Atualizados em 10/05/21

Como vimos no post anterior, nem sempre a prolactina alta é sinônimo de prolactinomas (tumores da hipófise anterior produtores de prolactina) ou mesmo por um aumento da prolactina biologicamente ativa. Nesse post, veremos a diferença entre prolactina ativa e macroprolactina, de microprolactinoma e macroprolactinoma.

Relembrando, a prolactina é um hormônio secretado em condições fisiológicas durante a amamentação. Pode estar anormalmente elevada devido a produção tumoral das células que a produzem da hipófise ou pituitária (prolactinoma), uso de medicações psicotrópicas, hipotireoidismo, outros tumores da hipófise,  e lesões ou estimulação dos mamilos ou lesão em tórax como herpes zoster ou pequenos traumas.

SINTOMAS DA PROLACTINA ALTA

Os sintomas da hiperprolactinemia estão relacionados ao hipogonadismo tanto em mulheres como em homens. Incluem alterações do ciclo menstrual, chegando a parada total da menstruação (amenorreia) em mulheres, disfunção sexual, infertilidade e perda de massa mineral óssea em ambos os sexos. A secreção de leite (galactorreia) pode ser um sinal de aumento da prolactina, mas não é exclusiva do aumento desse hormônio.

No caso dos prolactinomas, se o tumor for de grandes dimensões, pode resultar em sintomas relacionados ao efeito da massa tumoral sobre estruturas vizinhas, como dor de cabeça, alterações visuais. Tumores volumosos podem também destruir o tecido hipofisário normal e levar a deficiência de outros hormônios (disfunções hormonais secundárias).

PROLACTINA VERDADEIRA MACROPROLACTINA

Ao se deparar com aumento nos níveis de prolactina na ausência de sintomas compatíveis hiperprolactinemia, é preciso suspeitar da presença de macroprolactina A prolactina pode circular na corrente sanguínea em três formas:

• Monomérica – forma biologicamente ativa e mais comum
• Dimérica
• Macroprolactina (ligada a uma imunoglogulina ou em forma agregada) – menos de 5% da prolactina circulante.

Em até até 25% dos casos de hiperprolactinemia, a forma circulante principal é a macroprolactina, o que se denomina macroprolactinemia.

Para descobrir se a hiperprolactinemia se dá às custas de prolactina ou de macroprolactina, é feito um teste de rastreamento que faz com que a macroprolactina precipite em uma substância chamada polietilenoglicol (PEG). Com a macroprolactina “capturada”, pode-se medir no sobrenadante da amostra a prolactina ativa. Temos então a seguinte possibilidade

• Hiperprolactinemia verdadeira (forma monomérica) – recuperação > 65% da quantidade de prolactina inicial
• Resultado inconclusivo – recuperação entre 30 e 65%
• Presença de macroprolactina – recuperação < 30% da forma monomérica, isto é, aproximadamente 70% da dosagem de prolactina inicial foi às custas da macroprolactina

O tratamento da macroprolactinemia geralmente não é necessário.

Não é infrequente o encontro de tumores de hipófise em pacientes submetidos a exames de imagem para investigação de outros sintomas não relacionados à essa glândula. São os chamados incidentalomas de hipófise. Deve-se investigar de forma reversa se há produção hormonal anormal, seguindo-se o mesmo raciocínio clínico caso fosse diagnosticada hiperprolactinemia previamente ao exame de imagem, ou seja, se esta não é de causa secundária, medicamentosa ou se há presença de macroprolactina.

INVESTIGAÇÃO DA PROLACTINA ALTA

PROLACTINOMAS

É a causa mais frequente de hiperprolactinemia patológica, causada por um tumor dos lactotrofos. Representa cerca de 60% de todos tumores hipofiários e mais de 75% dos adenoma hipofisários em mulheres. As mulheres têm vinte vezes mais desses tumores que os homens, mas nos homens. Entretanto, os tumores maiores constumam ser mais frequente nos homens.

Cerca de 50% das mulheres e 35% dos homens têm galactorreia (saída de leite do peito. Ambos os sexos tem redução da densidade óssea por redução dos hormônios sexuais (testosterona e estrógeno) com aumento do risco de fraturas ósseas), como já falado anteriormente.

Diante de um quadro clínico sugestivo e após o diagnóstico laboratorial com exclusão das outras causas de hiperprolactinemia (por exemplo, gravidez, hipotireoidismo e uso de medicações), segue-se a investigação com o exame de ressonância magnética da hipófise. Outras causas são listadas na figura abaixo.

Quanto ao tamanho, esses tumores são dividido em:

• Microprolactinoma: menor que 10mm
• Macroprolactinoma: igual ou acima de 10mm

Níveis séricos de prolactina até 250ng/mL são compatíveis com microprolactinomas, e maiores que isso, sugerem macroprolactinomas. Os níveis de prolactina correlacionam-se com o tamanho do tumor.

Caso um paciente tenha um macroprolactinoma com níveis séricos inferiores a 200ng/mL, deve-se considerar que o tumor não produz prolactina (pseudoprolactinoma ou tumor não funcionante), mas seu tamanho é suficiente para bloquear em parte a inibição pela dopamina que vêm do hipotálamo sobre as células normais produtoras de prolactina (lactotrofos) através da haste hipofisária. Dessa forma, existe uma desconexão do sinal inibidor da prolactina pela compressão da haste hipofisária.

TRATAMENTO DO PROLACTINOMA

Os prolactinomas respondem bem ao tratamento com medicações orais e raramente é necessário fazer cirurgia (cerca de 4% dos casos).

As medicações utilizadas para o tratamento tanto de micro como de macroprolacinoma são os agonistas dopaminérgicos (bromocriptina e cabergolina) Os agonistas são medicações que têm ação semelhante à dopamina. São eficazes na grande maioria dos casos para reduzir tanto os níveis de prolactina como o tamanho do tumor. Cirurgia, radioterapia e outras drogas (como temozolomida) devem ser reservadas para casos de tumores resistente ao tratamento convencional ou agressivos.

A hiperprolactinemia remite em cerca de 20% dos pacientes após redução da dose e suspensão da cabergolina. Isto pode ser tentando após mais de doisa anos de tratamento e quando se descarta que o tumor não tenha invadido extruturas vizinhas da hipófise.

Durante a gravidez, o aumento do tumor pode ocorrer. No caso dos macroprolactinomas, uma cirurgia profilática pode ser considerada para não correr o risco de perda de visão se o tumor crescer. Assim que a gravidez é confirmada o agonista dopaminérgico deve ser descontinuado.

Concluindo, o diagnóstico de prolactinoma leva em consideração a exclusão de outras causas de hiperprolactinemia, incluindo a macroprolactinemia. Embora os prolactinomas sejam a causa mais frequente de hiperprolactinemia, o tratamento desses tumores raramente necessita de cirurgia.  O diagnóstico e acompanhamento geralmente é realizado pelo endocrinologista.

Referências

Andrea Glezer, MD PhD and Marcello Bronstein, M.D. Hyperprolactinemia. Disponível em https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK278984/

LIPPI, G.; PLEBANI, M. Macroprolactin: searching for a needle in a haystack? Clin Chem Lab Med, v. 54, n. 4, p. 519-22, Apr 2016. ISSN 1437-4331. Disponível em: < https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26845727 >.

Melmed S. Pituitary-Tumor Endocrinopathies. N Engl J Med. 2020 Mar 5;382(10):937-950. doi: 10.1056/NEJMra1810772. PMID: 32130815.