Diabetes

Análogos de insulina para diabetes tipo 1

Em pessoas sem diabetes, o pâncreas secreta insulina em dois padrões:

Insulina basal – mantém o metabolismo em estado anabólico;

Insulina prandial – picos de liberação para o captação de nutrientes da refeição, principalmente carboidratos.

No tratamento do diabetes tipo 1, o grande desafio é mimetizar esses dois padrões de secreção do pâncreas. Para isso, dois tipos de insulina são necessárias: um de ação mais lenta que mimetizaria a insulina basal e outra de ação mais rápida, que faria o papel da insulina prandial. A insulina basal é administrada de forma independente da refeição e a insulina prandial em “bolus” antes de cada refeição. Esse esquema da utilização de dois tipos de insulina é conhecida como basal-bolus.

Na hipoglicemia, o pâncreas deixa de secretar insulina (endógena). Em pessoas com diabetes que fazem uso de insulina exógena na forma de injeções, a queda dos níveis de glicose não tem ação sobre a quantidade de insulina circulante. A falta desse feedback  negativo (ausência da ação da insulina na hipoglicemia) é uma das complicações do tratamento no diabetes tipo 1.

As insulinas humanas ainda são amplamente utilizadas. Abaixo, algumas características dessas insulinas.

  • Insulina regular

Descoberta pelos ganhadores do prêmio Nobel Banting e Best em 1921, a insulina regular tem a mesma estrutura da insulina produzida pelo pâncreas: seis monômeros em torno de um íon de zinco que forma um hexâmero. Quando administrada diretamente no sangue, a insulina regular rapidamente se dissocia em monômeros que interagem imediatamente com o receptor de insulina para exercer sua ação. Quando administrada no tecido subcutêneo, os hexâmeros tem que antes se dissociar em monômeros para então serem reabsorvidos pela corrente sanguínea. Esse necessidade de dissociação, faz com que haja um atraso no início de ação da insulina e um “desencontro” do pico de glicemia do alimento com o pico de ação de insulina, motivo pelo qual a insulina regular deve ser administrada pelo menos 30 minutos antes da refeição.

Em 1936, Hans Hagedorn e B. Norman Jensen descobriram que o efeito da insulina regular poderia ser prolongado pela adição de uma protamina. Surgia assim uma insulina de ação mais lenta que é ainda é utilizada para mimetizar a insulina basal. Como limitações principais da insulina NPH, tem-se a grande variabilidade de sua ação, necessidade de lanches entre as refeições e a não cobertura das 24h por uma única dose diária. O risco de hipoglicemia noturna também é maior que com as insulinas análogas.

Nos últimos 20 anos, tomando como base as insulinas humanas, novas insulinas foram criadas por mudanças na suas estruturas moleculares que modificam características com o tempo para  início ou a duração de ação, as chamadas insulinas análogas ou análogos de inulina. De semelhante modo às insulinas humanas, temos insulinas de ação rápida e de ação lenta (Fig 1).

analogos insulina DM1_3
Fig 1. Diferenças das diversas insulinas humanas e análogas

Análogos de insulina de ação rápida

Os análogos de insulina de ação rápida são modificados em suas moléculas para que os hexâmeros se dissociem mais rapidamente em monômeros. Insulina aspart, insulina lispro e glulisina são os representantes dessa categoria. A insulina aspart de início de ação ultra-rápida, mais rápida que a aspart já comercialmente disponível no Brasil, foi aprovada na Europa e nos EUA. Essas insulinas por ter um início de ação mais rápido e menor tempo de duração, “cobrem” de forma mais adequada o aumento da glicemia após uma refeição, podendo ser administradas de 15 minutos antes até imediatamente após a refeição, que melhora a flexibilidade, aumenta a satisfação no tratamento com os análogos de insulina. Adicionalmente, há menor risco de hiperglicemia pós-prandial e hipoglicemia noturna quando se compara a utilização dos análogos de insulina rápida em comparação com a insulina regular.

Na Figura 2, temos o gráfico comparativo das concentrações no sangue dos diversos tipos de insulina prandiais.

analogos insulina DM1
Figura 2. Concentração no sangue das insulinas de ação rápida. Comparadas com a insulina humana regular, as insulinas aspart, lispro e glulisina tem um início de ação mais rápida, um pico mais alto de concentração e uma duração menor.

As insulinas aspart e lispro são as de eleição para o sistema de infusão contínua ou bomba de insulina. Nesse tipo de terapia, pequenas doses de insulina de ação rápida são liberadas de forma contínua por um dispositivo para mimetizar a insulina basal, e quando necessário, doses maiores são administradas (bolus) para cobrir as refeições ou corrigir a hiperglicemia.

bomba de insulina
Fig 3. Exemplo de sistema de infusão contínua de insulina (bomba de insulina)

Análogos de insulina de longa ação

Essas insulinas foram desenhadas para terem um tempo maior de ação e serem injetadas uma vez ao dia. Por terem menor variabilidade que a insulina NPH, os análogos de insulina conferem menor risco de hipoglicemia (notadamente hipoglicemia noturna).

  • Insulina glargina

Foi o primeiro análogo de insulina desenvolvido e uma das insulinas mais prescritas. No recipiente, o pH do solução de insulina é ácido. Quando administrada no tecido subcutâneo, que têm o pH neutro, a insulina forma agregados que vão lentamente liberam seus hexâmeros. A primeira apresentação disponível é a glargina U100 (100 unidades em 1ml de solução). Recentemente, foi lançada a insulina glargina U300 (300 unidades em 1ml de solução) que leva mais tempo que a insulina glargina U300 para liberar toda quantidade de insulina injetada, prolongando sua duração.

Insulina detemir

As modificações na estrutura molecular dessa insulina permite a disposição da insulina em di-hexâmeros no local da injeção e a ligação a uma molécula de albumina na corrente sanguínea. Essas duas características conferem um prolongamento da tempo de ação da insulina detemir em relação ao  da insulina NPH. O tempo de ação médio da insulina detemir é de 21,5 horas. Uma proporção maior de pacientes precisarão de duas doses de insulina para cobrir as necessidades basais diárias de insulina em comparação à insulina glargina. Entretanto, estudos que compararam pacientes usando duas doses de detemir versus uma dose de insulina glargina, demostraram menor risco de hipoglicemia noturna com a insulina detemir.

 Insulina degludeca 

É um análogo de insulina mais recente. A insulina degludeca quando aplicada no subcutâneo, forma uma longa cadeia de hexâmeros (multi-hexâmeros) e também se liga a albumina. Uma vez atingido o estado de equilíbrio, a insulina degludeca pode ter duração de ação de até 48h. Essa ação ultra-prolongada permite que a insulina seja administrada uma vez ao dia em horários diferentes. Também foram observadas menores taxas de hipoglicemia noturna com a insulina degludeca quando comparada à insulina glargina.

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Figura 4. Tempo de duração da inulina NPH e análogos de insulina de longa duração


As insulinas humanas e os análogos de insulina aspart, lispro e detemir podem ser utilizados na gravidez.

Os prós e contras do uso de análogos de insulina versus insulinas humanas

INSULINAS DE AÇÃO RÁPIDA

Favorecem análogos de insulina versus insulinas humanas

  • Insulinas de longa duração
  • Rápido início de ação
  • Controle da glicose pós refeição
  • Curta duração
  • Menor risco de hipoglicemia diurna
  • Não há necessidade de lanches
  • Menor risco de hipoglicemia noturna
  • Flexibilidade (injeções no horário da refeição)
  • Uso de infusão subcutânea contínua (bomba de insulina)

Por terem menor risco de hipoglicemia. é uma estratégia para reversão da hipoglicemia sem sintomas de alerta.

Favorecem insulinas humanas versus insulinas análogas

  • Custo
  • Experiência clínica
  • Acesso (disponibilidade no sistema público)

INSULINAS DE AÇÃO LENTA

Favorecem análogos de insulina versus insulinas humanas

  • Duração da ação
  • Sem pico de ação
  • Variabilidade da resposta
  • Menor risco de hipoglicemia
  • Sem necessidade de lanches
  • Menor risco de hipoglicemia noturna
  • Maior flexibilidade
  • Disponibilidade em formas concentradas

Favorecem insulinas humanas versus insulinas análogas

  • Custo
  • Experiência clínica
  • Acesso (disponibilidade no sistema público)

O desenvolvimento dos análogos de insulina e toda tecnologia hoje disponível para o tratamento do diabetes tipo 1 trouxe mais segurança ao tratamento através dos menores índices de hipoglicemia, maior flexibilidade e satisfação com o tratamento. Efeito positivo também foi observado em relação ao menor ganho de peso com a insulinoterapia. Vale a pena lembrar que o tipo de insulina, dispositivos, utilização de monitorização de glicose, sejam eles antigos ou modernos, por vezes não são suficientes para atingir o bom controle da glicemia. A educação em diabetes ainda persiste como um grande desafio, e sem dúvida é uma peça indispensável na conquista diária do bom controle da glicemia.

Referência

MATHIEU, C.; GILLARD, P.; BENHALIMA, K. Insulin analogues in type 1 diabetes mellitus: getting better all the time. Nat Rev Endocrinol, Apr 2017. ISSN 1759-5037.

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5 comentários em “Análogos de insulina para diabetes tipo 1”

  1. Suzana querida, que post esclarecedor! Então, tudo é uma questão dos hexâmeros, de como ocorre essa quebra e os efeitos disso na transformação da glicose em energia? Bem interessante! Concordo contigo na questão da necessidade de educação em diabetes em complementação à terapia alimentar e medicamentosa. Mas também acho que a construção compartilhada do cuidado e de um projeto terapêutico singular, em que o paciente/usuário mais do que “aderir” ao tratamento o constrói conforme seus desejos, possibilidades e necessidades, é um fator decisivo para a conquista de um vida feliz e saudável com diabetes! Adorei o post, vou compartilhar! Beijos

    1. Sim, Débora! As alterações na estrutura da molécula de insulina com mudanças de aminoácidos, ligação a outras moléculas maiores, afeta principalmente a o percurso da molécula de insulina até o seu receptor (farmacocinética).
      Também concordo contigo que é necessário um projeto especial para diabetes, algo que um pouco discutimos no nosso último encontro na Assembleia Legislativa de centros de referência com profissionais capacitados e envolvidos, mais tempo de consulta, equipe multidisciplinar etc.