Acromegalia – excesso do hormônio de crescimento no adulto

O hormônio de crescimento é fundamental para o aumento da estatura até o final dessa fase. Quando termina o crescimento, o excesso de hormônio de crescimento ainda promove crescimento, mas de forma diferente: como não há mais possibilidade de crescer “para cima”, há crescimento das mãos, pés, extremidades ósseas e órgãos internos. Pela característica do crescimento das extremidades, deu-se o nome da doença de acromegalia nome do grego – ákron “extremidade” + megalia “crescimento anormal”. A acromegalia é geralmente causada por um tumor da hipófise que produz muito GH. Raramente, a produção de GH pode ser por tumores fora da hipófise.

É uma doença bastante rara, com cerca de 2 a 11 casos por milhão de pessoas ao ano. Ela aparece em média aos 50 anos e o paciente pode demorar até 5 anos para ter o diagnóstico feito.

O tumor hipofisário pode ser “esporádico”, que é quando acontece de forma isolada ou como parte de em síndromes genéticas.

Fisiologia do hormônio de crescimento

O hormônio de crescimento (GH, do inglês growth hormone) é secretado de forma pulsátil, ou seja, tem picos e vales durante o dia. Picos maiores acontecem durante o sono de ondas lentas ou durante o exercício.

Ele é estimulado pelo hormônio hipotalâmico GHRH. É estimulado pelo hipotálamo através do GHRH, que é o hormônio estimulador da secreção de GH, a Ghrelina, predominantemente secretado pelo estômago, mas também expresso no hipotálamo. O GH, por sua vez, é inibido pelo pela somatostatina.

A ação do GH sobre o seu receptor e estimula a produção do IGF-1, do inglês insulin growth factor-1 – fator de crescimento semelhante à insulina, que vai promover o crescimento e manuteção das células nos diversos tecidos. O IGF-1 é também conhecido como somatomedina C. Como veremos a seguir, o rastreamento e meta de tratamento da acromegalia são baseados nos níveis de IGF-1 no sangue.

Figura 1. Fisiologia do hormônio do crescimento (GH).

Diferença entre gigantismo e acromegalia


Quando o excesso de hormônio de crescimento acontece antes da fase adulta, antes das placas de crescimento fecharem, a criança ou adolescente cresce exageradamente em altura. A esse problema, damos o nome de gigantismo.

Figura 2. Robert Wadlow e seu pai. Pouco antes de morrer, aos 22 anos, Robert media 2,72m. Fonte – Wikipedia

Se as placas de crescimento já fecharam, não há mais como crescer em altura e o crescimento dos tecidos é evidenciado no tecido ósseo ossos, pele e mesmo órgãos internos.

Como esse site é direcionado para endocrinologia de adulto, vamos falar da doença acromegalia.

Quadro clínico da acromegalia

O hormônio de crescimento em excesso faz crescer ossos e tecidos moles, o que confere ao paciente a fácies (rosto) típica da doença, que são protuberância frontal (da testa), proeminência das maçãs do rosto, nariz e queixo; aumento do espaçamento entre os dentes, aumento do volume da língua e crescimento das extremidades (mãos e pés). As mudanças das feições podem ser observadas comparando fotos antigas da pessoa.

Guardadas as devidas proporções, se você notar alguma semelhança em pessoas que frequentam muito academias não é mera coincidência. O GH é muito utilizado como “bomba” para aumentar músculo e reduzir gordura corporal.

O paciente comumente relata ou responde se é perguntado que o pé cresceu e que teve que aumentar o número do sapato. Também fala que teve que alargar anéis e alianças.

Abaixo, imagens de pacientes com acromegalia. A história da Mary Ann Bevan corta o coração, já que para sustentar seus filhos após se tornar viúva, se inscreveu em um concurso sob o “título de mulher mais feia do mundo” e venceu. Foi exibida como atração em shows ao redor da Inglaterra no início do século passado.

Figura 5. Fácies típica de paciente com acromegalia. Fonte – Wikicommons.

Na acromegalia, há crescimento também de órgãos internos, como coração, fígado, baço.  

Manifestações clínicas que levam à redução do tempo de vida do paciente com excesso de GH abrangem alterações em vários sistemas, a saber:

Sistema cardiovascular

  • hipertensão, hipertrofia ventricular
  • insuficiência cardíaca
  • arritmias

Pulmonares

  • apneia obstrutiva do sono

Tumores

  • pólipos intestinais
  • câncer de intestino
  • câncer diferenciado de tireoide

Endocrinológicas

Musculoesqueléticas

  • Síndrome do túnel do carpo
  • Deformidades vertebrais
  • Problemas e dores osteoarticulares

Efeitos de massa (resultado da compressão do tumor sobre as estruturas vizinhas)

  • Dor de cabeça
  • Alterações visuais
  • Paralisia de nervos faciais
  • Destruição da hipófise normal (e seus distúrbios endocrinológicos relacionados)

Na grande maioria dos casos, a acromegalia é causada por um tumor das células somatotróficas da hipófise, aquelas que secretam hormônio de crescimento. Diferentemente dos prolactinomas, a maioria dos somatopinomas (cerca de 70%), que o termo para os tumores produtores de GH, são na grande maioria macroadenomas, ou seja, tumores maiores que um (01) cm de diâmetro, que dão o efeito de massa mencionado acima.

Diagnóstico da acromegalia

Na endocrinologia, em muitas doenças, a gente faz testes de triagem. Na acromegalia, procuramos não o aumento do GH, já que a secreção desse hormônio é pulsátil e o sangue pode ser colhido em uma fase que o GH está baixo. O hormônio que estará aumentado de forma contínua é o IFG-1, ou fator de crescimento semelhante à insulina, do inglês insulin growth fator type 1, cuja produção é realizada principalmente no fígado sob estímulo do GH, como falado anteriormente.

Como de costume, temos as pegadinhas dos exames laboratoriais. O IGF-1 pode estar alto na adolescência e gravidez. Muitos laboratórios, mas nem todos, dão faixas de normalidade do IGF-1 conforme a idade.

O IGF-1 pode dar falso negativo, isto é, estar baixo no paciente com acromegalia, em situações em que há uma resistência à ação do GH, incluindo os pacientes com insuficiência renal ou hepática, hipotireoidismo grave, desnutrição, anorexia ou diabetes descompensado; ou ainda em mulheres que fazem uso de estrogênio por via oral (comprimidos), por aumento da sua proteína ligadora, o IGFPB-3.

Se há uma suspeita clínica diante de um IGF-1 alto ou mesmo baixo diante das situações acima, procedemos ao teste confirmatório que é a curva glicêmica ou teste de tolerância à glicose oral (TTGO) com a dosagem de GH. Interessante dosar antes a proteína ligadora IGFBP-3 para saber se não é o aumento apenas dessa.

Na maioria dos indivíduos saudáveis, o GH reduz até um nadir abaixo de 0,4 mg/L após TTGO). Relembrando aqui que o GH é um hormônio que baixa quando a glicose está alta e vice-versa.

Nas doenças endocrinológicas, uma das principais características é que os tumores não respondam aos estímulos que aumentariam ou reduziriam a sua secreção hormonal. Os tumores são autônomos, “rebeldes” aos comandos habituais. Dessa forma, a curva glicêmica (TTGO) com dosagem de GH, que é o teste confirmatório para a acromegalia, temos que GH não reduz quando a glicose aumenta. Em testes laboratoriais mais antigos, mas que podem ser ainda frequentes no nosso meio, o corte para definir o valor anormal seria um GH que não cairia < 1 µg/L após o TTGO.

Tratamento da acromegalia

O tratamento da acromegalia é cirúrgico. A cirurgia realizada por um neurocirurgião experiente é recomendada sempre que possível e é considerada a melhor oportunidade de cura dessa doença.

Se a cirurgia não pode ser realizada ou a doença persiste após a cirurgia, o tratamento com medicação é recomendado. Para isso, existem algumas possibilidades. Os agonistas ou análogos da somatostatina são as medicações de primeira escolha e elas têm algumas diferenças entre si.

O objetivo do tratamento é que a doença seja curada ou controlada. A normalização dos hormônios é chamado de controle bioquímico.

Figura 6. Fluxograma de tratamento da acromegalia.

E como a gente vê isso? O melhor resultado é que o IGF-1 se no normalize e o GH esteja baixo (GH ao acaso <2,5 5 mg/L nos imunoensaios policlonais ou GH <1,0
mg/L nos imunoensaios monoclonais mais modernos. Para esses pacientes, a mortalidade é igual ao da população geral que não têm a doença.

Se a cirurgia não curar o paciente, o tratamento medicamentoso é recomendado. Os análogos da somatostatina inibem a secreção de GH pela hipófise e há ainda o bloqueador do receptor do GH.

Análogos de somatostatina

Primeira geração

Os análogos de somatostatina de primeira geração podem oferecer controle bioquímico da doença em até 55%. Os representantes dessa classe são a octreotida e a lanreotida.

Segunda geração

A pasireotida é um análogo de somatostatina de segunda geração que atinge níveis de remissão maiores que com o octreotida, de primeira geração.

Todos os análogos de somatostatina compartilham os mesmos efeitos colaterais gastrointestinais (diarreia, dor abdominal, cálculo na vesícula), queda de cabelo, redução da frequência cardíaca (bradicardia sinusal).  Entretanto, a pasireotida de ação prolongada oferece mais risco que os análogos de somatostatina de primeira geração de aumentar a glicemia e descompensar o diabetes, pela maior inibição da secreção de insulina.

Agonistas dopaminérgicos

Já falamos deles no post sobre prolactina. Os benefícios da são limitados aos pacientes com IGF-1 discretamente elevado no basal, sendo o benefício maior naqueles em que o IGF-1 está < 1,5 vezes o limite superior da normalidade. A recomendação é que a cabergolina deva ser considerada como medicação de primeira linha ou em associação aos análogos de somatostatina de primeira geração quando o IGF-1 < 2,5 vezes o limite superior do normal.

Antagonista do receptor do hormônio de crescimento

A medicação dessa classe é o pegvisomant. Essa medicação é administrada como terapia de segunda linha (se a primeira não deu certo) chegando a índices de controle de até 90% em alguns estudos. Aqui, a gente tem que avaliar a resposta apenas pela dosagem do IGF-1, já que ele não diminui o nível de produção de GH, mas apenas bloqueia o seu receptor.

A glicemia pode melhor nos pacientes que trocam da terapia com análogo de somatostatina para pegvisomant como consequência da inibição da ação do GH e ausência da supressão da liberação da insulina e incretinas.

Os efeitos colaterais do pegvisomant inclui aumento de transaminases, que indica alguma lesão hepática, rash (manchas pelo corpo) e reações no local de aplicação, incluindo lipohipertrofia (aumento do tecido gorduroso local).

Figura 7. Fluxograma de tratamento quando os agonistas de primeira geração não controlam adequadamente a doença.

A radioterapia é geralmente a opção de tratamento de terceira linha vem sendo administrada por uma variedade de técnicas estereotáxicas que pode minimizar a exposição de estruturas saudáveis à ação danosa da radiação.

Considerações finais

A acromegalia é uma doença bem rara. Na minha época de residência em endocrinologia na USP, lembro das poucas opções de medicações nos pacientes que não curavam com cirurgia. Fazendo esse texto de revisão, dá para notar o avanço da terapia medicamenotsa para essa doença. Isso é realmente muito bom.

Como as doenças raras não são muito lembradas no dia a dia, até mesmo porque não se vê tanto, temos que ficar atentos aos sinais e sintomas da acromegalia para não ter atraso substancial no diagnóstico.

Quem é acometido pela doença, certamente não escolheu ser o “premiado”. Quem usa o GH para fins estéticos, espero que esse post sirva como um alerta para saber os danos potenciais do seu uso. Os hormônios podem ser remédios ou venenos, tudo depende da dose.

Referências

  1. Melmed S, Bronstein MD, Chanson P, Klibanski A, Casanueva FF, Wass JAH, Strasburger CJ, Luger A, Clemmons DR, Giustina A. A Consensus Statement on acromegaly therapeutic outcomes. Nat Rev Endocrinol. 2018 Sep;14(9):552-561. doi: 10.1038/s41574-018-0058-5. PMID: 30050156; PMCID: PMC7136157.
  2. Ershadinia N, Tritos NA. Diagnosis and Treatment of Acromegaly: An Update. Mayo Clin Proc. 2022 Feb;97(2):333-346. doi: 10.1016/j.mayocp.2021.11.007. PMID: 35120696.
  3. Sobre Mary Ann Bevan – Wikipedia: https://en.wikipedia.org/wiki/Mary_Ann_Bevan

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