Desde a década de 60 a metformina é utilizada para o tratamento do diabetes tipo 2. Hoje em dia, além do diabetes tipo 2, também temos seu uso na pré-diabetes, Síndrome dos Ovários Policísticos e outras condições relacionadas à resistência à insulina. Uma das preocupações é a deficiência de vitamina B12 com o uso da metformina, assunto que veremos nesse texto.

Existe uma associação com deficiência de vitamina B12 em estudos observacionais, que verificaram que pessoas em uso de metformina em longo prazo tinham mais deficiência dessa vitamina.

A vitamina B12 vem de fontes alimentares de origem animal, tais como carnes vermelhas, aves, peixes, leites e derivados e ovos. Por esse motivo, é fundamental que pessoas veganas suplementem essa vitamina.

Metabolismo da vitamina B12

A vitamina B12 é liberada das fontes alimentares animais pela ação do ambiente ácido do estômago, onde logo é ligada a haptocorrina. A haptocorrina é produzida pelas glândulas salivares e protegem a B12 da degradação do ácido estomacal. Mais adiante, no duodeno, a mudança de pH degrada a haptocorrina e libera a B12, que é mais uma vez ligada a outro composto, o fator intrínseco (FI), produzido pelas células do estômago. O complexo vitamina B12- FI se liga ao receptor de cubilina no íleo e é absorvido e passa depois para corrente sanguínea.

No sangue, a vitamina B12 é carreada pela transcobalamina para ser distribuída nos diversos tecidos do corpo. A vitamina B12 é estocada em sua grande parte do fígado e alguma quantidade de vitamina B12 é secretada na bile, participando da circulação entero-hepática. (figura 1)

A vitamina B12 sempre precisa de uma carona para entrar no sangue e nas células.

Dentro das células, a vitamina B12 e o ácido fólico são necessários, em sequência, para a formação da timidina, essencial para a síntese e reparação do DNA. Na primeira etapa, a vitamina B12 é necessária para formação de metionina e produz como composto intermediário a homocisteína (ciclo da metionina). O tetrahidrofolato (THF, H₄-folato) produzido no ciclo do folato é convertido em intermediários que são utilizados nas bases pirimídicas do DNA. (figura 2).

Dessa forma, a deficiência de vitamina B12 leva ao acúmulo de homocisteína, problemas na síntese do DNA e anormalidades hematológicas (neutrófilos hipersegmentados e anemia megaloblástica).

A vitamina B12 também é cofator para enzima metilmalonil -CoA mutase, que catalisa a conversão de metilmalonil CoA para succinil CoA na mitocôndria. Assim sendo, há também o aumento do ácido metilmalônico (AMM) na deficiência de vitamina B12. 

Deve-se considerar, entretanto, que os níveis no sangue da vitamina B12 podem não corresponder aos seus níveis intracelulares. Por isso, há a sugestão de associar a dosagem da vitamina B12 sérica com um marcador funcional (intracelular) que seriam a homocisteína ou AMM no sangue. Esses últimos marcadores podem ser solicitados em pacientes com nível sérico normal-baixo de vitamina B12 ou suspeita clínica de deficiência. 

Vale ressaltar que a AMM e homocisteína também podem estar aumentados na deficiência de folato e na doença renal crônica. 

O aumento de homocisteína e AMM parece contribuir para lesão nervosa na neuropatia por dano à mielina, a bainha que recobre o nervo, e pode simular o quadro de neuropatia diabética. Outros problemas neurológicos que podem estar relacionados à deficiência de B12 são de alteração da cognição, alterações visuais, auditivas e demência. 

Evidências científicas da deficiência de vitamina B12 e metformina

Em relação à deficiência de vitamina B12, os estudos que avaliaram essa associação observacionais, revisões sistemáticas e metanálise. Não há estudos randomizados, placebo-controlados desenhados especificamente para ver essa associação.  

A prevalência através dos estudos é bastante variável, de 6 – 50%, sendo maiores em indivíduos idosos.

Shivapasad e colaboradores fizeram um estudo observacional, prospectivo em que avaliaram a combinação da dose de metformina e seu tempo de uso com a deficiência de vitamina B12. Eles encontraram níveis de vitamina B12 < 200 pg/mL em 24,5% e entre 200 – 300 pg/mL em 34,5% dos usuários de metformina, respectivamente. Essas porcentagens foram maiores quando comparadas aos que não usavam metformina (17,3% e 22,6%, respectivamente)

Para quantificar o uso da metformina, os autores definiram o “metformin usage index” MUI – índice de uso de metformina, que seria o produto da dose diária x anos de uso/1000.

Se, por exemplo um paciente fez uso de 1500mg de metformina por 5anos, o seu MUI é de 7,5. Pacientes com MUI > 5 têm maior risco de deficiência.

Em 2021, a Associação Americana de Diabetes recomendou considerar a avaliação da vitamina B12 em pacientes em uso de metformina em longo prazo, incluindo aqueles com pré-diabetes, neuropatia diabética ou anemia. Essa recomendação é derivada de uma subanálise do DPPOS de 2016. 

O DPPOS já foi comentado nesse blog quando falei do pré-diabetes. Da conclusão desse subanálise, os pesquisadores acharam uma frequência significativamente maior de deficiência (≤ 203 pg/mL) de vitamina B12 no grupo de metformina quando comparada a placebo: 4,3% versus x 2,3%, respectivamente.

Cerca de 50% dos pacientes com níveis baixos de vitamina B12 tinham altos níveis de homocisteína, sugerindo deficiência dessa vitamina nos tecidos. Os valores limítrofes de vitamina B12 (≤ 298 pg/mL) foram frequentes em usuários de metformina aos 5 anos de estudo (19,1 vs. 9,5%) e aos 13 anos (20,3 vs. 15,6%) quando comparados a quem não fazia uso de metformina.

Os pacientes com maior risco de desenvolverem deficiência de vitamina B12 em uso de metformina foram aqueles que fizeram uso da medicação por mais de 5 anos e que tinham mais de 65 anos de idade.

Os Inibidores da bomba de prótons (“prazóis”), tais como pantoprazol, omeprazol e correlatos também foram associados à deficiência de vitamina B12. 

Recomendações rastreamento de vitamina B12 em usuários de metformina

Infante e colaboradores sugerem o rastreamento da deficiência de vitamina B12 em usuários de metformina nas seguintes situações:

Rastreamento da deficiência de B12 em pacientes em uso de metformina

1. Forte suspeita clínica de vitamina B12
2. Presença de neuropatia diabética somática ou autonômica 
3. Tratamento com metformina > 5 anos 
4. Exposição cumulativa de metformina definida por MUI > 5 (índice de uso da metformina equivalente a 1000mg por mais de 5 anos)
5. Metformina > ou = 1500mg por pelo menos 6 meses 
6. Uso concomitante de inibidor de bomba > 1 ano 
7. Presença de fator de risco ou comorbidade para deficiência de B12 (cirurgia bariátrica, veganismo)

Reposição de vitamina B12

Até o momento, não há consenso para qual nível de vitamina B12 é considerado deficiência. 

Em alguns laboratórios e os estudos mencionados anteriormente, usam os valores de referência encontrados:

Normal: maior que 300 ng/L
Limítrofe: de 190 até 300 ng/L
Deficiente: menor que 190 ng/L

A unidade ng/mL corresponde é a mesma que pg/mL.
Alguns laboratórios podem liberar o resultado em pmol/L. Tem que fazer a conversão das medidas para pg/mL ou ng/L.

Considerar a dosagem de homocisteína e AMM quando forte suspeita clínica.

As necessidades diárias para adultos e mulheres não grávidas da vitamina B12 é  2,4mcg/dia. As vias de reposição da vitamina B12 são as vias oral, intramuscular e sublingual na forma de cianocobalamina, hidroxicobalamina, metilcobalamina. Como há uma hipótese que a metformina prejudique a absorção de vitamina B12, sugere-se a via intramuscular ou sublingual. Se usada a dose oral, aconselha-se que seja em altas doses.

Considerações finais

Realmente, os textos que falam de deficiência de vitamina B12 não são padronizados. Para escrever esse texto, encontrei dificuldades além dos valores de corte, também unidades de medida, já que não são as mesmas entre os artigos que eu consultei.

Os esquemas de tratamento também são diversos. Embora dolorosa, particularmente, acho interessante a via intramuscular para reposição da vitamina B12.

Em pacientes com uso prolongado de metformina, com anemia ou queixas neurológicas, a dosagem de vitamina B12 é necessária.

A avaliação individual é sempre necessária. Converse com o seu médico para avaliar a necessidade de dosagem e reposição de vitamina B12.

Referências

1. Infante M, Leoni M, Caprio M, Fabbri A. Long-term metformin therapy and vitamin B12 deficiency: An association to bear in mind. World J Diabetes. 2021 Jul 15;12(7):916-931. doi: 10.4239/wjd.v12.i7.916. PMID: 34326945; PMCID: PMC8311483.
3. Aroda VR, Edelstein SL, Goldberg RB, Knowler WC, Marcovina SM, Orchard TJ, Bray GA, Schade DS, Temprosa MG, White NH, Crandall JP; Diabetes Prevention Program Research Group. Long-term Metformin Use and Vitamin B12 Deficiency in the Diabetes Prevention Program Outcomes Study. J Clin Endocrinol Metab. 2016 Apr;101(4):1754-61. doi: 10.1210/jc.2015-3754. Epub 2016 Feb 22. PMID: 26900641; PMCID:PMC4880159.
5. Green R, Allen LH, Bjørke-Monsen AL, Brito A, Guéant JL, Miller JW, Molloy AM, Nexo E, Stabler S, Toh BH, Ueland PM, Yajnik C. Vitamin B₁₂ deficiency. Nat Rev Dis Primers. 2017 Jun 29;3:17040. doi: 10.1038/nrdp.2017.40. Erratum in: Nat Rev Dis Primers. 2017 Jul 20;3:17054. doi: 10.1038/nrdp.2017.54. PMID: 28660890.

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