Arquivo da categoria: Endocrinologia Feminina

A endocrinologia femina engloba várias fases da vida da mulher. Nessa categoria, há publicações sobre processos normais e anormais do ciclo menstrual, da gravidez e também as doenças endocrinológicas mais comuns no sexo feminino.

Adrenais, Diabetes e hipoglicemia, Endocrinologia Feminina, Endocrinologia Masculina, Hipófise, Temas gerais em endocrinologia, Tireoide

Problemas endocrinológicos do tratamento do câncer

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inibidores de checkpoint imunológicos e endocrinopatias

Endocrinologia e oncologia têm uma nova interface: as complicações endocrinológicas dos inibidores de checkpoint. Essas medicações revolucionaram a oncologia nas últimas duas décadas, aumentando a sobrevida de muitos pacientes com câncer.

Os inibidores de checkpoint liberam o sistema imunológico a atacarem as células cancerígenas combatendo o tumor, mas também liberam autoimunidade e inflamação contra o sistema endócrino.

Os eventos adversos mais comuns sobre as glândulas são corriqueiros da prática dos endocrinologistas, tais como a tireoidite autoimune (tireoidite de Hashimoto) e o diabetes tipo 1, mas outras são muito raras, como a hipofisite e insuficiência adrenal primária. Esses eventos adversos podem ser leves a gravíssimos.

A ideia desse texto é conversar acerca da toxicidade dos inibidores de checkpoints sobre as glândulas endócrinas, fisiopatologia, diagnóstico e tratamento. Os links que aparecerem durante o texto levam aos posts específicos de cada complicação endócrina.  

O que são os inibidores dos checkpoints?

Os inibidores de checkpoint são anticorpos monoclonais amplamente utilizados no tratamento de diversos tipos de câncer na atualidade.

Para quem não está familiarizado com essa classe de droga, os inibidores de checkpoint agem em duas vias de sinalização relacionadas à ativação da célula T do sistema imunológico: o CTLA-4, PD-1 e seu ligante, PD-L1. 

O CTLA-4 (cytotoxic T lymphocyte antigen-4) naturalmente bloqueia a ativação e proliferação das células T do sistema imunológico; O PD-1 (programmed cell death-1) e seu ligante PD-L1 sinergicamente com o CTLA-4 reduzem a proliferação e funcionamento das células T além da produção de citocinas. Essas moléculas são pontos de controle ou verificação (checkpoints) promovem a tolerância imunológica e previnem a autoimunidade.

O bloqueio do CTLA-4 em conjunto ou não com bloqueio do PD-1 e PD-L1 destravam esse controle imunológico e permitem o ataque autoimune contra as células cancerígenas. Só que a inibição desse sistema destrava também a autoimunidade e a inflamação contra outras células não cancerígenas como pele, intestino, fígado e glândulas endócrinas.

Os mecanismos de ação dos inibidores de checkpoint estão representados na Figura 1.

Figura 1. Mecanismos de ação dos inibidores de checkpoint

O ipilimumab foi primeiro inibidor de checkpoint aprovado para o tratamento de melanoma em 2011. Esse tipo de tratamento melhorou substancialmente a sobrevida dos pacientes. Os inibidores de PD-1 e PD-L1 demostraram eficácia maior que a primeira classe e hoje é aprovado em cerca de 17 diferentes tipos de câncer, incluindo pele, rim, pulmão, bexiga, trato digestivo alto e cabeça e pescoço.

Em alguns tipos de câncer, é feita a combinação do inibidor de CTLA-4 e PD-1/PDL-1, o que aumenta a eficácia, mas também os efeitos colaterais.

As principais medicações de cada classe estão descritas na Tabela 1.

DrogaClasse
IpilimumabeAnti-CTLA-4
Nivolumabe
Pembrolizumabe
Cemiplimabe		Anti-PD-1
Atezolizumabe
Avelumabe
Durvalumabe		Anti-PD-L1
Tabela 1. Representantes dos inibidores de checkpoint e suas respectivas classes

Toxicidade sobre o sistema endócrino dos inibidores de checkpoint

Os efeitos adversos que recaem sobre o sistema endócrino são diferentes em comparação aos outros sistemas. A seguir, algumas diferenças:

Primeiro, eles resultam em dano permanente e irreversível sobre as glândulas;

Segundo, para o tratamento dos efeitos colaterais, os dois principais pilares do tratamento (descontinuação da medicação ou corticoides em altas doses) não revertem o quadro autoimune.

Terceiro, o tratamento de reposição hormonal é o tratamento padrão e costuma ser definitivo.

Agora, vamos ver com mais detalhes principais as glândulas atingidas por essas novas medicações.

Tireoide

A tireoide é a glândula mais afetada. Efeitos colaterais acontecem em 10% dos pacientes tratados com inibidores do PD-1/PD-L1 em monoterapia até 15-20% daqueles tratados com combinação de anti-PD-1/CTLA-4. O hipotireoidismo acontece quase sempre e pode ser precedido de uma fase de tireoidite em 30-40% dos casos. Doença de Graves raramente acontece.

Pacientes com autoimunidade prévia são mais suscetíveis ao hipotireoidismo.

O diagnóstico é geralmente feito após o início da terapia com os inibidores de checkpoints, mas pode acontecer a qualquer momento do tratamento. Necessita de alto grau de suspeita clínica, já que os sintomas podem se confundir com os do tratamento do câncer em si.

O diagnóstico laboratorial de hipotireoidismo primário é feito mediante um TSH alto e T4 livre baixo. Entretanto, se houve um T4 livre baixo associado a um TSH baixo ou inapropriadamente normal, o diagnóstico de hipotireoidismo secundário (central) deve ser pensado e a hipófise, investigada.

O TSH e o T4 livre (necessariamente os dois) devem ser avaliados a cada 8 semanas do início do tratamento com essas drogas e a qualquer momento se houver sintomas sugestivos de disfunção tireoidiana.

O tratamento é o padrão para tireoidite e o hipotireoidismo, com sintomáticos na fase de tireotoxicose, se houver, seguidos por reposição com levotiroxina.

Hipófise

A inflamação da hipófise, ou hipofisite, é uma condição muito rara fora do contexto dos inibidores de checkpoints. Entretanto, hipofisite ou hipopituitarismo ocorrem em até 10% dos pacientes que receberam anti-CTLA-4 isolado ou combinado com o bloqueio do PD-1.  Raramente acontece com anti-PD-1/PD-L1 em monoterapia (0,5 – 1,0%). Sexo masculino e idade mais avançada parecem ser fatores de risco para essa complicação.

Em modelos animais tratados com anti-CTLA-4 há infiltração de linfócitos e produção de autoanticorpos específicos contra as células que produzem ACTH, TSH e gonadotrofinas).

A maioria dos pacientes com hipofisite apresentam sintomas. Para o tratamento com ipilimumabe, os sintomas aparecem mais entre 9-12 semanas e em 6 meses para os anti-PD-1/PD-L1.

Fadiga e náusea são comuns e podem acontecer por conta de insuficiência adrenal secundária. Dor de cabeça, náuseas, vômitos, visão dupla e defeitos do campo visual são relacionados à neurocompressão de estruturas circunvizinhas à hipófise.

Além da insuficiência adrenal, hipotireoidismo e hipogonadismo centrais ou secundários, também são bastante comuns.

O diagnóstico da hipofisite é feito com a dosagem dos basais hormonais dos diferentes setores (ACTH/cortisol, TSH/T4 livre, FSH/LH e estradiol ou testosterona etc.). Qualquer dose de corticoide recente pode confundir o diagnóstico de insuficiência adrenal e o endocrinologista deve ser consultado já que podem ser necessários testes hormonais dinâmicos, como o teste do ACTH para confirmação diagnóstica da insuficiência adrenal.  

Os pacientes que apresentarem dor de cabeça devem ser investigados com ressonância magnética com atenção especial para área da hipófise. A imagem encontrada na sela túrcica pode ser de uma hipófise aumentada, que pode ser descrita como um “adenoma de hipófise” ou sela vazia. Contudo, uma imagem normal da hipófise não afasta o diagnóstico.

O rastreamento da insuficiência adrenal com cortisol sérico basal é controverso no tratamento dos inibidores de checkpoint.

O tratamento da insuficiência adrenal é padrão, já descrito em outro post, com prednisona ou hidrocortisona.

Se houver o diagnostico de hipotireoidismo concomitante, há dois pontos de atenção:

  1. nunca deve ser feita a reposição da levotiroxina antes de descartar e iniciar o tratamento da insuficiência adrenal com corticoide (isso vale para o hipotireoidismo primário e central) ;
  2. devemos nos basear no T4 livre e não no TSH para definir a dose de reposição de levotiroxina no hipotireoidismo central.

A reposição com esteroides sexuais nos homens e mulheres pode ser realizada, desde que não haja contraindicação ao seu uso.

Pacientes com sintomas de neurocompressão graves (dor de cabeça intensa, visão dupla, alteração do campo visual) podem receber prednisona 1-2mg/kg com rápido desmame (em 1-2 semanas) para não atrapalhar o tratamento oncológico. É possível que o corticoide continue como dose de reposição de insuficiência adrenal, mas não como dose anti-inflamatória.

Insuficiência adrenal primária

A insuficiência adrenal primária é uma complicação rara do tratamento com inibidores de checkpoint.  Os sintomas comuns aos da insuficiência adrenal secundária são cansaço, fadiga e náusea e os sintomas exclusivos da insuficiência primária são escurecimento da pele, hipotensão com ou sem desidratação. No laboratório, temos cortisol baixo com ACTH alto e aumento do potássio como marcadores da insuficiência adrenal primária.

A crise adrenal é mais comum na insuficiência adrenal primária, mas pode acontecer também na secundária. Como a crise adrenal é uma complicação potencialmente fatal, o tratamento com hidrocortisona e reposição volêmica devem ser iniciados mesmo sem a confirmação de qual seria o tipo de insuficiência adrenal. Não esquecer da carta ou cartão de orientação nos casos de emergência na alta do paciente!

De uso contínu, na insuficiência adrenal primária, é necessário um glicocorticoide (prednisona ou hidrocortisona) associado à um mineralocorticoide (fludrocortiosona).

Diabetes mellitus (DM)

É um diabetes mellitus causado pelos inibidores do checkpoint cursam com deficiência grave de insulina. Parece um tipo 1, mas tem algumas particularidades.

É provável que seja um diabetes autoimune, mas os anticorpos contra o pâncreas só estão presentes em 40-50% dos pacientes versus 90% dos pacientes com diabetes tipo 1.

Há uma destruição mais rápida e grave das células beta das ilhotas pancreáticas. Diferentemente da hipofisite, o diabetes mellitus é mais comum em usuários dos inibidores de anti-PD-1/PD-L1 isolado ou em combinação e raro nos que usam CTLA-4 em monoterapia.

Frequentemente, o DM pode vir associado à pancreatite (pâncreas exócrino), tireoidite e colite.

O diagnóstico não é difícil, pois os sintomas são clássicos do diabetes descompensando e da cetoacidose diabética. A glicemia está alta ao diagnóstico, mas a Hb glicada pode não estar elevada, já que a glicemia pode subir de forma rápida e não dar tempo de glicar a hemoglobina.

Mais comumente, o diabetes aparece entre 7-17 semanas do início da terapia com os inibidores do checkpoint, mas pode surgir vários anos depois.

A monitorização da glicemia a cada ciclo da medicação oncológica pode ser útil. Amilase e lipase elevadas suportam o diagnóstico do diabetes induzido pela droga, mas podem vir normais.

O tratamento é feito como no diabetes tipo 1, com reposição de dois tipos de insulinas de forma permanente.

Considerações finais

As complicações endocrinológicas das novas medicações contra o câncer abrem um novo capítulo na endocrinologia e mais um ponto de trabalho em conjunto entre o oncologista e endocrinologista.

A primeira vez que eu ouvi uma colega falar de hipofisite em um dos pacientes dela usando inibidores de checkpoint eu fiquei assustada e curiosa, até o momento em que eu tive um paciente no consultório com insuficiência adrenal secundária ao uso dessas medicações. Percebi, naquele momento, que esse tipo de paciente pode chegar em qualquer consultório de endocrinologia.

Uma das motivações que me fazem escrever nesse blog é aprender mais sobre assuntos novos e esse, certamente, esse é essencial. Espero que essas informações tenham sido úteis para pacientes em tratamento oncológico, aos que trabalham ou convivem com pessoas em tratamento de câncer e colegas de profissão.

Referências

Wright JJ, Powers AC, Johnson DB. Endocrine toxicities of immune checkpoint inhibitors. Nat Rev Endocrinol. 2021 Jul;17(7):389-399. doi: 10.1038/s41574-021-00484-3. Epub 2021 Apr 19. PMID: 33875857; PMCID: PMC8769055.

Percik R, Shoenfeld Y. Check point inhibitors and autoimmunity: Why endocrinopathies and who is prone to? Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2020 Jan;34(1):101411. doi: 10.1016/j.beem.2020.101411. Epub 2020 Mar 5. PMID: 32278687.

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Endocrinologia Feminina

Testosterona baixa em mulher: quando investigar e quando repor

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Esse é um assunto muito importante, já bastante falado pelos endocrinologistas, mas não deixaria de comentar sobre ele aqui no blog. Quando dosar e repor testosterona na mulher?

Nos nossos consultórios, é super frequente que chegue uma mulher dizendo que tem problema de testosterona baixa. Se ela não está na menopausa, a testosterona baixa não é um problema médico, aos olhos do endocrinologista. Se ela já entrou na menopausa e está sofrendo com redução da libido, podemos ponderar o uso da testosterona se, e somente se, não houver contraindicação ao seu uso.

Os níveis de testosterona nas mulheres vão reduzindo ao longo da vida reprodutiva, mas os seus valores permanecem relativamente estáveis até os 65 anos de idade. Se essa sobrevida da testosterona é uma vantagem, ainda não está bem definido na literatura científica.

Quando dosar testosterona na mulher?

Os endocrinologistas se preocupam apenas se a testosterona está alta (e não baixa), como já comentado. Em mulheres com queixa de excesso de pelo, acne, queda de cabelo, que são sinais de excesso de testosterona, muito frequentes na Síndrome dos Ovários Policísticos, na Hiperplasia Adrenal Congênita e outros problemas que têm aumento dos “hormônios masculinos”, dosamos a testosterona no sangue.  

Mulheres sem queixas e sem sinais de excesso de hormônio masculino, a testosterona não deve ser dosada. Entretanto, chegam a nós resultados de dosagens de testosterona em mulheres que não têm queixas compatíveis com excesso desse hormônio, solicitados por outros colegas médicos. Se a testosterona está “baixa” temos ainda que ponderar que a medida laboratorial da testosterona tem suas dificuldades.

Como aqui nesse blog chegam muitos colegas da área de saúde, vale a pena comentar sobre essa limitação técnica a da dosagem da testosterona em níveis mais baixos, como acontece nas mulheres.

Métodos laboratoriais para determinação da testosterona

Nos métodos baseados em imunoensaio, quando temos a dosagem com a utilização de anticorpos, pode haver uma falta de especificidade e de precisão em valores mais baixos de testosterona, ou seja, um outro esteroide pode ser medido no lugar da testosterona, já que são moléculas muito parecidas.

Os imunoensaios para a testosterona foram padronizados principalmente para homens e eles não têm uma boa sensibilidade quando a dosagem de testosterona é baixa. Sabendo disso, alguns laboratórios colocam como referência da testosterona para mulheres “até x”, como na Figura 1. Isso quer dizer que abaixo disso é normal, mas não determinam um limite inferior para o valor de referência.

Figura 1. Exemplo de resultado e valor de referência da dosagem de testosterona na mulher.

Esse obstáculo da falta de especificidade seria superado com a separação das diferentes moléculas de forma mais precisa por sua massa no método laboratorial chamado de espectrometria acoplada à cromatografia, considerado como “padrão-ouro”. Infelizmente, não temos essa última metodologia amplamente disponível nos laboratórios comerciais. O que se analisa são os esteroides por imunoensaio e, portanto, sujeito a erros de leitura.

A figura abaixo mostra as diferentes técnicas para determinação dos hormônios esteroides: os imunoensaios, espectrometria de massa e a cromatografia líquida em tandem.

Figura 2. Comparação entre os métodos imunométricos e por espectometria-cromatografia dos hormônios esteroides.

Avaliação clínica, transtorno do desejo sexual hipoativo e reposição de testosterona na mulher

A testosterona é tida por muitos como um hormônio de vitalidade e nas mulheres com queixa de falta de energia, desejo sexual. Sendo assim, a “testosterona baixa” é sempre uma culpada por essas queixas.

Se temos uma mulher em fase reprodutiva (menacme) com queixa de falta de libido sexual, muito antes de pensar na testosterona, é necessário avaliar se não há outros interferentes que possam prejudicar o desejo sexual como: distúrbios hormonais, como aumento da prolactina, problemas psicológicos e de relacionamento com parceiro(a), efeito colateral de medicações como alguns antidepressivos, estilo de vida inadequado etc.

Vale a pena lembrar que uma das causas comuns de “testosterona baixa” fora da menopausa é a pílula combinada (anticoncepcional oral). A pílula combinada sabidamente reduz a testosterona livre por aumento da SHBG, como já vimos em outro post nesse blog.

Nas mulheres na pós-menopausa com queixa de redução da libido, temos que ver se elas têm o que se chama transtorno desejo sexual hipoativo (TDSH). Da mesma forma, antes de pensar na reposição da testosterona, podemos avaliar se não há doenças crônicas e uso de medicações que possam reduzir a libido, como fazemos com as mulheres em fase reprodutiva.

Na menopausa, caso haja outros sintomas dessa fase, como fogachos, ressecamento vaginal e não haja contraindicação à terapia hormonal estrogênica, a reposição de estradiol associada ou não à progesterona já pode resolver várias questões, inclusive da libido sexual. Esse tratamento, mesmo sem a testosterona, pode melhorar a qualidade de vida, a qualidade do sono, a lubrificação vaginal e, como consequência, o desejo e ato sexual ficam mais satisfatórios.

Se mesmo com terapia hormonal estrogênica adequada, caso a mulher na pós-menopausa atenda aos critérios de TDSH, podemos pensar na terapia com testosterona associada ao tratamento hormonal padrão.

O TDSH é uma redução ou ausência de desejo ou motivação para a atividade sexual. E quais são esses critérios para o transtorno do desejo sexual hipoativo?

  1. Redução ou ausência de desejo sexual (pensamentos ou fantasias);
  2. Redução ou ausência de responder a sinais e estimulação eróticos;
  3. Incapacidade de manter o desejo ou interesse na atividade sexual quando já iniciada.

Esses sintomas devem ser persistentes, durarem mais de seis meses, e devem causar sofrimento significativo para mulher. Esse último ponto em negrito é realmente de destaque, pois seria a condição para se pensar em repor testosterona. Se a mulher tem redução do desejo sexual e não está mal por conta disso, está “de boa”, a testosterona não é indicada.

Passadas todas as etapas de avaliação de fatores interferentes, terapia hormonal estrogênica adequada, se o diagnóstico de TDSH for feito, a terapia com testosterona pode ser indicada.

Como fazer a prescrição e acompanhamento do uso da testosterona em mulheres

O problema agora é que aqui no Brasil não temos formulações de testosterona em baixas doses, considerando que a dose recomendada para início de tratamento de mulheres na pós-menopausa com transtorno do desejo sexual hipoativo é de apenas 300μg de testosterona ao dia por via transdérmica em adesivo.

Já que não temos produtos com essa dose, temos que solicitar que a paciente obtenha o hormônio na farmácia de manipulação. No nosso meio, o mais comum é que a testosterona seja manipulada em gel, que pode ter uma absorção e biodisponibilidade variável. Na Tabela 1 temos uma sugestão de formulação da testosterona.

DoseVeículoAbsorçãoExemplo de prescrição
Testosterona base 1-5 mgVeículo de alta performance (Pentravan® )50% a 63%Testosterona base 2,0 mg Pentravan® q.s.p……1,0 ml
Veículo alcóolico9% a 14%Testosterona base 5,0 mg veículo alcóolico q.s.p…1,0 ml
Tabela 1. Exemplo de prescrição para testosterona manipulada (Ref. 3).

Os implantes de testosterona não são recomendados para essa finalidade.

É aconselhável que se tenha uma dosagem de testosterona antes do início da terapia e depois de 3 a 4 semanas após seu início para ajuste de dose. Uma vez a dose mínima necessária para melhora dos sintomas seja atingida, deve-se reavaliar os níveis de testosterona após 3 meses.

Não há estudos que comprovem a segurança da testosterona em longo prazo. Por isso, o tratamento deve ser sempre realizado com um acompanhamento cuidadoso.

Considerações finais

Os endocrinologistas não se cansam de falar que não se dosa testosterona na mulher, apenas se houver suspeita que esse hormônio esteja alto, que não se deve usar testosterona para fins estéticos e de desempenho em qualquer área da vida, que não se pode usar terapia hormonal se há alguma contraindicação, que não há libido que dê conta se a pessoa não tem um estilo de vida adequado, que a terapia hormonal indiscriminada traz muitos riscos à saúde.

Mesmo com todo o empenho da especialidade em disseminar os pontos acima, encontramos muitas mulheres com queixa de libido baixa ou mesmo só de “testosterona baixa”, fruto da propaganda ilusória da terapia hormonal como elixir para todos os males, como ela é vendida nas redes sociais e por médicos inescrupulosos.

Esse texto foi para reforçar o que nós já falamos extensivamente por nós e entre nós em congressos científicos e nas redes sociais, mas que ainda não temos certeza se essas informações estão disseminadas.

 A informação que deve ficar é que a única indicação de terapia com testosterona é para mulheres na pós-menopausa com transtorno do desejo sexual hipoativo que esteja lhe causando sofrimento, desde que ela não tenha contraindicação.

Agradecimento especial à Monica de Oliveira, minha amiga e colega endocrinologista, pelas sugestões e revisão desse texto.

Referências

  1. Davis SR, Baber R, Panay N, Bitzer J, Perez SC, Islam RM, Kaunitz AM, Kingsberg SA, Lambrinoudaki I, Liu J, Parish SJ, Pinkerton J, Rymer J, Simon JA, Vignozzi L, Wierman ME. Global Consensus Position Statement on the Use of Testosterone Therapy for Women. J Clin Endocrinol Metab. 2019 Oct 1;104(10):4660-4666. doi: 10.1210/jc.2019-01603. PMID: 31498871; PMCID: PMC6821450.
  2. Rossi, C.; Cicalini, I.; Verrocchio, S.; Di Dalmazi, G.; Federici, L.; Bucci, I. The Potential of Steroid Profiling by Mass Spectrometry in the Management of Adrenocortical Carcinoma. Biomedicines 2020, 8, 314. https://doi.org/10.3390/biomedicines8090314
  3. Lara LADS, Pereira JML, de Paula SRC, de Oliveira FFL, Cunha AM, Lerner T, Villar Y, Antoniassi GPR, Benetti-Pinto CL. Challenges of prescribing testosterone for sexual dysfunction in women: Number 7 – 2024. Rev Bras Ginecol Obstet. 2024 Jul 26;46:e-FPS07. doi: 10.61622/rbgo/2024FPS07. PMID: 39176198; PMCID: PMC11341187.

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Endocrinologia Feminina, Tireoide

Hipertireoidismo na gestação – TSH baixo

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A gravidez é um momento de uma revolução hormonal e mudanças significativas no corpo da mulher. A tireoide aumenta em tamanho e em sua produção hormonal. Muitas vezes, essas mudanças se confundem com doenças da tireoide que podem ser detectadas na gestação. Esse texto vai falar sobre o hipertireoidismo e gestação. O hipertireoidismo na gestação também pode ser encontrado nesse e em outros textos como “tireotoxicose na gestação”.

Vamos comentar sobre duas situações:

1. Quando a paciente não tem hipertireoidismo antes da gestação, mas há alterações dos hormônios de tireoide detectadas na gravidez;

2. Quando a paciente já tem um hipertireoidismo e quer engravidar ou engravida sem planejamento.

Vamos para o primeiro tópico?

Tireotoxicose descoberta na gravidez sem hipertireoidismo prévio

É normal e esperado que a tireoide se modifique para atender às novas demandas da mãe e do feto. Podemos destacar as seguintes modificações:

  • A tireoide aumenta de tamanho em 10% nas áreas de suficiência de iodo;
  • A produção do hormônio tireoidiano aumenta a necessidade de iodo aumentam em 50%;
  • Há aumento da proteína que transporta os hormônios – TBG – aumento da fração ligada (T4 total).

Por conta desse aumento da produção dos hormônios da tireoide, maior quantidade de iodo é necessária nessa fase.

Suplementação de iodo na gestação

No nosso meio, a gravidez talvez seja a única situação em que a suplementação de iodo é recomendada. A ingestão total diária deve ser de 250mcg para gestante e deve-se suplementar pelo menos 150mcg na forma de iodeto de potássio. Quem já trata hipotireoidismo ou hipertireoidismo com reposição de levotiroxina ou medicação antitireoidiana, respectivamente, não há necessidade de suplementação. Não é necessário suplementar selênio, mesmo se houver anticorpos antitireoidianos positivos.

Por conta da importância dos hormônios de tireoide no desenvolvimento fetal e por todas as alterações deles durante a gravidez, o ideal é pedir os exames de função tireoidiana no período pré-natal para detectar alguma disfunção prévia, pois já no início da gestação vemos algumas mudanças nos exames, começando pelo TSH.

O TSH é menor na gestação por conta do estímulo da gonadotrofina coriônica humana (hCG), produzida pela placenta, sobre a tireoide. Só relembrando: o hCG tem semelhança molecular com o TSH e estimula a tireoide como se assim o fosse. Por conta disso, há aumento proporcional da produção do T3 e T4 e redução da secreção de TSH pela hipófise como consequência.

Ilustração com os hormônios glicoproteicos
Figura 1. Hormônios glicoproteicos se diferenciam entre si pela subunidade beta

Vemos então que o TSH reduz em média 0,4mU/L, que pode ser deduzido do limite inferior da normalidade para pacientes adultas não grávidas durante toda gestação. Esta é a recomendação da Associação Americana de Tireoide. Pode-se ainda usar os valores de referência sugeridos pela Sociedade Brasileira de Endocrinologia (SBEM), conforme exemplo abaixo:

Figura 2. Exemplo de resultado de TSH e valores de referência na gravidez
Figura 3. Valores de referência de TSH na gravidez com redução de 0,4mUI/L no primeiro trimestre

Em uma pequena parcela das mulheres grávidas, o TSH pode ser indetectável (<0,01 mU/L) e ainda assim representar uma gravidez normal; este quadro que pode ocorrer em até 5% das gestações. O T4 livre permanece dentro dos valores de referência. O T4 total pode estar acima do valor de referência por conta do aumento da TBG. O hipertireoidismo subclínico (TSH baixo e T4 livre normal) não é associado a problemas na gestação.

Esse excesso de hormônios circulantes na gravidez pode dar origem ao quadro de tireotoxicose. A gente usa esse termo, tireotoxicose, para falar que há excesso de hormônios circulantes quando ainda não determinamos a causa.

Tireotoxicose transitória da gestação

A tireotoxicose na gestação é um quadro de hipermetabolismo e hiperatividade decorrentes do excesso de hormônios tireoidianos. É caracterizada por palpitações, tremores, ansiedade e intolerância ao calor. Pode vir acompanhada por quadro excesso de náuseas e vômitos e hiperêmese gravídica, já que está relacionada ao pico de hCG.

Sem ser pelas alterações fisiológicas, a causa mais comum de tireotoxicose na gestação é pelo hipertireoidismo autoimune (Doença de Graves), que acomete 0,4% a 1,0% das gestantes. Causas menos comuns são o bócio nodular tóxico e tireoidite subaguda.

Avaliação do TSH baixo no primeiro trimestre da gravidez

Quando o excesso de hormônio tireoidiano é por conta do estímulo excessivo do hCG, vemos as seguintes características:

  • Ausência de estigmas (características físicas de Doença de Graves);
  • Sinais e sintomas de hipertireoidismo leves e autolimitados associados a sintomas de náuseas e vômitos (emesis);
  • Se outra causa for suspeitada, deve-se dosar o TRAb para diagnóstico de Doença de Graves
  • Se o TRAb for negativo: palpar tireoide e se houver nódulo, recomenda-se solicitar USG para confirmar nódulo;
  • Dosar T3 na Doença de Graves ou bócio nodular tóxico, pois pode haver uma produção maior desse hormônio quando comparado à tireotoxicose fisiológica;
  • Não se deve fazer cintilografia, já que é realizada com material radioativo.

Tratamento da tireotoxicose transitória da gestação

Na tireotoxicose transitória gestacional, o tratamento deve ser sintomático até o seu desaparecimento, que ocorre até a 18ª semana da gravidez. Temos como principais medidas:

  • Tratar hiperêmese gravídica com medicações para náuseas e vômitos (antieméticos) e hidratação adequada;
  • Controle dos sintomas beta-adrenérgicos, tais como de palpitação e tremores pelo uso de betabloqueadores. A sugestão é o uso propranolol 20mg de 8/8h;
  • Não usar drogas antitireoidianas.
Figura 5. Diagnóstico da hipertireoidismo na gestação. Modificado de Ref 1.

Para as pacientes com hipertireoidismo por Doença de Graves descoberto na gestação, o uso de medicação antitireoidiana pode ser necessária. Vamos comentar sobre esse cenário juntamente com a situação em que a mulher tem hipertireoidismo antes da gestação e deseja engravidar ou engravida sem planejamento.

Hipertireoidismo e gravidez

Se a mulher já tem hipertireoidismo e deseja engravidar, o melhor seria controlar o excesso hormonal antes da gestação. Isso porque o hipertireoidismo não controlado pode levar a uma série de complicações, as quais podemos listar:

  • perda fetal
  • hipertensão materna
  • crise tireotóxica
  • insuficiência cardíaca
  • morte perinatal

Pensando na doença mais comum que atinge a faixa etária de mulheres da fase reprodutiva, o mais provável (quando encontramos um hipertireoidismo em uma grávida) é que seja uma Doença de Graves. Tentar o eutireoidismo, ou seja, a normalização dos hormônios, é muito importante. Antes de engravidar, as pacientes podem ser submetidas ao tratamento definitivo do hipertiroidismo, que é a iodoterapia ou cirurgia.

Se os títulos do anticorpo contra a tireoide (TRAb) forem muito elevados, a cirurgia é preferida. A iodoterapia pode aumentar mais ainda os níveis de anticorpo e produzir hipertireoidismo fetal. Se optado pela iodotoerapia, deve-se postergar a gravidez em 6 – 12 meses.

Tratamento do hipertireoidismo por Doença de Graves na gestação

Se a paciente tem um hipertiroidismo leve, controlado com equivalente a 5-10mg de tiamazol por pelo menos 6 meses, pode-se suspender medicação e liberar para a paciente engravide. Entretanto, se a dose for maior e a paciente engravidar, o recomendado é que se troque o tiamazol (ou metimazol) para propiltiouracila, na relação 1:20mg (5mg de tiamazol = 100mg de propiltiouracila divididas em duas doses ao dia).

As duas medicações têm risco de má formação fetal, sendo que com propiltiouracila é cerca de 2-3% e com tiamazol é por volta de 3-4% dos nascidos vivos. A principal complicação reportada é a aplasia cutis, em que há formação incompleta da pele.

O tratamento medicamentoso deve ser com a mínima dose necessária para manter o T4 livre no limite superior do método e o T4 total em 1,5 vezes o valor de referência para mulheres não grávidas. As medicações passam também para o feto e, se em excesso, podem causar hipotireoidismo fetal.

Dosagem do TRAb na gestação

Na Doença de Graves, mesmo se a paciente tiver feito o tratamento definitivo com cirurgia ou iodoterapia, o TRAb deve ser dosado. Se os níveis desse anticorpo forem muito altos, cerca de 3 vezes o valor do limite superior de referência, a gestante deve ser acompanhada muito de perto por uma equipe multidisciplinar especializada (gravidez de alto risco).

Considerações finais

As doenças da tireoide são muito frequentes em mulheres. Em outro post, muito acessado, comentei sobre o hipotireoidismo subclínico na gestação.

Antes, durante e depois da gestação, os hormônios tireoidianos devem ser solicitados pelos médicos que estão acompanhando a mulher nessa jornada.

Mesmo se aparentemente o assunto do hipertireoidismo autoimune (Doença de Graves) tenha sido resolvido no passado, não se deve esquecer do risco do hipertireoidismo no feto se a gestante ainda tiver muitos anticorpos circulantes. Essa informação eu realmente queria frisar novamente.

O endocrinologista pode ser acionado se houver dúvidas antes e durante a gestação. Mesmo após o parto, as doenças da tireoide são também comuns, mas isso é comentado em outro capítulo, no post de disfunções da tireoide no pós-parto.

Espero que tenham gostado da leitura.

Até a próxima!

Referências

  1. Rastreio, diagnóstico e manejo do hipertireoidismo na gestação. Posicionamento da Febrasgo e SBEM, 2022.
  2. Alexander EK, Pearce EN, Brent GA, Brown RS, Chen H, Dosiou C, Grobman WA, Laurberg P, Lazarus JH, Mandel SJ, Peeters RP, Sullivan S. 2017 Guidelines of the American Thyroid Association for the Diagnosis and Management of Thyroid Disease During Pregnancy and the Postpartum. Thyroid. 2017 Mar;27(3):315-389. doi: 10.1089/thy.2016.0457. Erratum in: Thyroid. 2017 Sep;27(9):1212. PMID: 28056690.
Curso de tireoide
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