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As lipases são moléculas que atuam quebrando as gorduras. O efeito mais estudado e conhecido delas é sobre os triglicérides. Nesse texto, falarei da ação das lipases lipoproteica e hormônio-sensível, as doenças associadas às disfunções dessas enzimas e algumas medicações novas e antigas para tratamento do aumento dos triglicérides no sangue.
Lipases – aspectos gerais
A lipase pancreática quebra as gorduras dos alimentos para elas entrarem na circulação como ácidos graxos e colesterol livre. As gorduras devem estar esterificadas novamente para serem transportadas ou armazenadas no tecido adiposo.
O que significa isso gordura esterificada? Um éster é uma estrutura molecular de R-COOR’ (tem exemplos mais abaixo). Os ésteres mais comuns no organismo são os triglicérides – triéster de glicerina. O colesterol também precisa ser esterificado para circular no sangue. Essas reações são feitas pelas enzimas do grupo aciltransferases. Mas, vamos às lipases, que fazem exatamente o contrário disso.
As lipases quebram essas ligações ésteres e liberam na circulação os ácidos graxos e colesterol livres ou não esterificados. Essas formas são as utilizadas como matéria prima para serem consumidos como fonte energética ou estocadas como uma poupança de energia, no caso dos triglicérides; e servirem de matéria-prima para reações intracelulares como a formação do hormônios esteróides, no caso do colesterol.
Existem várias lipases de interesse da endocrinologia. Destacam-se duas, que veremos com detalhes a seguir.
Lipase lipoproteica
Após a alimentação, a lipase lipoproteica entra em ação para quebrar os triglicérides. Essa enzima está na superfície dos vasos sanguíneos do tecido adiposo e muscular.
A lipase lipoproteica capta os triglicérides das lipoproteínas que estão passando por aqueles tecidos e quebra as ligações ésteres, liberando glicerol e ácidos graxos livres, para que eles entrem nos tecidos periféricos ou extra-hepáticos para que sejam utilizados ou armazenados.
A lipase lipoproteica está mais ativa na fase pós-alimentar, estimulada pela insulina, que está alta nessa fase. O objetivo é recarregar o corpo de energia e armazenar alguma também.
Figura 1. Ação da lipase lipoproteica, que é estimulada pela insulina no período pós-prandial
A gente conhece mais o efeito da lipase lipoproteica tomando como modelo a doença em que vemos deficiência dela: síndrome da quilomicronemia familial. Essa doença é rara, com frequência estimada por 1 a 2 pessoas por milhão e que tem uma medicação supernova no mercado.
Antes que vocês achem estranho o termo “familial”, é aquele que (o familial é que é relacionado a parente, o termo “familiar” se refere ao nos é conhecido), mas vou usar a palavra familiar para não soar estranho, ou seja, “familiar” para ser soar familiar para vocês, com o perdão do trocadilho.
Na síndrome de quilomicronemia familiar, por falta da ação da lipase lipoproteica, os triglicérides são extremamente altos no sangue, frequentemente excedem 1.000 mg/dL, e eles extrapolam para os tecidos, como pele causando os xantomas eruptivos, nas vísceras causam aumento do fígado.
Aqui no blog, eu já falei sobre gordura ectópica, que é a gordura fora do lugar que a gente vê na síndrome metabólica e diabetes tipo 2, mas essa síndrome da quilomicronemia familiar é um caso extremo. O sangue tem aspecto leitoso de tanta gordura e que dá até para ser visto nas veias da retina (lipemia retinalis). A principal complicação é pancreatite de repetição.
Figura 2. Sangue de um paciente com hipertrigliceridemia grave. Fonte – Wikipedia
Vamos falar de novidades?
O medicamento volanesorsena é uma medicação biológica que age interrompendo a fabricação do apoproteína apo CIII, que fez parte do quilomícron e da VLDL. E o que faz essa molécula?
A função do apo CIII é mais bem ilustrada nas síndromes que têm hipertrigliceridemia, como a síndrome de quilomicronemia familiar. Essas síndromes são associadas ao aumento da expressão da apo CIII. Há duas explicações plausíveis: (1) que a apo CIII iniba a lipoproteína lipase ou (2) impeça a remoção das partículas ricas em triglicérides da circulação.
Como a volanesorsena inibe a fabricação de apo CIII, reduziria a circulação dos quilomícrons e VLDLs. Essa medicação é indicada quando dieta, atividade física e medicações usualmente utilizadas para o aumento dos triglicérides não são capazes de controlar a doença. A medicação é injetável e utilizada semanalmente.
As medicações frequentemente utilizadas na nossa prática para reduzir os níveis dos triglicérides são chamadas de fibratos. O mais comum é que utilizemos essa classe de medicação nas doenças poligênicas do nosso dia a dia, como o diabetes tipo 2 e obesidade, em que pode haver aumento preferencial dos triglicérides e ainda na dislipidemia mista, quando temos conjuntamente um aumento do colesterol. Quando as duas gorduras estão aumentadas, podemos associar fibratos com as estatinas.
Os fibratos são utilizados como droga de escolha nas síndromes genéticas, como na síndrome de quilomicronemia familiar – da qual falamos há pouco – e na hipertrigliceridemia primária, na disbetaliproteinemia tipo III e hiperlipidemia combinada familiar. Essas doenças são muito mais raras.
Como modo de ação, os fibratos ativam fatores de transcrição da família do receptor ativado por proliferadores de peroxissoma ou PPAR, do inglês peroxisome proliferator-activated receptors. Eles agem no PPAR-alfa. Entre outras coisas, as fibratos ativam a lipase lipoproteica e reduzem a produção de apo CIII, reduzindo os triglicérides.
Lipase hormônio-sensível
No sangue, a gente já viu a ação da lipase lipoproteica. No tecido gorduroso, o quem se destaca é a lipase hormônio-sensível. No jejum ou nas situações de luta e fuga, o organismo precisa de energia, e uma das fontes é a gordura estocada no tecido adiposo. Entra em cena a LHS, quebrando os triglicérides e liberando ácidos graxos livres na circulação.
Existe uma ligação bem estabelecida entre as disfunções da lipase hormônio-sensível (LHS) e as doenças metabólicas corriqueiras no nosso meio, como a obesidade e síndrome metabólica, mas também com outras doenças menos conhecidas, como a lipodistrofia, que é uma doença da distribuição do tecido gorduroso no corpo.
Essa enzima também foi relacionada com efeitos não-metabólicos envolvidos no câncer.
Figura 3. Lipase hormônio sensível, que é inibida pela insulina e menos ativa no pós-prandial. Mais ativa no jejum.
A lipase hormônio-sensível leva esse nome pois ela é regulada por vários hormônios: a adrenalina, o glucagon e o hormônio adrenocorticotrófico (ACTH) estimulam a ação da LHS e aceleram a lipólise (lipolítica), e a insulina inibe essa enzima facilitando o depósito de gordura no tecido adiposo (antilipolítica). Ela está mais ativa no jejum, pois o fluxo do gordura é contrário ao pós-prandial.
Figura 4. Ação acilglicerol hidrolase da lipase hormônio-sensível
A segunda atividade da LHS é quebra o colesterol éster e deixá-lo livre para participar do metabolismo intracelular e produção dos hormônios esteroides.
Figura 5. Ação colesteril éster hidrolase da lipase hormônio-sensível
A terceira ação enzimática conhecida da LHS é quebrar o retinil éster e liberar o retinol (vitamina A) e um ácido graxo livre.
Como na natureza, nada se cria, tudo se transforma, a glicose pode se transformar em ácido graxo livre. Esse processo recebe o nome de lipogênese “de novo”. O tecido gorduroso e o fígado têm essa capacidade. Parece que esse mecanismo é importante na gênese da esteatose hepática.
A LHS é importante em outros tecidos, que eu vou citar rapidamente:
– Tecido gorduroso marrom – lipólise (quebra da gordura) e oxidação de ácido graxo (utilização como energia);
Músculo esquelético e cardíaco – controle do conteúdo de gordura;
– Secreção de insulina;
– Esteroidogênese adrenal;
– Formação do esperma?
Figura 6. As diversas ações da lipase hormônio-sensível nos diversos sistemas. Adaptado de Recazens e col. (2)
Lipase hormônio-sensível na resistência à insulina e diabetes
A LHS está mais ativa na deficiência de insulina ou quando ela não age bem, como no diabetes tipo 1 descompensado, e nas síndromes com resistência à insulina (deficiência relativa), como a síndrome metabólica e o diabetes tipo 2.
Nessas situações, a insulina que deveria inibir a LHS não faz isso como deveria e mais gordura sai do tecido adiposo para circulação para servir como fonte alternativa de energia na produção de corpos cetônicos, base da cetoacidose diabética. Isso acontece na deficiência absoluta de insulina.
Na deficiência relativa de insulina ou resistência à insulina, há da mesma forma aumento dos triglicérides na circulação não para cetose, mas para outro problema que comentei aqui que é a dislipidemia aterogênica.
No diabetes, os esforços são direcionados para controlar a glicemia e, consequentemente, teremos redução dos triglicérides. Se mesmo com o controle do diabetes, os triglicérides permanecerem altos, pensamos em adicionar os fibratos.
Lipase hormônio-sensível e lipodistrofias
As lipodistrofias são um grupo de doenças da quantidade adiposo subcutâneo, que pode ser em todo corpo (lipodistrofia generalizada) ou em parte dele (lipodistrofia parcial). A gordura que deveria ser estocada sob a pele desvia para as vísceras causando uma resistência insulínica brutal. A lipodistrofia está relacionada à deficiência da lipase hormônio-sensível por defeitos no gene LIPE, sugerindo que essa lipase está também envolvida com o desenvolvimento e manutenção do tecido adiposo além de sua função enzimática.
Associada à resistência insulínica, o aumento dos triglicérides na lipodistrofia leva ao quadro de pancreatite de repetição, complicação presente na lipodistrofia e em qualquer doença com aumento expressivo de triglicérides. O resultado final de pancreatites repetitivas e resistência à insulina própria da doença é um diabetes de difícil controle com necessidade de doses altas de insulina, além de medicações que melhoram a resitência à esse hormônio.
Nessas síndromes lipodistróficas, utilizamos os fibratos para controle dos triglicérides e podemos associar à insulina os antidiabéticos orais da classe das glitazonas, que ativam o PPAR-gama, melhorando a sensibilidade à insulina com o benefício adicional melhorar o perfil lipídico já que agem em moléculas da mesma família dos fibratos.
Figura 7. Doenças relacionadas às disfunções da lipase hormônio-sensível. Adaptado de Recazens e col. (2)
Considerações finais
Compreender a função de cada lipase é importante para entender as alterações das gorduras no sangue próprias da resistência à insulina, síndrome metabólica e diabetes. Nas síndromes genéticas mais raras que têm aumento dos triglicérides ou alteração da distribuição de gordura no corpo, as lipases também têm um papel fundamental no entendimento do mecanismo dessas doenças e para o desenvolvimento de novas formas de tratamento, como a nova medicação que chegou ao Brasil esse ano.
Referências
Staels B, Dallongeville J, Auwerx J, Schoonjans K, Leitersdorf E, Fruchart JC. Mechanism of action of fibrates on lipid and lipoprotein metabolism. Circulation. 1998 Nov 10;98(19):2088-93. doi: 10.1161/01.cir.98.19.2088. PMID: 9808609.
Recazens E, Mouisel E, Langin D. Hormone-sensitive lipase: sixty years later. Prog Lipid Res. 2021 Apr;82:101084. doi: 10.1016/j.plipres.2020.101084. Epub 2020 Dec 30. PMID: 33387571.
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A relação entre obesidade e diabetes tipo 2 é mencionada em todos os textos científicos e não científicos. O aumento do número de pessoas com diabetes cresce com aumento da obesidade nas última décadas. Entretanto, para causar problemas a gordura deve estar no lugar errado. Um exemplo disso é a gordura no pâncreas.
A gordura ectópica (fora do tecido adiposo) explica em parte porque nem todo obeso é tem diabetes e o contrário também é verdadeiro. Por exemplo, observamos que mulheres com índices de massa corporal (IMC) muito elevados não apresentarem diabetes, enquanto homens com IMC pouco elevados já apresentarem diabetes. Ou ainda em relação à etnia, os asiáticos apresentarem diabetes com IMC muito menores que os europeus.
Efeito “spill over” e gordura ectópica no pâncreas e outros tecidos
Há uma ideia é que cada pessoa tem uma capacidade limitada e particular de armazenamento de gordura no tecido subcutâneo, e quando essa capacidade de armazenamento própria de cada pessoa é excedida, resulta em um tipo de “transbordamento ou “vazamento” de gordura para outros órgãos, do inglês “fatspill over“.
A gordura que não cabe mais no tecido subcutâneo vai para outros tecidos que normalmente não tem função de armazená-la. Nesses tecidos que não estão preparados para receber a gordura, ocorre o fenômeno conhecido por lipotoxicidade, que pode causar à resistência à insulina (fígado e músculo) e alteração da secreção de insulina (pâncreas).
Gordura ectópica em vários tecidos além do tecido subcutâneo e suas potenciais consequências. Modificado de Satar, 2014.
O exemplo mais estudado é o acúmulo de gordura no fígado. A doença hepática gordurosa não alcoólica está presente em mais da metade dos pacientes com diabetes tipo 2.
gotas de gordura vistas ao microscópio
A lipotoxicidade nas ilhotas pancreáticas poderia levar a disfunção da célula beta e diminuição da sua capacidade de secretar insulina, processo descrito em mais detalhes a seguir.
No sangue, o aumento da gordura seria representado pelo aumento dos triglicérides. O aumento desse tipo de gordura no sangue é característica da dislipidemia aterogênica, implicada no processo de aterosclerose de doença cardiovascular que vitimiza a maioria dos pacientes com diabetes tipo 2.
Os dois ciclos viciosos no DM
Na mesma linha de pensamento, agora considerando que a gordura pode tranbordar do fígado para o pâncreas, em 2008, um pesquisador chamado Taylor desenvolveu uma teoria de que chamou de “the twin cycle hypotesis”, em tradução livre “hipótese do ciclo duplo”. Essa hipótese considera que o diabetes tipo 2 é causado especificamente por excesso de gordura no fígado que transborda para pâncreas, levando a diminuição da secreção de insulina.
Os dois ciclos viciosos do diabetes tipo 2. Adaptado de Taylor, 2008.
Se a ingesta de calorias é excessiva, a gordura vai se acumulando no fígado. Indivíduos com algum grau de resistência insulínica vão acumular gordura no fígado mais rapidamente. À medida em que a gordura hepática aumenta, o processo de produção de glicose pelo fígado torna-se menos sensível à supressão pela insulina (em condições normais, a insulina inibe a produção de glicose pelo fígado)
A glicemia tende a aumentar e a insulina basal também se eleva. Esses processos forma o ciclo vicioso A (em azul). O aumento da gordura hepática acarreta aumento também da secreção de triglicérides pelo fígado. Todos os tecidos ficarão expostos a mais triglicerídeos que o necessário, mas a ilhotas pancreáticas são susceptíveis ao acúmulo de triglicérides localmente. A resposta da insulina pós alimentar fica reduzida. O ciclo vicioso B (em vermelho) causa defeito na regulação da glicose, e eventualmente a gordura e a glicose pode inibir a secreção de insulina pela ilhota até um ponto de causar diabetes.
A hipótese do ciclo duplo foi recentemente citada e testada no estudo DiRECT, que demostrou a remissão do diabetes tipo 2 em pessoas com até seis anos de diagnóstico e sem uso de insulina através da perda de peso com dieta de muito baixa caloria.
A deposição de gordura poderia ter o fluxo revertido também em fases precoces da cirurgia bariátrica, quando há uma melhora dramática da glicose em poucos dias após a cirurgia e não totalmente relacionada à perda de peso.
Fato curioso acontece com a classe de medicamentos para diabetes tioo 2 denominada glitazona. Mesmo mesmo com aumento do peso total, a pioglitazona também inverte o fluxo de deposição de gordura intra-abdominal para o tecido subcutâneo.
Considerações finais
Independente da estratégia, já foi amplamente demostrado que a redução de peso melhora o controle do diabetes e vários outros fatores de risco. Perder peso para o tratamento do diabetes tipo 2 pode levar à remissão da doença. Em outra postagem, vimos as várias faces do diabetes tipo 2, com sugestão de reclassificação do diabetes em cinco tipos. Sendo assim, não é possível dar a mesma sentença para todos as pessoas com diabetes.
Sim, é o diabetes tipo 2 é uma doença crônica que ainda não tem cura, mas pode entrar em remissão. O entendimento desses mecanismos e da importância da perda de peso pode mudar o curso da doença, muitas vezes pensada como inexoravelmente progressiva para falência total do pâncreas.
Referências
TAYLOR, R. Pathogenesis of type 2 diabetes: tracing the reverse route from cure to cause. Diabetologia, v. 51, n. 10, p. 1781-9, Oct 2008. ISSN 0012-186X. Disponível em: < https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18726585 >.
SATTAR, N.; GILL, J. M. Type 2 diabetes as a disease of ectopic fat? BMC Med, v. 12, p. 123, Aug 2014. ISSN 1741-7015. Disponível em: < https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25159817 >.
LEAN, M. E. et al. Primary care-led weight management for remission of type 2 diabetes (DiRECT): an open-label, cluster-randomised trial. Lancet, v. 391, n. 10120, p. 541-551, 02 2018. ISSN 1474-547X. Disponível em: < https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29221645 >.
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Endocrinologista pela Sociedade Brasileira de Endocrinologia e Metabologia, Doutora em Ciências pela USP, Professora do curso de Medicina da uninove campus Mauá
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