Quem já não viu o círculo azul nas campanhas do diabetes, em pins e mesmo em tatuagens que pessoas com diabetes?
No mês de novembro, o azul da luta contra o diabetes pode se confundir com o azul da prevenção do câncer de próstata. O diagnóstico precoce do câncer de próstata tem suas controvérsias, bem como o de mama e tireoide, mas os impactos causados pelo diabetes não controlado são indubitáveis para os pessoas e para saúde pública.
Como endocrinologista, não tenho como defender um azul diferente que não o do diabetes. Na verdade, até que precisamos de um mês “transparente” (acho que o branco já foi nomeado para algum mês) para não pensarmos em doenças. Mas como médica e cidadã, não posso ignorar a doença tão prevalente que está presente no meu dia a dia por algumas horas, e pelas 24h dos meu pacientes e amigos “docinhos”. Então, resolvi aderir à essa campanha trazendo um pouco de história além de todo material já publicado nesse blog sobre o assunto.
O dia 14 de novembro foi escolhido para “World Diabetes Day” ou “Dia Mundial do Diabetes”, cuja história da escolha desse dia está na postagem anterior. Agora, trago a história do círculo azul, traduzida livremente International Diabetes Federation (IDF), que diz:
Sobre o círculo azul para o diabetes
O círculo azul é o símbolo universal do diabetes. O objetivo principal do símbolo é fornecer ao diabetes uma identidade comum.
Tem como objetivos adicionais:
apoiar todos os esforços existentes para aumentar a conscientização sobre o diabetes;
inspirar novas atividades, chamar a atenção do público em geral para o diabetes;
servir como uma “marca” para o diabetes;
fornecer um meio de mostrar apoio à luta contra o diabetes.
O ícone foi desenvolvido originalmente para a campanha que resultou na Resolução 61/225 das Nações Unidas “Dia Mundial do Diabetes”, aprovada em 20 de dezembro de 2006.
A campanha para uma resolução das Nações Unidas sobre diabetes foi uma resposta à pandemia capaz de sobrecarregar os recursos de assistência médica em todos os lugares.
Por que um círculo?
O círculo ocorre frequentemente na natureza e, portanto, tem sido amplamente empregado desde os primórdios da humanidade. O seu significado é fortemente positivo. Entre diversas culturas, o círculo simboliza vida e saúde. Mais especificamente para a campanha, o círculo representa a unidade.
A força combinada é o elemento chave que tornou essa campanha tão especial. A comunidade global do diabetes se uniu para apoiar uma resolução das Nações Unidas sobre diabetes e precisa permanecer unido para fazer a diferença. Como todos sabemos: não fazer nada é não é mais uma opção.
Porque azul?
A borda azul do círculo reflete a cor do céu e a bandeira das Nações Unidas. As Nações Unidas são em si um símbolo de unidade entre as nações e é a única organização que pode sinalizar aos governos em todos os lugares que é hora de combater o diabetes para reverter as tendências globais que poderão impedir o desenvolvimento econômico além de poder causar sofrimento e morte prematura.”
Reflexões pessoais
Prevenir o diabetes tipo 2 não é só no diagnóstico precoce. Como já falado antes, precisamos de políticas públicas e também de iniciativas individuais para que a doença não se manifeste ou tenham um melhor controle. Para essas últimas iniciativas não existe mês específico, deve ser o ano todo.
Quanto ao diabetes tipo 1, que não tem ainda prevenção, a luta inclui o acesso ao tratamento adequado para todos os pacientes, educação em diabetes e todo apoio necessário como aces a equipe multidisciplinar em linhas cuidado especificas, dentre tantas outras coisas que aqui talvez não consiga listar por não ser o meu lugar de fala como de uma pessoa com diabetes tipo 1 ou de seu familiar.
Por fim, não sei exatamente quando foi que comecei a me interessar pela doença. Pode ser que seja por ter visto e ainda ver alguns familiares com a doença, ou a ache tão intrigante que a escolhi como tema para o meu doutorado pesquisas em diabetes tipo 1 – embora a genética não seja única resposta no desenvolvimento das complicações. Pode ser ainda que o interesse se mantenha pelas novidades terapêuticas e tecnológicas constantes que envolve o manejo do diabetes… quem sabe? Mas uma dúvida eu não tenho: ao longo desses anos, encontrei muitas pessoas com diabetes que lutam pela causa e pelas quais eu tenho profundo admiração e que espero contribuir com a minha visão de profissional a popularização do conhecimento através desse blog.
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Suzana
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Você sabe por que o mês de novembro foi escolhido para representar o diabetes, e especificamente o dia 14 para ser o Dia Mundial do Diabetes? A resposta é que foi o dia do nascimento do cirurgião Frederick Grant Banting (14 de novembro de 1891), um dos responsáveis pela descoberta da insulina.
Essa extraordinária descoberta é amplamente atribuída a Frederick Banting e seu colega de trabalho, Charles Best, em 1921 (a dupla Banting e Best). Mas houve mais gente (e intriga) envolvida nessa jornada para a descoberta que mudou a vida de milhares de pessoas com diabetes. Vamos conhecer um pouco dos outros pesquisadores?
ANTES DA DESCOBERTA
Alguns anos antes da descoberta da insulina, o estudante de medicina, Paul Langerhans identificou que alguns conglomerados de células anteriormente despercebidos no estudo do pâncreas ao microscópio, mas ele não sugeriu nenhuma função para tais conglomerados, que posteriormente foram batizados de ilhotas de Langerhans. Atualmente, sabemos que as células beta da ilhota pancreática são responsáveis pela produção da insulina.
Ilhota de Langerhans circundada por tecido pancreático exógeno
Em 1900, mais uma peça do quebra cabeça é juntada Eugene Lindsay Opie, que observou degeneração das ilhotas nos casos de diabetes. Hoje, sabemos que a destruição da ilhota por anticorpos causa o diabetes tipo 1 e há deposição de proteína chamada amiloide nos casos mais avançados do diabetes tipo 2. Cinco anos depois, Ernest Henry Starling cunhou o termo “hormônio” que vem do grego: hormaein (por em movimento) para os mensageiros que são secretados diretamente no sangue pelas glândulas endócrinas, cujos transtornos são objeto de estudo de nós, endocrinologistas.
O termo insulina, do Latin: insula (ilha) foi usado pela primeira vez por Jean de Meyer 1909, considerando que essa substância era produzida nas ilhotas de Langerhans. Outro termo que aparece nos textos da descoberta foi “isletin”.
Na década anterior à descoberta, muitas tentativas por inúmeros pesquisadores foram realizadas antes dos experimentos de Banting e Best para que os extratos pancreáticos fossem utilizados na reversão da hiperglicemia e glicosúria em animais diabéticos. Os efeitos da administração desses extratos causavam muitos efeitos colaterais, como febre e abscessos dolorosos, de modo que eles foram abandonados.
PROTAGONISTAS
Agora vamos falar das quatro figuras importantes na descoberta, isolamento e purificação da insulina: Banting, Best, Macleod e Collip.
Iniciando por Frederick Banting (1891-1941), um cirurgião canadense que serviu como militar na primeira guerra mundial na França. Após a guerra, retornou ao Canadá e se interessou pelo estudo do isolamento da tal substância pancreática para o tratamento do diabetes.
Frederick Banting
Banting precisava de um local apropriado para levar a cabo suas ideias e experimentos e foi incentivado a conversar com John Macleod (1875 – 1935), bioquímico e fisiologista, chefe de um laboratório de metabolismo dos carboidratos na Universidade de Toronto. Dizem que Macleod recebeu as ideias de Banting com descrédito, já que esse tinha uma formação e produção acadêmica modesta, mas posteriormente mudou de ideia e resolveu apostar em Banting.
John Macleod
Para ajudá-lo nos trabalhos, Macleod apresentou a Banting ao estudante de Charles Best (1899 – 1978). Best posteriormente sucedeu Macleod como professor de fisiologia na Universidade de Toronto.
Charles Best
Os dois, Banting e Best, trabalharam juntos nos experimentos com cães, com muitos acertos e erros, como em qualquer pesquisa.
Best e Banting no trabalho com cães
Vendo que os experimentos de Banting e Best tinham evoluído muito, mas que os extratos pancreáticos ainda estavam impuros, Macleod convidou para o time o bioquímico James Collip (1892-1965), que foi responsável pela purificação da insulina.
James Collip
Os trabalhos de Collip permitiram a retomada do experimento com a insulina no tratamento do primeiro paciente, Leonard Thompson (1908 – 1935), fosse retomado em janeiro de 1922, já que alguns dias antes ele tinha tido uma grave reação alérgica pelo extrato pouco purificado. O resultado foi impactante, como podemos ver abaixo na figura abaixo: Leonard aos 14 anos, antes de receber insulina, e alguns meses após as injeções diárias do hormônio .
Leonard Thompson – primeiro paciente com diabetes a receber insulina
Macleod era o orientador da turma num laboratório conturbado. O papel dele na descoberta da insulina não aparece muito, mas foi atribuída a ele a interpretação de dados, a condução dos estudos clínicos e apresentação pública dos dados de Banting e Best, cruciais para o sucesso da descoberta.
Primeira insulina
PRÊMIO NOBEL
Pela descoberta da insulina, Banting e Macleod ganharam o Prêmio Nobel em 1923. Indignado com o fato de Macleod ter sido escolhido para compartilhar o prêmio com ele, Banting imediatamente anunciou que dividiria seus ganhos com Best. Macload, por sua vez, disse que dividiria o prêmio com Collip. As brigas de ego e personalidades fortes não são novidade no meio acadêmico… essa história que o diga.
No fim de 1923, a insulina foi produzida e comercializada pelos laboratórios Eli Lilly em Indianápolis.
FIM
Um artigo que fala essa história tim tim por tim tim, com as versões e visões diferentes dos protagonistas foi publicado em 2002, por Louis Rosenfeld, cujo título do artigo é “Insulin: Discovery and Controversy” (insulina: descoberta e controvérsias). O autor conclui que:
“Retrospectivamente, os quatro pesquisadores: Banting, Best, Macloeod e Collip fizeram significativas contribuições. A despeito da grande rivalidade e conflitos de personalidades, eles acharam o fator até então não identificado produzidos nas ilhotas de Langehans – a insulina – que o hormônio poderia ser extraído e purificado. Essa descoberta deu uma nova perspectiva de vida para os pacientes com diabetes tipo 1”
Intrigas e controvérsias à parte, me parece que temos que lembrar não só de Banting, mas também de Best, Macleod e Collip como descobridores da insulina. Todos eles (e cada um do seu jeito) fizeram importantes contribuições para que Leonard Thompson também entrasse para história como primeiro paciente a usar insulina.
Essa descoberta mudou a vida de Leonard e de milhares de pessoas com diabetes, além da própria Endocrinologia.
Referências
ROSENFELD, L. Insulin: discovery and controversy. Clin Chem, v. 48, n. 12, p. 2270-88, Dec 2002. ISSN 0009-9147.
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Insulina prandial – picos de liberação para a captação de nutrientes da refeição, principalmente carboidratos.
No tratamento do diabetes tipo 1, o grande desafio é mimetizar os dois padrões de secreção fisiológica de insulina pelo pâncreas normal. Para isso, dois tipos de insulina são necessários: um de ação mais lenta que imitaria a insulina basal e outra de ação mais rápida, que faria o papel da insulina prandial.
Terapia insulínica basal-bolus
A insulina basal é administrada de forma independente da refeição e a insulina prandial em “bolus” antes de cada refeição. Esse esquema da utilização de dois tipos de insulina é conhecido como basal-bolus.
A insulina de ação rápida também pode ser usada para reduzir os níveis de glicemia para valores menores quando há um grande aumento dos seus níveis (hiperglicemia). Essa é a insulina de correção, que vem para corrigir o pico de glicose, enquanto a dose de insulina prandial é utilizada para prevenir o pico pós-refeição.
Na hipoglicemia, o pâncreas deixa de secretar insulina (endógena). Em pessoas com diabetes que fazem uso de insulina exógena na forma de injeções, a queda dos níveis de glicose não tem ação sobre a quantidade de insulina circulante. A falta desse feedback negativo (ausência da ação da insulina na hipoglicemia) é uma das complicações do tratamento no diabetes tipo 1 que foi minimizada com a chegada dos análogos de insulina.
Insulinas subcutâneas
A descoberta da insulina foi um marco na vida de vários pacientes diabéticos e um grande avanço na medicina. A história da descoberta da insulina por Banting e Best em 1921 está em um post especial.
De lá para cá, a produção de novos tipos de insulinas só vem avançando. Entretanto, o uso de insulinas modernas não é uma realidade para a maioria dos pacientes. Dessa forma, é necessário incluir nesse post as insulinas humanas também para diferenciá-las dos análogos.
Insulinas humanas
Insulina regular
A insulina regular tem a mesma estrutura da insulina produzida pelo pâncreas: seis monômeros em torno de um íon de zinco que formam juntos um hexâmero. . Ela surgiu da forma que conhecemos hoje por engenharia genética no final dos anos 70.
Quando administrada diretamente no sangue, os hexâmeros da insulina regular rapidamente se dissociam em monômeros, forma que interage imediatamente com o receptor de insulina para exercer sua ação de facilitar a entrada de glicose nas células.
Se administradas no tecido subcutâneo, os hexâmeros devem se dissociar em monômeros para então serem reabsorvidos pela corrente sanguínea. Essa necessidade de dissociação, faz com que haja um atraso no início de ação da insulina e um “desencontro” do pico de glicemia do alimento com o pico de ação de insulina, motivo pelo qual a insulina regular deve ser administrada pelo menos 30 minutos antes da refeição.
Em 1936, Hans Hagedorn e B. Norman Jensen descobriram que o efeito da insulina dos extratos de pâncreas animal poderia ser prolongado pela adição de uma substância chamada protamina, isolada do esperma de peixes, e misturada em proporções exatas com zinco e fenol. Essa mistura mantém o pH neutro e forma cristais que lentificam a absorção e prolonga o tempo de ação. A insulina NPH tem esse nome como acrônimo de Neutral Protamine Hagedorn). Surgia assim uma insulina de ação mais lenta que é ainda é utilizada para mimetizar a insulina basal. Essa tecnologia foi utilizada depois para a insulina humana NPH.
Como principais limitações principais da insulina NPH, temos a grande variabilidade de sua ação, necessidade de lanches entre as refeições e a não cobertura das 24h por uma única dose diária. O risco de hipoglicemia noturna também é maior que com a insulina NPH que com as insulinas análogas.
Análogos de insulina
Nos últimos 20 anos, tomando como base as insulinas humanas, novas insulinas foram criadas por mudanças nas suas estruturas moleculares que modificam características com o tempo para o início ou a duração de ação, as chamadas insulinas análogas ou análogos de inulina. De semelhante modo às insulinas humanas, temos insulinas de ação rápida e de ação lenta (Fig 1).
Análogos de insulina de ação rápida
Disponíveis na década de 90, os análogos de insulina de ação rápida são modificações da molécula da insulina humana para que os hexâmeros se dissociem mais rapidamente em monômeros.
Insulina asparte, insulina lispro e glulisina
Os representantes da classe dos análogos de insulina de ação rápida são as insulinasasparte, insulina lispro e glulisina.
Essas insulinas, por terem um início de ação mais rápido e menor tempo de duração, “cobrem” de forma mais adequada o aumento da glicemia após uma refeição. Devido à essa característica, podem ser administradas de 15 minutos antes até imediatamente após a refeição, o que melhora a flexibilidade da administração e aumenta a satisfação do paciente com o seu tratamento.
Adicionalmente, há menor risco de hiperglicemia pós-prandial e hipoglicemia noturna quando se compara a utilização dos análogos de insulina rápida em comparação com a insulina regular.
Insulina asparte ultrarrápida
Em 2020, chegou ao Brasil a insulina asparte de ação ultrarrápida, comercializada sob o nome de insulina Fiasp. A nova insulina asparte tem de diferente a adição da vitamina B3 (nicotinamida) e o aminoácido L-arginina à molécula da antiga aspart (figura 1). Com isso, os monômeros dessa nova insulina se dissociam mais rapidamente que todas as insulinas anteriores. Isso permite que a sua administração de dois minutos antes da refeição, no momento da refeição ou até 20 minutos após.
Figura 1. Diferenças entre diversas insulinas humanas e análogas em relação à estrutura molecular, velocidade de absorção e tempo de ação
Na Figura 2, temos o gráfico comparativo das concentrações no sangue dos diversos tipos de insulina prandiais.
Figura 2. Concentração no sangue das insulinas de ação rápida. Comparadas com a insulina humana regular, as insulinas aspart, lispro e glulisina tem um início de ação mais rápida, um pico mais alto de concentração e uma duração menor.
As insulinas asparte e lispro são as de eleição para o sistema de infusão contínua ou bomba de insulina. Nesse tipo de terapia, pequenas doses de insulina de ação rápida são liberadas de forma contínua por um dispositivo para mimetizar a insulina basal, e quando necessário, doses maiores são administradas (bolus) para cobrir as refeições ou corrigir a hiperglicemia.
Fig 3. Exemplo de sistema de infusão contínua de insulina (bomba de insulina)
Análogos de insulina ação prolongada
Essas insulinas foram desenhadas para terem um tempo maior de ação e serem injetadas uma vez ao dia. Por terem menor variabilidade que a insulina NPH, os análogos de insulina conferem menor risco de hipoglicemia (notadamente, a hipoglicemia noturna).
Insulina glargina
Foi o primeiro análogo de insulina desenvolvido e uma das insulinas mais prescritas. No recipiente, o pH da solução de insulina é ácido. Quando administrada no tecido subcutâneo, que têm o pH neutro, a insulina forma agregados que vão lentamente liberam seus hexâmeros. A primeira apresentação disponível é a glargina U100 (100 unidades em 1ml de solução). Recentemente, foi lançada a insulina glargina U300 (300 unidades em 1ml de solução) que leva mais tempo que a insulina glargina U100 para liberar toda quantidade de insulina injetada, prolongando sua duração.
Insulina detemir
As modificações na estrutura molecular dessa insulina permitem a disposição da insulina em di-hexâmeros no local da injeção e a ligação a uma molécula de albumina na corrente sanguínea. Essas duas características conferem um prolongamento do tempo de ação da insulina detemir em relação ao da insulina NPH.
O tempo de ação médio da insulina detemir é de 21,5 horas. Uma proporção maior de pacientes precisará de duas doses de insulina para cobrir as necessidades basais diárias de insulina em comparação à insulina glargina. Entretanto, estudos que compararam pacientes usando duas doses de detemir versus uma dose de insulina glargina, demostraram menor risco de hipoglicemia noturna com a insulina detemir.
Insulina degludeca
É um análogo de insulina mais recente. A insulina degludeca quando aplicada no subcutâneo, forma uma longa cadeia de hexâmeros (multi-hexâmeros) e ainda se liga à albumina. Uma vez atingido o estado de equilíbrio, a insulina degludeca pode ter duração de ação de até 48h. Essa ação ultraprolongada permite que a insulina seja administrada uma vez ao dia em horários diferentes. Também foram observadas menores taxas de hipoglicemia noturna com a insulina degludeca quando comparada à insulina glargina.
Figura 4. Tempo de duração da inulina NPH e análogos de insulina de longa duração
As insulinas humanas e os análogos de insulina aspart, lispro e detemir podem ser utilizados na gravidez.
Os prós e contras do uso de análogos de insulina versus insulinas humanas
INSULINAS DE AÇÃO RÁPIDA
Favorecem análogos de insulina versus insulinas humanas
Insulinas de longa duração
Rápido início de ação
Controle da glicose pós refeição
Curta duração
Menor risco de hipoglicemia diurna
Não há necessidade de lanches
Menor risco de hipoglicemia noturna
Flexibilidade (injeções no horário da refeição)
Uso de infusão subcutânea contínua (bomba de insulina)
Favorecem insulinas humanas versus insulinas análogas
Custo
Experiência clínica
Acesso (disponibilidade no sistema público)
INSULINAS DE AÇÃO LENTA
Favorecem análogos de insulina versus insulinas humanas
Duração da ação
Sem pico de ação
Variabilidade da resposta
Menor risco de hipoglicemia
Sem necessidade de lanches
Menor risco de hipoglicemia noturna
Maior flexibilidade
Disponibilidade em formas concentradas
Favorecem insulinas humanas versus insulinas análogas
Custo
Experiência clínica
Acesso (disponibilidade no sistema público)
Considerações finais
O desenvolvimento dos análogos de insulina e toda tecnologia hoje disponível para o tratamento do diabetes tipo 1 trouxe mais segurança ao tratamento através dos menores índices de hipoglicemia, maior flexibilidade e satisfação com o tratamento. Efeito positivo também foi observado em relação ao menor ganho de peso com a insulinoterapia. Vale a pena lembrar que o tipo de insulina, dispositivos, utilização de monitorização de glicose, sejam eles antigos ou modernos, por vezes não são suficientes para atingir o bom controle da glicemia. A educação em diabetes ainda persiste como um grande desafio, e sem dúvida é uma peça indispensável na conquista diária do bom controle da glicemia.
Referência
MATHIEU, C.; GILLARD, P.; BENHALIMA, K. Insulin analogues in type 1 diabetes mellitus: getting better all the time. Nat Rev Endocrinol, Apr 2017. ISSN 1759-5037.
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Endocrinologista pela Sociedade Brasileira de Endocrinologia e Metabologia, Doutora em Ciências pela USP, Professora do curso de Medicina da uninove campus Mauá
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