidas medicamentosas ou não medicamentosas (dieta e atividade física) cursam com aumento dos níveis de SHGB com melhora do perfil hormonal, além da melhora do perfil metabólico.

Referências

HAMMOND, G. L. Plasma steroid-binding proteins: primary gatekeepers of steroid hormone action. J Endocrinol, v. 230, n. 1, p. R13-25, Jul 2016. ISSN 1479-6805.

BHASIN, S.  et al. Testosterone therapy in men with androgen deficiency syndromes: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab, v. 95, n. 6, p. 2536-59, Jun 2010. ISSN 1945-7197.

Hormônios ligados e livres

Endocrinologia é o estudo das ações dos hormônios no organismo. Os hormônios são substâncias liberadas pelas glândulas endócrinas que podem agir em células próximas ou à distância. As glândulas endócrinas não tem ductos (canais) e liberam os hormônios diretamente na corrente sanguínea, diferente das glândulas exócrinas que liberam as substâncias por elas produzidas para o exterior do corpo ou para dentro de outro órgão.

Como exemplos de glândulas endócrinas, temos a hipófise, a tiroide, paratireoide, adrenal, e como exemplos de glândulas exócrinas, temos as glândulas sudoríparas (produzem o suor), as glândulas lacrimais. O pâncreas é um exemplo de glândula mista, produzindo hormônio como a insulina e o suco pancreático, que é liberado dentro intestino.

Quando caem na circulação sanguínea, os hormônios são transportados por proteínas carreadoras. A fração livre do hormônio liga-se a seu receptor na célula alvo para produzir seus efeitos ou serem destruídos.

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Proteínas ligadoras dos hormônios

Há proteínas específicas para determinados hormônios, como os tiroidianos, sexuais e corticosteroides e outras proteínas que podem carrear hormônios de forma não preferencial. As principais proteínas carreadoras estão exemplificadas na tabela abaixo:

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Proteínas ligadoras e hormônios por ela transportados

No caso dos hormônios tiroidianos, aproximadamente 97,97%  do T4 estão ligados a proteínas plasmáticas, enquanto 99,7% do T3 estão carreados.  A principal proteína ligadora dos hormônios tiroidianos é a TBG. o conhecimento da variação da TBG é útil nos casos em que os hormônios tiroidianos totais estão altos e não há correlação com sinais e sintomas de hipertiroidismo. Exemplos comuns onde o T4 total está alto e TSH normal na ausência de hipertiroidismo ocorre na gravidez e no uso de pílulas contraceptivas, reposição de estrógeno. Aumento de TBG pode ser observada com andrógenos, anabolizantes, doses altas de corticoides, ou condições em que haja diminuição das proteínas em geral, como doenças do fígado em rim. A TBG pode estar em excesso ou deficiente também por predisposição genética, além de outras doenças e condições clínicas. Por esse motivo, nas doenças da tiroide são principalmente considerados a fração livre do T4 e não o T4 total em conjunto com o TSH. O T3 total sofre menos das variações da TBG, mas não é menos útil que o T4 para o diagnóstico das disfunções da tiroide.

Na prática clínica, a dosagem de TBG não é necessária na grande maioria dos casos de discrepância entre os níveis de T4 total e T4 livre.

Igualmente ou mais importante são as variações da SHBG em diversas condições clínicas, como síndrome dos ovários policísticos e resistência à insulina, porém esse tópico será desenvolvido separadamente.

Não se deve, portanto, chegar à conclusões sobre alguma doença endocrinológica baseando-se em dosagem isolada de um ou outro hormônio e sim, considerar as dosagens hormonais dentro de um todo um contexto que inclui uso de medicações, condições fisiológicas (ex – gravidez) e outras doenças que podem alterar a ligação dos hormônios às suas proteínas carreadoras.

Referências

http://www.mayomedicallaboratories.com/test-catalog/Clinical+and+Interpretive/9263

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK279113/