Síndrome de Cushing: em quem investigar?

O que é Síndrome de Cushing?

A Síndrome de Cushing é causada pelos efeitos do excesso de cortisol (hipercortisolismo). Foi descrita por Harvey Cushing há mais de um século atrás. Ele chamou sua descoberta de “síndrome pluriglandular” por ter um quadro clínico exuberante de achados endocrinológicos e metabólicos.

O objetivo desse texto é comentar sobre os as alterações clínicas mais relevantes que permitam diferenciar a Síndrome de Cushing, que é rara, das outras síndromes e doenças mais corriqueiras. Os testes de triagem para hipercortisolismo serão comentados em um post futuro. 

Doenças e síndromes comuns podem simular a Síndrome de Cushing

Vamos tratar aqui dos casos em que o paciente não faz uso de corticoides e o que o excesso hormonal tem como fonte as próprias glândulas adrenais, a Síndrome de Cushing endógena, mas as complicações são comuns à Sindrome de Cushing exógena, causada pela administração dos corticóides sintéticos sistêmicos, como a dexametasona, prednisona, entre outros.

Alguns dos problemas descritos por Cushing são comuns aos quadros de obesidade com Síndrome Metabólica, Síndrome de Ovários Policísticos. No exame físico também podemos encontrar aumento de pelos no corpo, calvície, acne, acantose nigricante, face arredondada, giba búfalo, estrias violáceas 

O cortisol é um tipo de glicocorticóides. Leva esse nome pela sua atuação no metabolismo dos carboidratos e elevação da glicemia, mas atua também no metabolismo de proteínas e gorduras. Quando o cortisol está alto (hipercortisolismo), também observamos quadro de resistência insulínica grave.

Mas por que há um quadro clínico do hipercosrtisolismo é tão diverso, como sinais de aumento de hormônios masculinos e hipertensão?

Alguns hormônios, quando em excesso, começam a agir em seus próprios receptores e nos receptores dos hormônios que tenham estruturas moleculares semelhantes (fig 1). Assim acontece com os esteroides adrenais. Por isso, os altos níveis cortisol agem também nos receptores dos minelalocorticoides, levando a quadros de hipertensão arterial com hipocalcemia (potássio baixo), simulando o hiperaldosteronismo primário, e de excesso de hormônio masculino nas mulheres, simulando a Síndrome dos Ovários Policísticos.

Hormônios esteroides produzidos pela adrenal e esteroides sexuais produzidos pela conversão periférica ou nas gônadas. O cortisol se assemelha a aldosterona, testosterona e outros esteroides.
Figura 1. Hormônios esteroides produzidos pela adrenal e esteroides sexuais produzidos pela conversão periférica ou nas gônadas

Causas

Sem dúvida, a causa mais comum de Síndrome de Cushing é o uso de corticoides exógenos, ou seja, é observada naquelas pessoas que fazem uso de corticóides em forma de comprimidos e injeções por longos períodos de tempo, principalmente.

Esse aumento da produção do cortisol pode ser reflexo:

1. da produção aumentada de hormônio adrenocortricotrófico, o ACTH, por conta de um tumor hipofisário produtor desse hormônio ou

2. decorrência de um tumor no córtex da adrenal produtor de cortisol. 

Diagnóstico diferencial: novos e antigos desafios

Quando foi descrita, a mais de um século atrás, a Síndrome de Cushing tinha o diagnóstico clínico mais fácil diferenciação, já que as doenças que a simulam, como a obesidade e síndrome metabólica não eram tão frequentes na população com são hoje.

Na prática clínica, pode haver muita confusão se procurarmos excesso de cortisol em todos os pacientes obesos e com síndrome metabólica, mas também não podemos deixar de fazer o diagnóstico da Síndrome de Cushing só pela sua raridade.  

Considerando que a obesidade aumentou muito, em grande parte devido às várias revoluções das últimas décadas, não poderíamos e nem deveríamos investigar o excesso de cortisol em toda pessoa com obesidade.

Nos dias de hoje, estima-se a prevalência da Síndrome de Cushing não diagnosticada é cerca de 75 casos por milhão de pessoas. A prevalência de síndrome metabólica em pessoas obesas é estimada em 10%. Cerca de um terço da população americana é obesa.

Fazendo as contas com todas essas prevalências da população americana, a chance de encontrar um a paciente com Síndrome de Cushing no universo de pessoas com obesidade, hipertensão, diabetes tipo 2, dislipidemia e hirsutismo é cerca de 1 para 500.

Desta forma, uma pequena porcentagem de pacientes obesos com síndrome metabólica pode ter a Síndrome de Cushing. Para complicar um pouco mais, os testes para o diagnóstico do excesso de cortisol (hipercortisolismo) podem ser falsamente positivos na obesidade, na depressão e no alcoolismo, situações que denominamos pseudocushing. Inclusive esses pacientes com pseudocushing apresentam várias semelhanças físicas com a Síndrome de Cushing.

O diagnóstico incorreto pode levar a procedimentos diagnósticos e até cirurgias desnecessários.

Quando suspeitar da Síndrome de Cushing?

Existem alguns achados clínicos mais específicos de Síndrome de Cushing que podem ajudar a diferenciá-la das outras doenças já mencionadas.

Em 2018, o consenso americano para diagnóstico da Síndrome de Cushing elencou os achados clínicos mais e menos específicos (1). Eles estão sumarizados na tabela abaixo.

Condições e achados clínicos comuns na Síndrome de Cushing e em outras condições médicas. A fratura óssea, pletora facial, miopatia proxima, estrias violácesas e obesiade com redução da velocidade de crescimento nas criaças são fatores que mais discriminam a SC de outras doenças.
Tabela 1. Condições e achados clínicos comuns na Síndrome de Cushing e em outras condições médicas.

Um artigo muito interessante de um pesquisador chamado Lynn Loriaux, publicado na revista New England Journal of Medicine (2),  focou no diagnóstico diferencial da síndrome de Cushing procurando os achados que seriam mais específicos do hipercortisolismo. Para esse desafio, ele cita o pesquisador Fuller Albright, que em 1947 descreveu as ações do cortisol no osso como sendo mais anti-anabólicos que catabólicas. 

Na tentativa de diferenciar a Síndrome de Cushing da síndrome metabólica se tomarmos em consideração apenas o anabolismo do tecido gorduroso (obesidade central) não teríamos muito sucesso, já que o aumento da gordura é um achado comum às duas situações. Os tecidos ósseo, muscular, cutâneo e vascular podem dar melhores pistas. Para saber mais sobre a diferença de anabolismo e catabolismo, tem um post sobre o tema.

Impacto do hipercortisolismo nos ossos

Sabemos que o tecido ósseo está sempre em processo de formação e de reabsorção, fenômeno esse chamado de remodelação óssea.

Pelo aumento do estímulo mecânico do peso corporal, pacientes obesos raramente têm osteoporose. Na osteoporose decorrente do excesso de cortisol haveria predominantemente a inibição na formação (efeito anti-anabólico).

Uma densitometria óssea com osteoporose ou baixa massa óssea (índice Z < -2) em um paciente com obesidade por excesso de cortisol é 11 vezes mais comum que em um paciente obeso com osteoporose sem hipercortisolismo.

Exemplo de laudo de densitometria ósseae descrição do índice T e Z. O índice Z compara a densidade mineral óssea de um paciente comparado ao indivíduos de mesma faixa etária e sexo. No exemplo axima, a densitometria é normal.
Figura 2. Exemplo de densitometria e descrição do índice T e Z. O índice Z compara a densidade mineral óssea de um paciente comparado ao indivíduos de mesma faixa etária e sexo. No exemplo axima, a densitometria é normal.

Efeitos do hipercortisolismo em outros tecidos

Não só na osteoporose, mas também nos achados de fraqueza muscular, pele fina e equimoses espontâneas o efeito anti-anabólico causado pelo excesso de cortisol seria preponderante.

Em relaçao à pele, uma espessura menor que 2mm é 116 vezes mais encontrada em pacientes com Síndrome de Cushing em relação aos pacientes obeso com síndrome metabólica mas sem Síndrome de Cushing. 

Avaliação da espesura da pele. No exemplo acima, a espessura da pele foi de 3mm.

Considerando uma prevalência estimada de síndrome de Cushing de 0,2%, se encontrarmos em um paciente obeso com síndrome metabólica, osteoporose, pele fina e equimose, temos uma chance de 95% desse paciente ter síndrome de Cushing. Um teste positivo de cortisol livre urinário nesse paciente elevaria esse probabilidade a 100%.

Quadro clínico da Síndrome de Cushing e seus achados mais específicos: osteoporose, pele fina, fraquza muscular proximal, estrias violáceas e pletora facial
Quadro clínico da Síndrome de Cushing e seus achados mais específicos (em verde)

Diagnóstico laboratorial da Síndrome de Cushing

Para iníciar essa conversa, é importante frisar que não existe um teste laboratorial perfeito para todas as situações em que há suspeita de Síndrome de Cushing. Cada um dos testes utilizados têm suas limitações dependendo do perfil de cada paciente. Mais de uma amostra do mesmo tipo de exame, ou ainda associação de exames diferentes são necessários para confirmar o hipercortisolismo. 

Outro ponto FUNDAMENTAL é que o cortisol medido no sangue na manhã sem preparo prévio NÃO deve ser utilizado para diagnóstico de excesso de cortisol. Desculpem-me as letras garrafais, é que a solicitação desse exame é extremamente comum e fora de contexto clínico, ou seja, de forma indiscriminada e inapropriada.

Os diversos testes e demais exames utilizados para o diagnóstico de Síndrome de Cushing está no próximo post.

Referências

1. The Diagnosis of Cushing’s Syndrome: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. doi: 10.1210/jc.2008-01

2. Loriaux, D. L. Diagnosis and Differential Diagnosis of Cushing’s Syndrome. N Engl J Med. 2017. doi: 10.1056/NEJMc1705984

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Suzana

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