Manipulação dietética ou uso de alimentos como remédio tem sido utilizado desde Hipócrates para muitas doenças. Como exemplo temos a dieta cetogênica para tratamento de condições como epilepsia, obesidade, diabetes, síndrome dos ovários policísticos, doença cardiovascular e câncer.

O racional da terapia metabólica com dieta cetogênica para o tratamento de câncer recai numa característica metabólica da maioria das células tumorais: o Efeito Warburg, descrito pelo pesquisador Otto Warburg, vencedor do Prêmio Nobel em 1931. De acordo com o que foi descrito pelo pesquisador, independentemente da quantidade de oxigênio e da função mitocondrial, as células tumorais capturam e metabolizam grandes quantidades de glicose com sua conversão posterior a lactato em lugar de oxidá-la (usar oxigênio para produção de dióxido de carbono). Assim, esse achado representa uso ineficiente da glicose, já que a produção energia a partir da quebra da glicose sem oxigênio (via anaeróbica ou fermentação) é bem menor que quando utilizada pela cadeia respiratória da mitocôndria (com a utilização de oxigênio). O uso ineficiente da glicose aumenta ainda mais a captação de glicose pelas células tumorais. Esse perfil metabólico das células cancerosas é a base para localização do tumor através da tomografia por emissão de pósitron (PET-scan) utilizando glicose marcada radioativamente (F-FDG).

O Efeito Warburg pode também pode ser um mecanismo adaptativo da célula tumoral frente ao estresse oxidativo: as células tumorais, por conta de alterações no DNA e proteínas mitocondriais, têm um aumento das espécies reativas de oxigênio durante a respiração mitocondrial em comparação com as células normais. As espécies reativas de oxigênio (ROS: do inglês, reactive oxigen species) são produtos intermediários do metabolismo e têm meia vida ultracurta pela presença de um elétron não-pareado que as torna extremamente reativas e capazes de causar danos a diversos tipo de molécula. O estresse oxidativo se estabelece quando há produção excessiva de ROS ou diminuição da capacidade de sua detoxificação pelos compostos antioxidantes.

Recentemente, o documentário  The Magic Pill aborda o papel da dieta cetogênica no câncer, falando do Efeito Warburg como o calcanhar de Aquiles das células cancerígenas.

O aumento dos ROS nas células tumorais eleva sua necessidade de captação de glicose, já que a metabolização dessa produz um composto que tem efeito antioxidante, o NADPH.

Dietas com pouco carboidrato (em geral <50g/dia) induzem a formação dos corpos cetônicos, conhecidas como dietas cetogênicas. Nessas dietas os carboidratos são substituídos por proteínas ou gorduras.

Uma hipótese é que as dietas cetogênicas diminuiriam a capacidade do tumor de produzir NADPH já que, na maioria dos casos, o metabolismo da gordura é incapaz de formar glicose através do processo de gliconeogênese. Consequentemente, a dieta cetogênica poderia levar a aumento do estresse oxidativo pela limitação da regeneração da NADPH, aumentando a susceptibilidade ao tratamento oncológico das células tumorais que se tornariam mais suscetíveis¹. Figura 1

As células tumorais que não possuem a capacidade de metabolizar os corpos cetônicos têm uma queda importante na produção de energia e com isso haveria inibição do crescimento tumoral.  A não-oxidação dos corpos cetônicos diminuem a produção de NADPH, contribuindo para ainda mais para o estresse oxidativo anteriormente descrito. Outros mecanismos propostos são para o efeito da dieta cetogênica nas células tumorais seriam, entre outros, alterações nas vias de sinalização da insulina dentro da célula, fatores inflamatórios e outros do crescimento de vasos sanguíneos².

Existem muitos estudos in vitro e em modelos animais sobre o efeito da restrição calórica, dieta cetogênica sobre as células cancerosas, mas poucos estudos em humanos. Em ratos, uma revisão sistemática de 21 estudos demonstrou que a restrição calórica tem um efeito anti-câncer bem como um efeito positivo da dieta cetogênica, mas não houve nenhum benefício do jejum intermitente³.

Em relação aos estudos em humanos, Oliveira e colaboradores fizeram recentemente uma revisão de 14 estudos sobre o impacto da dieta cetogênica em pacientes oncológicos⁴. Foram avaliados a progressão do tumor, alterações no metabolismo celular, desfechos metabólicos, composição corporal por bioimpedância, qualidade de vida. Os autores discutem que a terapia com dieta cetogênica em pacientes oncológicos é potencialmente promissora, mas os resultados são inconsistentes. O limitado número, diferença no desenho e característica dos estudos, tais como da falta de grupo controles, composição da dieta, técnica usada para acessar os resultados, contribuem para essas inconsistências. Novos estudos se tornam necessários. Para os autores, alguns pontos devem ser considerados para os novos estudos:

• Duração da intervenção maior que 3 semanas
• Medida dos corpos cetônicos para avaliar a adesão à dieta
• Nos estudos em que o objetivo principal é o tratamento do câncer, a medida do tamanho do tumor e/ou metabolismo é essencial
• Idealmente, a intervenção com a dieta deveria ser o único tratamento testado. Entretanto, retirar o tratamento convencional possa ter implicações éticas e impeditivas, o período antes da cirurgia ou em pacientes em que a vigilância ativa é uma opção (por exemplo, mulheres com carcinoma ductal in situ homens com câncer de próstata não agressivo)
• Estudos em que a dieta cetogênica é a única terapia utilizada, critérios de inclusão e exclusão devem incluir falha a resposta da terapia convencional e falência de órgãos, respectivamente

Como conclusões, os autores afirmam que diante da grande prevalência do efeito Warburg em uma grande variedade de cânceres, parece sensato abordar essa característica através de uma terapia metabólica; contudo, ainda são necessários mais estudos para validar essa terapia contra o câncer.

Referências:

¹                      ALLEN, B. G.  et al. Ketogenic diets as an adjuvant cancer therapy: History and potential mechanism. Redox Biol, v. 2, p. 963-70,  2014. ISSN 2213-2317.

²                      BOZZETTI, F.; ZUPEC-KANIA, B. Toward a cancer-specific diet. Clin Nutr, v. 35, n. 5, p. 1188-95, 10 2016. ISSN 1532-1983.

³                      LV, M.  et al. Roles of caloric restriction, ketogenic diet and intermittent fasting during initiation, progression and metastasis of cancer in animal models: a systematic review and meta-analysis. PLoS One, v. 9, n. 12, p. e115147,  2014. ISSN 1932-6203.

⁴                      OLIVEIRA, C. L. P.  et al. A Nutritional Perspective of Ketogenic Diet in Cancer: A Narrative Review. J Acad Nutr Diet, v. 118, n. 4, p. 668-688, Apr 2018. ISSN 2212-2672.