Dando sequência ao assunto dos tumores hipofisários, iniciado em um post recente, vamos falar um pouco mais de um tipo de tumor que não produz nenhum tipo de hormônio, o tumor ou adenoma hipofisário não funcionante (ou não produtor). É o segundo tumor mais comum, representa de 15 – 55% dos adenomas hipofisários. Ele tem origem na célula nula ou nos gonadotrofos, corticotrofos ou somatotrofos silentes.
Tipos de célula da adenohipófise
Muitas lesões que se apresentam como massas selares não secretoras são na sua maioria adenomas de linhagem das gonadotrofinas (que estimulam testículos e ovários), mas os hormônios no sangue não são elevados e não levam a uma síndrome específica. O verdadeiro adenoma hipofisário não funcionante seria o constituído por células nulas. O tipo de célula é descoberto depois da cirurgia por uma técnica chamada imuno-histoquímica.
O grande problema do adenoma hipofisário não secretor é que ele pode crescer muito no compartimento fechado e limitado onde fica a hipófise (sela túrcica) e destruir as outras células secretoras normais da glândula ao seu redor, causando várias deficiências hormonais (panhipopituitarismo).
Há uma possibilidade dos tumores não secretores sejam acompanhados por aumento de prolactina. Não que esses tumores sejam prolactinomas, mas o tumor pressiona a haste da hipofisária, bloqueando a passagem da dopamina hipotalâmica, que é o neurotransmissor que inibe a prolactina. Portanto, a falta de inibição da prolactina pela dopamina por esse bloqueio causa o que chamamos hiperprolactinemia de desconexão (do hipotálamo com a hipófise pelo tumor).
Hiperprolactinemia por desconexão hipotálamo-hipofisária
Quadro clínico dos adenomas não funcionantes da hipófise
Uma vez que o adenoma não produtor não secreta nenhum hormônio na circulação ou leva uma inibição paradoxal do eixo que estimula os testículos ou os ovários (eixo gonadotrófico), o quadro clínico vai decorrer dos efeitos locais do crescimento do tumor e lesão das estruturas vizinhas, tais como compressão do nervo ótico e hipogonadismo (em 2/3 dos pacientes). Muito raramente, os níveis de gonadotrofinas são elevados, resultando em uma síndrome de hiperestimulação ovariana ou aumento do volume testicular.
Quando mais de um tipo de célula ou setor hipofisário é destruído, temos o quando de pan-hipopituitarismo. O quadro clínico vai depender de que tipo de hormônio está deficiente.
Pode ser que também esses tumores sejam detectados ao acaso em exames feitos para investigar outro sintoma, por exemplo cefaléia. A descoberta de tumor ao acaso chamamos de incidentaloma.
Aproximadamente 10% dos pacientes com adenomas não secretores se apresentam com apoplexia, que é uma hemorragia interna do tumor. Esse quadro é uma emergência clínica e se apresenta com quadro de início agudo de dor por trás do olho (retroorbitária), desmaios (alteração do nível de consciência), oftalmoplegia (disfunção da musculatura dos olhos) e perda da visão.
Tratamento dos adenomas não funcionantes da hipófise
Nem todos os tumores que aparecem na região onde fica a hipófise são dessa glândula. Existem outras possibilidades, como cistos, infecções, inflamações e até tumores de outros tipos de célula.
Cirurgia transesfenoidal para retirada de tumor hipofisário
O tratamento é geralmente cirúrgico para os macroadenomas. Na maioria das vezes, o tumor é retirado pelo nariz, passa pelo osso esfenoide e por isso é conhecida como cirurgia transesfenoidal. A retirada completa do tumor é possível em 65% dos pacientes com restauração da visão em 80% dos pacientes com hipopituitarismo, revertido em aproximadamente 50%.
As diretrizes recomendam seguimento com ressonância magnética periódica, avaliação visual e teste de função hipofisária de tempos em tempos, conforme cada caso. Abaixo, um quadro com a investigação inicial e sugestão de tratamento conforme o tamanho do tumor.
Manejo dos adenomas hipofisários não secretores. Modificado de Melmed 2020
Considerações finais
Os tumores na região da hipófise podem ser de diversas naturezas. O tumor mais comum é o prolactinoma, seguido pelo adenoma hipofisário não funcionante. O tratamento desses últimos é geralmente cirúrgico nos casos de tumores maiores. Em tumores pequenos, menores que 10mm, é possível apenas a observação através de exames de imagem.
O endocrinologista avalia a produção dos hormônios nos adenomas hipofisários e faz o acompanhamento nos casos em que a cirurgia não é necessária. Nos casos cirúrgicos, a equipe médica deve incluir um endocrinologista e um neurocirurgião.
Referência
Melmed S. Pituitary-Tumor Endocrinopathies. N Engl J Med. 2020 Mar 5;382(10):937-950. doi: 10.1056/NEJMra1810772. PMID: 32130815.
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A resposta é “depende”. Depende da situação, depende que tipo de hormônio. Alguns gostam (até demais) de usar hormônios, outros precisam e têm medo. Nesse post, vamos discutir quais as principais situações em que os hormônios são indicados ou contra-indicados.
Reposição, suplementação, modulação e terapia hormonal
Reposição
Em linhas gerais, a REPOSIÇÃO HORMONAL é bem-vinda. Reposição entenda-se quando há real deficiência da produção dos hormônios das próprias glândulas. Como principais exemplos, temos a reposição de insulina no diabetes tipo 1. A insulina, nesse caso, é fundamental para sobrevivência; A reposição de hormônio tiroidiano no hipotireoidismo é importantíssima para o metabolismo.
Outros exemplos de reposição hormonal cabem bem para os hipogonadismos. O hipogonadismo masculino é a deficiência de testosterona (deficiência mesmo) e hipogonadismo feminino é a deficiência de hormônios sexuais femininos em idade reprodutiva. Para esses tipos de hipogonadismo, a a reposição dos respectivos hormônios sexuais é também muito importante.
Na endocrinopediatria, outro grande exemplo de doença com necessidade de reposição hormonal é a deficiência de hormônio de crescimento.
Dessa forma, o diabetes tipo 1, o hipotireoidismo, o hipogonadismo e a deficiência de hormônio de crescimento são exemplos nos quais a REPOSIÇÃO HORMONAL é indicada.
Suplementação
Já a SUPLEMENTAÇÃO hormonal é bastante discutida e pode ser prejudicial. Seriam os casos onde não há deficiência hormonal ou os níveis hormonais não atingem critério para indicar o tratamento. O exemplo mais popular de é a suplementação de testosterona em homens e a suposta “reposição” desse hormônio em mulheres para aumentar o desejo sexual e massa muscular.
O uso abusivo de testosterona em homens leva a uma série de complicações. Para as mulheres, nós, “endocrinologistas raiz”, não nos preocupamos com a testosterona baixa, mas sim com o excesso desse hormônio. Também recriminamos o uso de hormônio de crescimento para quem não tenha deficiência comprovada.
Hormonioterapia para transgêneros e Terapia Hormonal na menopausa
Há terapias hormonais para pessoas transgêneros que fogem um pouco dos exemplos dados acima. Outra terapia que vêm sempre à lembrança quando se fala em hormônio é a terapia na menopausa (não se usa mais o termo “terapia de reposição hormonal ou TRH”). No primeiro exemplo, os hormônios sexuais do sexo biológico oposto são utilizados para afirmação de gênero nos transsexuais. No segundo caso, não há uma real deficiência, já que a menopausa é um fenômeno fisiológico, mas algumas mulheres podem ter redução considerável da qualidade de vida e a administração de hormônios é indicada em situações específicas e sem fins estéticos.
A HORMONIOTERAPIA para afirmação de gênero é realizada por uma equipe multidisciplinar treinada e a TERAPIA HORMONAL (TR) na menopausa deve ter monitorização periódica de mamas e útero. Na minha prática, não faço nenhum desses dois tipos de terapia hormonal, a primeira por não estar inserida numa equipe multidisciplinar própria e a segunda por não me sentir treinada o suficiente para detectar precocemente potenciais complicações da terapia hormonalm, como é o câncer de mama e endométrio.
Pegando o gancho no risco de câncer de mama na TR, essa CONTROVERSA complicação da terapia hormonal leva muitas mulheres a temer qualquer tipo de hormônio. Os hormônios para TR evoluíram bastante e é discutivel que as novas dosagens e novas formulações aumentem o risco de câncer. Entretanto, esse fantasma ficou no imaginário coletivo. Não é nada raro que muitas pacientes tenham receio de tomar hormônio de tireoide por acharem que é perigoso tomar ‘hormônio”, pois eles podem levar a casos de câncer. O hormônio de tireoide não tem nenhuma associação com câncer.
Hormônios “idênticos”, sintéticos e bioidênticos
Hormônios “idênticos”
Os hormônios utilizados na reposição hormonal podem ser idênticos aos produzidos pelas glândulas. As insulinas humanas, a levotiroxina, o estradiol, progesterona e o hormônio de crescimento são exemplos de hormônios iguais aos produzidos pelo pâncreas, tireoide, ovários e hipófise, respectivamente. Eles são os verdadeiros hormônios bioidênticos, mas resolvi usar o termo “idênticos” para diferenciar do que é utilizado para os hormônios manipulados, que serão comentados posteriormente.
Infelizmente, a reposição hormonal em casos de deficiência pode chegar muito próximo, mas ainda não é suficiente para simular ou mimetizar a produção endógena (a que a própria glândula faria). Em parte, isso se deve à necessidade de que os hormônios passarem por barreiras diferentes até chegar aos órgãos-alvo, ou terem excipientes que podem modificar sua ação. A insulina produzida pelo pâncreas cai diretamente na circulação sanguínea e a insulina injetada tem que passar pelo tecido subcutâneo até chegar à circulação sanguínea. A levotiroxina têm que ser tomada em jejum diariamente para que seja minimamente garantida uma quantidade fixa de hormônio tireoidiano dia a dia. A interferência dos alimentos na absorção do hormônio tireoidiano pode influir na quantidade de hormônio que chega à circulação. Isso não acontece com os hormônios produzidos pela tireoide, que de forma semelhante à insulina, caem direto na corrente sanguínea.
Hormônios análogos e sintéticos
Existem hormônios que têm estrutura diferente do hormônio “original”. Pequenas modificações na estrutura acrescentam melhorias à reposição hormonal, como o caso dos análogos de insulina. Existem os análogos de GLP1 muito utilizados no tratamento da obesidade. Modificações mais profundas das estruturas dos hormônios dão origem a outras moléculas, que são os hormônios sintéticos.
Da classe dos corticoides, temos como exemplo de hormônio sintético a dexametasona, vinte vezes mais potente que o hormônio cortisol, produzido pela adrenal. O corticóide salva vidas quando administrado na insuficiência adrenal e como anti-inflamatório em outras doenças, mas utilizados de forma indiscriminada são muito prejudiciais à saúde. Atualmente, a dexametasona vem sendo muito utilizada na infecção pelo covid, muitas vezes de forma equivocada.
Estrutura molecular do cortisol
Estrutura molecular da dexametasona
As pílulas anticoncepcionais ou contraceptivos orais são exemplos de uma combinação de hormônios sintéticos da classe dos estrogênios e progestagênios. Os anticoncepcionais têm efeitos que muitas mulheres gostam na pele e cabelos (redução da oleosidade e acne) e efeitos muito temidos (ganho de peso, inchaço, trombose). Não estou aqui para falar mal desse tipo de contracepção, mas gostaria de lembrar que não é o único para quem tem medo ou não se adapta aos contraceptivos orais. Há os dispositivos intrauterinos de cobre ou prata, os métodos de barreira e os métodos contraceptivos naturais que não têm os efeitos indesejáveis dos hormônios sintéticos e são eficazes em evitar uma gravidez indesejada. Mesmo o dispositivo uterino com hormônio tem menos efeitos colaterais sistêmicos (generalizados). Ainda para o controle dos sintomas da síndrome dos ovários policísticos, pode haver alternativas terapêuticas além do anticoncepcional.
A terapia de reposição (TR) na menopausa utilizou por muito tempo hormônios sintéticos e até derivados de outra espécie animal. Ainda há formulações com hormônios sintéticos para essa finalidade, mas a tendência é utilizar hormônios naturais como o estradiol e a progesterona micronizada. Diferentes formulações desses hormônios mais modernos também foram lançadas no mercado.
A oxandrolona e o estanozolol são exemplos de anabolizantes sintéticos derivados da testosterona. Não há indicação para o uso desses compostos quando se fala em reposição hormonal. São atualmente utilizados para fins estéticos apenas e certamente trazem malefícios à saúde.
Hormônios bioidênticos
Os hormônios bioidênticos, como o próprio nome já fala, seriam aqueles iguaizinhos aos produzidos pelas glândulas. O termo poderia ser utilizado para a insulina, hormônio de crescimento, levotiroxina etc. mas é sinônimo hoje em dia de terapia no mínimo duvidosa.
Quem prescreve hormônio bioidêntico tem que orientar para que o paciente o encomende nas farmácias de manipulação. Em outras palavras, são fórmulas magistrais, algo que durante a minha residência na USP fui desencorajada a prescrever. Se já com toda a tecnologia e estudos da indústria farmacêutica para o desenvolvimento de medicamentos temos alguma dificuldade em fazer terapia de reposição hormonal com os produtos comercialmente disponíveis, imaginem com formulações que não foram adequadamente testadas (fase 1, fase 2 e fase 3 de ensaios clínicos…), e que não tenham regulação da ANVISA? Um pouco perigoso, não acham?
O termo “terapia com hormônios bioidênticos” causa arrepios nos endocrinologista tradicionais tanto quanto o termo “modulação hormonal”. Eles podem bagunçar os eixos hormonais que estavam antes equilibrados. Sem ressentimentos ou rixas, quem geralmente prescreve hormônios bioidênticos são médicos ortomoleculares e médicos nutrólogos focados em doenças que não reconhecemos e terapias antienvelhecimento. Os hormônios bioidênticos também são utilizados na terapia hormonal na menopausa.
As sociedades médicas de endocrinologia e ginecologia e obstetrícia sugerem cautela ao utilizar os hormônios bioidênticos. Se eu tivesse que sugerir algo, diria para ter muita, mas muita atenção para os profissionais que prescrevem esse tipo de terapia. Verifiquem se eles realmente têm a especialidade que declaram e busquem informações sobre as terapias propostas. Em relação aos profissionais, você pode consultar no site do Conselho Federal de Medicina (https://portal.cfm.org.br/busca-medicos/) se eles realmente são especialistas. Já para as terapias hormonais, você pode buscar informação, por exemplo, nas páginas das sociedades científicas e nos blogs profissionais que mostrem boas referências científicas sobre tema que estão falando. Com uma pesquisa cuidadosa espero que você possa separar o joio do trigo.
Exibição do meu perfil no portal do Conselho Federal de Medicina (CFM). Posso divulgar duas especialidades.
Considerações finais
A resposta para a pergunta inicial do texto se é ou não perigoso tomar hormônio não é tão simples. Há hormônios e hormônios e diferentes situações em que eles podem ser utilizados, algumas em que a terapia hormonal é vital e outras em que é prejudicial.
A endocrinologia é a especialidade que estuda os hormônios. É uma área complexa e fascinante. Estudamos hormônios de vários tipos, várias glândulas, as interações entre elas e a atuação dos hormônios nos diversos órgãos. Sabemos da responsabilidade de prescrever hormônios e por isso somos tão cautelosos.
Para a tristeza dos endocrinologistas, o uso indiscriminado e abusivo dos hormônios na promessa de beleza e saúde eternas faz muito sucesso. Encontram um público que não tem medo dos hormônios, parte dele são pessoas imprudentes e a outra, pessoas desavisadas.
No outro extremo, há pessoas que têm verdadeiro pavor de utilizar hormônios, pensando apenas nos seus efeitos colaterais, alguns já superados por novos medicamentos. São pessoas que precisam de tratamento, mas não utilizam hormônio achando que é perigoso.
Nem tanto ao céu, nem tanto à terra…
Se você tem ainda dúvida sobre a utilização de hormônios, procure o seu médico e, se preciso for, um endocrinologista.
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Como vimos no post anterior, nem sempre a prolactina alta é sinônimo de prolactinomas (tumores da hipófise anterior produtores de prolactina) ou mesmo por um aumento da prolactina biologicamente ativa. Nesse post, veremos a diferença entre prolactina ativa e macroprolactina, de microprolactinoma e macroprolactinoma.
Relembrando, a prolactina é um hormônio secretado em condições fisiológicas durante a amamentação. Pode estar anormalmente elevada devido a produção tumoral das células que a produzem da hipófise ou pituitária (prolactinoma), uso de medicações psicotrópicas, hipotireoidismo, outros tumores da hipófise, e lesões ou estimulação dos mamilos ou lesão em tórax como herpes zoster ou pequenos traumas.
SINTOMAS DA PROLACTINA ALTA
Os sintomas da hiperprolactinemia estão relacionados ao hipogonadismo tanto em mulheres como em homens. Incluem alterações do ciclo menstrual, chegando a parada total da menstruação (amenorreia) em mulheres, disfunção sexual, infertilidade e perda de massa mineral óssea em ambos os sexos. A secreção de leite (galactorreia) pode ser um sinal de aumento da prolactina, mas não é exclusiva do aumento desse hormônio.
No caso dos prolactinomas, se o tumor for de grandes dimensões, pode resultar em sintomas relacionados ao efeito da massa tumoral sobre estruturas vizinhas, como dor de cabeça, alterações visuais. Tumores volumosos podem também destruir o tecido hipofisário normal e levar a deficiência de outros hormônios (disfunções hormonais secundárias).
PROLACTINA VERDADEIRA MACROPROLACTINA
Ao se deparar com aumento nos níveis de prolactina na ausência de sintomas compatíveis hiperprolactinemia, é preciso suspeitar da presença de macroprolactina A prolactina pode circular na corrente sanguínea em três formas:
Monomérica – forma biologicamente ativa e mais comum
Dimérica
Macroprolactina (ligada a uma imunoglogulina ou em forma agregada) – menos de 5% da prolactina circulante.
Diferentes formas da prolactina conforme seu peso molecular
Em até até 25% dos casos de hiperprolactinemia, a forma circulante principal é a macroprolactina, o que se denomina macroprolactinemia.
Para descobrir se a hiperprolactinemia se dá às custas de prolactina ou de macroprolactina, é feito um teste de rastreamento que faz com que a macroprolactina precipite em uma substância chamada polietilenoglicol (PEG). Com a macroprolactina “capturada”, pode-se medir no sobrenadante da amostra a prolactina ativa. Temos então a seguinte possibilidade
Hiperprolactinemia verdadeira (forma monomérica) – recuperação > 65% da quantidade de prolactina inicial
Resultado inconclusivo – recuperação entre 30 e 65%
Presença de macroprolactina – recuperação < 30% da forma monomérica, isto é, aproximadamente 70% da dosagem de prolactina inicial foi às custas da macroprolactina
O tratamento da macroprolactinemia geralmente não é necessário.
Não é infrequente o encontro de tumores de hipófise em pacientes submetidos a exames de imagem para investigação de outros sintomas não relacionados à essa glândula. São os chamados incidentalomas de hipófise. Deve-se investigar de forma reversa se há produção hormonal anormal, seguindo-se o mesmo raciocínio clínico caso fosse diagnosticada hiperprolactinemia previamente ao exame de imagem, ou seja, se esta não é de causa secundária, medicamentosa ou se há presença de macroprolactina.
INVESTIGAÇÃO DA PROLACTINA ALTA
PROLACTINOMAS
É a causa mais frequente de hiperprolactinemia patológica, causada por um tumor dos lactotrofos. Representa cerca de 60% de todos tumores hipofiários e mais de 75% dos adenoma hipofisários em mulheres. As mulheres têm vinte vezes mais desses tumores que os homens, mas nos homens. Entretanto, os tumores maiores constumam ser mais frequente nos homens.
Cerca de 50% das mulheres e 35% dos homens têm galactorreia (saída de leite do peito. Ambos os sexos tem redução da densidade óssea por redução dos hormônios sexuais (testosterona e estrógeno) com aumento do risco de fraturas ósseas), como já falado anteriormente.
Diante de um quadro clínico sugestivo e após o diagnóstico laboratorial com exclusão das outras causas de hiperprolactinemia (por exemplo, gravidez, hipotireoidismo e uso de medicações), segue-se a investigação com o exame de ressonância magnética da hipófise. Outras causas são listadas na figura abaixo.
Quanto ao tamanho, esses tumores são dividido em:
Microprolactinoma: menor que 10mm
Macroprolactinoma: igual ou acima de 10mm
Níveis séricos de prolactina até 250ng/mL são compatíveis com microprolactinomas, e maiores que isso, sugerem macroprolactinomas. Os níveis de prolactina correlacionam-se com o tamanho do tumor.
Caso um paciente tenha um macroprolactinoma com níveis séricos inferiores a 200ng/mL, deve-se considerar que o tumor não produz prolactina (pseudoprolactinoma ou tumor não funcionante), mas seu tamanho é suficiente para bloquear em parte a inibição pela dopamina que vêm do hipotálamo sobre as células normais produtoras de prolactina (lactotrofos) através da haste hipofisária. Dessa forma, existe uma desconexão do sinal inibidor da prolactina pela compressão da haste hipofisária.
Efeito da compressão da no aumento da prolactina
TRATAMENTO DO PROLACTINOMA
Os prolactinomas respondem bem ao tratamento com medicações orais e raramente é necessário fazer cirurgia (cerca de 4% dos casos).
As medicações utilizadas para o tratamento tanto de micro como de macroprolacinoma são os agonistas dopaminérgicos (bromocriptina e cabergolina) Os agonistas são medicações que têm ação semelhante à dopamina. São eficazes na grande maioria dos casos para reduzir tanto os níveis de prolactina como o tamanho do tumor. Cirurgia, radioterapia e outras drogas (como temozolomida) devem ser reservadas para casos de tumores resistente ao tratamento convencional ou agressivos.
A hiperprolactinemia remite em cerca de 20% dos pacientes após redução da dose e suspensão da cabergolina. Isto pode ser tentando após mais de doisa anos de tratamento e quando se descarta que o tumor não tenha invadido extruturas vizinhas da hipófise.
Durante a gravidez, o aumento do tumor pode ocorrer. No caso dos macroprolactinomas, uma cirurgia profilática pode ser considerada para não correr o risco de perda de visão se o tumor crescer. Assim que a gravidez é confirmada o agonista dopaminérgico deve ser descontinuado.
Concluindo, o diagnóstico de prolactinoma leva em consideração a exclusão de outras causas de hiperprolactinemia, incluindo a macroprolactinemia. Embora os prolactinomas sejam a causa mais frequente de hiperprolactinemia, o tratamento desses tumores raramente necessita de cirurgia. O diagnóstico e acompanhamento geralmente é realizado pelo endocrinologista.
LIPPI, G.; PLEBANI, M. Macroprolactin: searching for a needle in a haystack? Clin Chem Lab Med, v. 54, n. 4, p. 519-22, Apr 2016. ISSN 1437-4331. Disponível em: < https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26845727 >.
Melmed S. Pituitary-Tumor Endocrinopathies. N Engl J Med. 2020 Mar 5;382(10):937-950. doi: 10.1056/NEJMra1810772. PMID: 32130815.
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Suzana
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Endocrinologista pela Sociedade Brasileira de Endocrinologia e Metabologia, Doutora em Ciências pela USP, Professora do curso de Medicina da uninove campus Mauá
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