A endocrinologia femina engloba várias fases da vida da mulher. Nessa categoria, há publicações sobre processos normais e anormais do ciclo menstrual, da gravidez e também as doenças endocrinológicas mais comuns no sexo feminino.
Muito se fala em prevenção do câncer de mama, principalmente no mês de outubro, o famoso “Outubro Rosa”. Eu fico pensando cá com os meus botões, que na verdade o outubro rosa é uma campanha de detecção precoce, que é diferente de prevenção, pelo menos a prevenção primária que seria evitar que a doença se desenvolva. Para prevenir o câncer de mama, não podemos deixar de falar no tratamento e prevenção da obesidade. E por que isso?
Qual a relação entre obesidade e câncer de mama?
O câncer de mama é mais comum após os 50 anos de idade, que coincide com a época da menopausa.
Após a menopausa, quando os ovários param de produzir hormônios (estrógeno e progesterona), a gordura se torna a fonte mais importante de estrógeno. As mulheres obesas têm mais gordura corporal e, portanto, seus níveis de estrógeno são mais altos que as mulheres mais magras.
O aumento do estrógeno pode levar a um crescimento mais rápido de tumores de mama que têm receptores para esse hormônio na sua superfície.
O tecido gorduroso e a relação com os hormônios sexuais
O tecido gorduroso expressa as enzimas aromatase e 17β-hidroxiesteroide desidrogenase (17β-HSD). Em indivíduos obesos, há uma conversão aumentada dos andrógenos Δ4-androstenediona (Δ4A) e testosterona (T) nos estrógenos estrona (E1) e estradiol (E2), respectivamente, pela aromatase. A 17β-HSD converte os hormônios menos biologicamente ativos Δ4A e E1 nos hormônios mais ativos T e E2, respectivamente.
A resistência à insulina reduz a SHBG e piora o quadro
Paralelamente, a obesidade leva à hiperinsulinemia secundária à resistência à ação da insulina, que por sua vez causa uma redução na síntese hepática e nos níveis circulantes de globulina ligadora de hormônios sexuais (SHBG).
O efeito combinado do aumento da formação de estrona e testosterona, juntamente com níveis reduzidos de SHBG, leva a um aumento nas frações biodisponíveis ou livres de E2 e T que podem se chegar mais rapidamente nas células-alvo, onde se ligam a receptores de estrogênio e andrógeno.
Figura 1. Mecanismo proposto para aumento do risco de câncer de mama e endométrio na obesidade
Os efeitos dos esteroides sexuais quando ligados aos seus receptores podem variar, dependendo dos tipos de tecido, mas em alguns tecidos (por exemplo, epitélio mamário e endométrio) eles promovem a proliferação celular e inibem a apoptose (morte celular), como observado na figura 1.
A obesidade aumenta em quanto o risco para câncer de mama?
Muitos estudos têm mostrado que sobrepeso e obesidade estão associados a um aumento de risco de câncer de mama na pós menopausa. Esse aumento do risco é principalmente visto em mulheres que fizeram terapia de reposição hormonal e para tumores que tem receptores para os hormônios estrógeno e progesterona. Essas mulheres têm história de ganho de peso na vida adulta (entre 18 e 50 a 60 anos).
A obesidade pode causar de 7 a 15% dos cânceres de mama: – O aumento de 2 a 10 kg após a idade de 50 anos, aumenta o risco de câncer de mama em 30% – O ganho de 25kg após os 18 anos aumentam o risco de câncer de mama em 45%.
Mas lembrando que esses hormônios eram menos modernos e por via oral. Provavelmente, o terapia hormonal transdérmica não apresente risco dessa magnitude.
Perder peso pode reduzir o risco de desenvolver câncer de mama
Figura 2. Mecanismo pelo qual a perda de peso levaria à redução do risco de câncer de mama
Considerações finais
Apesar das campanhas maciças para o rastreamento de câncer de mama amplamente realizadas no mês de outubro, é válido reforçar que a decisão de fazer a mamografia deve ser compartilhada entre médico e paciente, pois existem alguns tipos de câncer de mamas mais indolentes (de lento crescimento) que não são tão danosos.
Sem dúvida, mais do que a realização de um exame, a prevenção passa por hábitos de vida saudáveis e controle do peso.
Referências
Calle, E., Kaaks, R. Overweight, obesity and cancer: epidemiological evidence and proposed mechanisms. Nat Rev Cancer4, 579–591 (2004). https://doi.org/10.1038/nrc1408
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Suzana
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Algumas mulheres se incomodam com os efeitos do excesso de hormônios masculinos na pele,tais como acne, oleosidade e pelos; outras, se preocupam com questões ligadas à (in)fertilidade. Há uma parcela das mulheres com pavor das possíveis complicações metabólicas e cardiovasculares. O fato é que a Síndrome dos Ovários Policísticos (SOP) pertuba de forma diferente quase todas as mulheres que receberam esse diagnóstico.
Normalmente, as mulheres produzem pequenas quantidades de hormônios “masculinos”, chamados andrógenos. O principal hormônio masculino é a testosterona. Sim, nesse caso devemos dosar a testosterona para avaliar seu EXCESSO (diferente da prática muito difundida de dosar a testosterona para avaliar uma “deficiência”).
As mulheres com Síndrome dos Ovários Policísticos (SOP) produzem quantidades levemente aumentadas de andrógenos.
A SOP pode afetar de cerca de 6,6% a 21% das mulheres em idade reprodutiva, na dependência do critério diagnóstico utilizado e da população estudada.
O que é a Síndrome dos Ovários Policísticos?
Uma síndrome é um agrupamento de sinais (achados visíveis) ou sintomas resultante do excesso de hormônios masculinos circulantes. A síndrome pode ter algumas (mas nem todas) características abaixo:
• Ciclos menstruais irregulares ou ausentes por conta de pouca (oligo-ovulação) ou nenhuma ovulação (anovulação) • Infertilidade • Ganho de peso (principalmente gordura abdominal) • Acne • Excesso de pelos na face e no corpo • Afinamento de cabelos • Escurecimento da pele (acantose nigricante) • Depressão ou ansiedade • Alterações do sono
Algumas mulheres apresentam predomínio de alguns achados sobre outros.
Potencias causas da SOP
A exata causa da SOP é desconhecida. O tratamento da SOP pode reduzir o risco de complicações em longo prazo, como diabetes tipo 2 e doenças cardíacas nos pacientes de maior risco.
Resistência à ação da insulina– quando o corpo não consegue usar insulina de forma apropriada (resistência à ação da insulina), há aumento da secreção de insulina para tentar vencer essa resistência e fazer a glicose entrar na célula. A resistência insulínica pode estar presente na SOP e na obesidade. Esses dois problemas são geralmente encontrados em uma parcela das mulheres com SOP.
Genética – SOP parece ter uma herança genética. Ter mãe ou irmã com esta condição pode aumentar o risco de também ter a doença.
Obesidade – mulheres com SOP têm mais risco de ganhar peso em excesso e mulheres que são obesas tem mais risco de terem SOP. Há uma relação próxima, mas não absoluta, dessas duas condições.
Ao ultrassom, os ovários aparentam ter muitos pequenos folículos (também chamados cistos) que se arranjam em anel ao redor do ovário. Esses cistos correspondem a óvulos que não completaram seu desenvolvimento e não foram liberados pelo ovário (falha de ovulação ou anovulação). Essa é um dos fatores que causam infertilidade.
A SOP pode estar associada à uma série de problemas, mas nem todos se apresentam em pacientes que têm esse diagnóstico. As complicações podem ser:
Existem vários critérios diagnósticos para a definir a SOP. O mais aceito é o critério de Rotterdam, que considera dois de três critérios:
oligo-ovulação ou anovulação crônica
hiperandrogenemia e/ou hiperandrogenismo
achado de aspecto micropolicístico ao ultrassom – Presença de 12 ou mais folículos com 02 a 09 mm de diâmetro ou aumento dovolume ovariano (> 10 cm3)
Um critério mais antigo, o do National Institute of Health (NIH), considera a necessidade dos dois primeiros critérios anteriores em conjunto, dispensando o achado ultrassonográfico.
Ao utilizar o critério do NIH, cerca de 6,6% das mulheres em idade fértil teriam o diagnóstico de SOP. Esse número pula para aproximadamente 21% se for utilizado os critérios do consenso de Rotterdam. Esses números variam também conforme a população estudada.
Critérios diagnósticos para SOP
NIH, 1990
Rotterdam, 2003
Sociedade AE-PCOS, 2006
Necessário ambos:
Dois dos seguintes:
Sinais clínicos ou laboratoriais de hiperandrogenismo (necessário)
Oligo-ovulação ou anovulação
Oligo-ovulação ou anovulação
E um dos seguintes:
Sinais clínicos ou laboratoriais de hiperandrogenismo
Sinais clínicos ou laboratoriais de hiperandrogenismo
Oligo-ovulação ou anovulação
Ovários policísticos à ultrassonografia
Ovários policísticos à ultrassonografia
Critérios diagnósticos para SOP
As complicações metabólicas e os potenciais riscos cardiovasculares parecem estar mais associados àquelas mulheres com hiperandrogenismo. Nem todas as mulheres que têm aspecto de ovários policísiticos ao ultrassom têm a síndrome e nem todas as mulheres que têm a síndrome terão problemas cardiovasculares. Veja mais no post: sobrediagnóstico na SOP
Fenótipos da Síndrome dos Ovários Policísiticos
Em 2021 o National Institute of Health (NIH) recomendou o uso da classificação por fenótipos previamente recomendada por Azziz e colaboradores em quatro tipos:
Fenótipo A – hiperandrogenismo (clínico ou bioquímico) + disfunção ovulatória + morfologia policística dos ovários (SOP clássica)
Fenótipo B – hiperandrogenismo + disfunção ovulatória (SOP clássica);
Fenótipo C – hiperandrogenismo + ovários policísticos (sem disfunção ovulatória ou SOP ovulatória);
Fenótipo D – disfunção ovulatória + ovários policísticos (SOP não androgênica).
O fenótipo A e B, que são os clássicos, têm mais complicações do ponto de vista metabólico que os outros dois fenótipos.
Tratamento da Síndrome dos Ovários Policísticos
Um estilo de vida saudável, incluindo dieta adequada, atividade física, cessação do tabagismo, controle do peso são fundamentais para todas as mulheres com diagnóstico de SOP. Quando a mudança de estilo de vida não é suficiente, medicações podem são utilizadas para:
A metformina é uma medicação muito utilizada para aquelas pacientes que têm resistência insulínica (e geralmente obesidade) como base para a formação de micropolicístos ovarianos. Muitas vezes, a metformina é suficiente para regularizar o ciclo menstrual.
As pílulas anticocepcionais (contraceptivos orais combinados) são muito utilizadas para o manejo da SOP. Aqui uso a palavra “manejo” pois a pilula na verdade não “trata” a SOP, mas ela deixa os ovários em repouso por inibir os hormônios hipofisários (FSH e LH) que estimulam o desenvolvimento dos folículos. Um apanhado da ação desses hormônios está detalhado na primeira parte do post “hormônios na gravidez“. O sangramento produzido pela pílula na verdade não é propriamente uma menstruação, mas o que chamamos de sangramento de deprivação (pela falta dos hormônios contidos na pílula). O objetivo da pílula é aumetar a SHBG, diminuindo a fração livre dos hormônios sexuais e deixando “em repouso” os ovários, no que se refere à produção hormonal e ovulação.
Modo de ação dos contraceptivos hormonais. Os estrogéno e progestógenos contidos na pilula inibem a liberação do FSH e LH, hormonios responsáveis pela maturação dos folículos e da liberação do óvulo maduro.
Os contraceptivos orais combinados e a metformina (em menor grau) conseguem amenizar os efeitos dos hormônios masculinos na pele e couro cabeludo, como acne, oleosidade e queda de cabelo (alopécia androgenética). Pode ser necessária a adição de outras medicações para bloquear de forma mais potente os efeitos dos andrógenos, como a espironolactona, quando as primeiras medicações não forem suficientes. Alguns exemplos de antiandrogênios mais utilizados são a espironolactona e a ciproterona.
Para indução da ovulação, a medicação mais utilizada é o citrato de clomifeno no nosso meio. A medicação de primeira linha seja o letrozol.
Considerações Finais
A Síndrome dos Ovários Policísticos é uma condição mais ou menos dependendo do critério diagnóstico utilizado. Existem diferentes apresentações clínicas, algumas com mais risco de desenvolver complicações metabólicas e cardiovasculares, além das implicações para o sistema reprodutor. Mais estudos são necessários para avaliar quais pacientes são de maior risco para essas desfechos clínicos, mas certamente não podemos colocar todas as pacientes em um mesmo patamar de risco.
A mensagem final que gostaria de reforçar é que o diagnóstico deve ser muito criterioso e nunca deve ser dado de forma exagerada como parece estar acontecendo. Nem todas as mulheres vão ter todos os aspectos da síndrome, o que a torna seu diagnóstico e tratamento um grande desafio. Temos que lembrar também que a SOP é um diagnóstico de exclusão, ou seja, temos que descartar outras causas.
Então, diante desse diagnóstico, consulte o seu ginecologista e, se preciso, peça ajuda a um endocrinologista para avaliar se há risco cardiovascular, alterações metabólicas associadas e traçarem em conjunto o melhor tratamento alinhado com as suas expectativas.
Teede HJ, Misso ML, Costello MF, Dokras A, Laven J, Moran L, Piltonen T, Norman RJ; International PCOS Network. Recommendations from the international evidence-based guideline for the assessment and management of polycystic ovary syndrome. Hum Reprod. 2018 Sep 1;33(9):1602-1618. doi: 10.1093/humrep/dey256. Erratum in: Hum Reprod. 2019 Feb 1;34(2):388. PMID: 30052961; PMCID: PMC6112576. – https://academic.oup.com/humrep/article/33/9/1602/5056069
Diamanti-Kandarakis E, Dunaif A. Insulin resistance and the polycystic ovary syndrome revisited: an update on mechanisms and implications. Endocr Rev. 2012 Dec;33(6):981-1030. doi: 10.1210/er.2011-1034. Epub 2012 Oct 12. PMID: 23065822; PMCID: PMC5393155. Link – https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5393155/
Rotterdam ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS consensus workshop group. Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and long-term health risks related to polycystic ovary syndrome (PCOS). Hum Reprod. 2004 Jan;19(1):41-7. doi: 10.1093/humrep/deh098. PMID: 14688154. –https://prevention.nih.gov/sites/default/files/2018-06/FinalReport.pdf
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Endocrinologista pela Sociedade Brasileira de Endocrinologia e Metabologia, Doutora em Ciências pela USP, Professora do curso de Medicina da uninove campus Mauá
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