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Diabetes e hipoglicemia, Obesidade, vlcd

Perda de peso rápida e pedra na vesícula após cirurgia bariátrica e novas medicações para obesidade

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Já é muito conhecido o fato do aparecimento de pedras na vesícula depois de uma cirurgia bariátrica. Na verdade, toda perda de peso rápida pode predispor ao aparecimento de cálculo biliar ou colelitíase, que são os termos técnicos para pedra na vesícula. Nesse texto, vamos ver sobre risco, mecanismo, profilaxia e tratamento da formação dos cálculos biliares após uma perda de peso rápida.

Cálculo biliar após cirurgia bariátrica

Estima-se 30% dos pacientes que são submetidos à cirurgia bariátrica por by pass gástrico ou Y de Roux desenvolvam doença biliar por conta da perda ponderal rápida.

O que seria a perda de peso rápida? Para cirurgia bariatria uma perda de peso de 1,5kg/semana. Uma perda de peso expressiva, que seria correspondente à redução de 25% do peso corporal inicial, também se relaciona com a formação das pedras na vesícula (Ref.1).

Mas esse fenômeno não é exclusivo da cirurgia bariátrica. A formação de cálculo biliar é descrita com dietas muito restritivas, como as dietas de muito baixa caloria ou VLCD e com as “canetinhas emagrecedoras”. Em suma, qualquer método que faça perder peso de forma rápida pode levar ao aparecimento de pedra na vesícula.

Cálculo biliar após análogos de GLP1 (“canetas emagrecedoras”)

Nos últimos tempos, com introdução de novas medicações potentes para perda de peso, temos que ficar atentos igualmente à essa complicação. Esse assunto já foi estudado com análogos de GLP1 como a liraglutida e semaglutida, o famoso Ozempic. O risco de colelitíase ou doença biliar aumenta cerca de 37% com o uso dessas medicações e é maior com doses mais altas e tempo prolongado de uso (Ref. 2).

Uma metanálise bem recente com a tirzepatida (Mounjaro) mostrou aumento em torno de 50% de doenças da vesícula e vias biliares e 67% de colelitíase em pacientes com diabetes e obesidade. Não houve aumento da frequência de colecistite e pancreatite. (Ref. 3)

Vamos entender agora por que essas pedras se desenvolvem na vesícula.

Sais biliares e circulação entero-hepática

Todo endocrinologista adora uma fisiopatologia. Problemas da vesícula e vias biliares são tratadas mais pelos gastroenterologistas e cirurgiões do trato digestivo. Mas vamos lá:

Os bile armazenada na vesícula contém os sais biliares. Eles são como detergentes e emulsificam as gorduras da alimentação para serem absorvidas no intestino (Fig 1).

Figura 1. Ação dos ácidos biliares

Formação dos sais biliares e formação de cálculos – fisiopatologia

Os ácidos biliares fazem uma volta e retornam para o mesmo lugar, ele são produzidos no fígado, armazenados na vesícula e para o fígado voltam através da circulação entero-hepática (Figura 2).

Figura 2. Circulação entero-hepática

Os ácidos biliares são sintetizados a partir do colesterol formando os sais biliares primários através de reações de hidroxilação. No fígado, os ácidos biliares primários são conjugados com aminoácidos taurina e glicina, formando os ácidos biliares conjugados, que são os sais biliares propriamente ditos (seta verde) (Figura 3).

Os sais biliares são armazenados na vesícula como bile e secretados durante uma alimentação. Cerca de 95% dos sais biliares são absorvidos no íleo terminal. Uma parte dos ácidos biliares primários não é absorvida, sofre ação de bactérias no intestino formando os ácidos biliares secundários (seta marrom), que são absorvidos no intestino (Figura 3)

Figura 3. Formação dos sais biliares.

As concentrações de colesterol, ácidos biliares e fosfolípides devem estar equilibradas na bile. Se houver concentração relativa maior de colesterol, pode haver formação de pedras dessa substância dentro da vesícula causando obstrução e inflamação da vesícula (colecistite). Aproximadamente, 80% das pedras na vesícula são compostas por colesterol.

perda de peso rápida e formação de pedras na vesícula – mecanismos

A obesidade por si só já é fator de risco para colelitíase. No emagrecimento rápido, há mobilização de grande quantidade de colesterol a partir do tecido gorduroso. Além disso, dietas muito pobres em gorduras e jejum prolongado podem não estimular a contração da vesícula. A vesícula estagnada por muito tempo, pode predispor à formação de cálculos biliares.

Além da perda de peso rápida, os análogos de GLP1 (liraglutida e semaglutida) e duais (tirzepatida) podem estar associados à formação de cálculos biliares pois inibem também a motilidade e retardam o esvaziamento da vesícula por suprimirem a secreção de colecistoquinina, hormônio intestinal liberado após uma refeição que estimula a contração da vesícula.

Perda de peso rápida e formação de pedras na vesícula – complicações

A pedra pode ficar na vesícula e inflamá-la (colecistite crônica ou aguda). Pode ainda migrar pelas vias biliares e obstruir o ducto que transporta a bile (coledocolitíase) ou o ducto em comum que leva bile e suco pancreático, podendo causar, respectivamente, problemas graves como inflamações vias biliares (colangite) e pancreatite pelo refluxo dos sais biliares causado pela obstrução da pedra. Todas essas complicações são graves e tratadas como emergências médicas, muitas vezes cirurgicamente (Figura 4).

Figura 4. Complicações dos cálculos biliares.

Para prevenção de formação de cálculos biliares após cirurgia bariátrica, usa-se o ácido ursodesoxicólico ou ursodiol (UDCA). Essa substância foi primeiro identificada na bile de ursos polares, mas é também produzida por humanos através da ação de bactérias do intestino (ácido biliar secundário).

A ingestão de ursodiol reduz a absorção do colesterol no intestino e a saturação de colesterol na bile. Na prática clínica é usado como método não-cirúrgico para dissolução de cálculos biliares de colesterol.

Profilaxia e tratamento dos cálculos biliares após cirurgia bariátrica

Uma das práticas é fazer ao mesmo tempo a cirurgia bariátrica e retirar a vesícula de forma profilática, mesmo sem haver pedra no seu interior. Outro método é ficar vigilante quanto ao aparecimento dessa complicação e agir posteriormente se houver aparecimento das pedras ou sintomas sugestivos.

Se o paciente já tem pedra na vesícula ou tem muito risco de tê-la, a vesícula é geralmente retirada no mesmo tempo cirúrgico da cirurgia bariátrica.

Uso do ursodiol

Na bula, para dissolução de cálculos não radiopacos (de colesterol) e bile espessa (lama biliar) a posologia média é de 5 a 10 mg/kg/dia de ursodiol por via oral. Já para profilaxia da formação dos cálculos biliares, a posologia média de ursodiol fica entre 300 e 600 mg (após e durante as refeições e à noite) por um período de 4 a 6 meses, podendo chegar a 1 ano ou mais. Diarreia é o principal efeito colateral (Ref.4).

Abaixo, um diagrama de sugestão de manejo dos cálculos biliares após cirurgia bariátrica.

Sugestão de manejo dos cálculos biliares na cirurgia bariátrica (Modificado de Ref 1).

Considerações finais

A formação de pedra na vesícula pode ocorrer com qualquer método de emagrecimento que leve à perda de peso rápida. Com a cirurgia bariátrica, essa complicação é já bem conhecida e existe a recomendação de profilaxia desses cálculos na fase nos primeiros meses do pós-cirúrgico.

Os análogos de GLP1 e, principalmente, os análogos duais de GLP1/GIP levam à perda de peso significativa, semelhante ao que promove a cirurgia bariátrica. Pergunto-me se não seria o caso de adotarmos a profilaxia para formação de cálculos na vesícula semelhante ao que é feito na cirurgia bariátrica.

Qual a opinião de vocês?

Referências

  1. Ribeiro MA Jr, Tebar GK, Niero HB, Pacheco LS. Biliary complications associated with weight loss, cholelithiasis and choledocholithiasis. World J Gastrointest Pharmacol Ther. 2024 Jul 5;15(4):95647. doi: 10.4292/wjgpt.v15.i4.95647. PMID: 38983103; PMCID: PMC11229836.
  2. He L, Wang J, Ping F, Yang N, Huang J, Li Y, Xu L, Li W, Zhang H. Association of Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Agonist Use With Risk of Gallbladder and Biliary Diseases: A Systematic Review and Meta-analysis of Randomized Clinical Trials. JAMA Intern Med. 2022 May 1;182(5):513-519. doi: 10.1001/jamainternmed.2022.0338. PMID: 35344001; PMCID: PMC8961394.
  3. Gong J, Gao F, Jiang K, Xie Q, Zhao X, Lei Z. Risk of biliary diseases in patients with type 2 diabetes or obesity treated with tirzepatide: A meta-analysis. J Diabetes Investig. 2025 Jan;16(1):83-92. doi: 10.1111/jdi.14340. Epub 2024 Nov 21. PMID: 39569606; PMCID: PMC11693576.
  4. Bula ursodiol (ursacol®)

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Outros temas, vlcd

Dieta cetogênica e Câncer

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Manipulação dietética ou uso de alimentos como remédio tem sido utilizado desde Hipócrates para muitas doenças. Como exemplo temos a dieta cetogênica para tratamento de condições como epilepsia, obesidade, diabetes, síndrome dos ovários policísticos, doença cardiovascular e câncer.

O racional da terapia metabólica com dieta cetogênica para o tratamento de câncer recai numa característica metabólica da maioria das células tumorais: o Efeito Warburg, descrito pelo pesquisador Otto Warburg, vencedor do Prêmio Nobel em 1931. De acordo com o que foi descrito pelo pesquisador, independentemente da quantidade de oxigênio e da função mitocondrial, as células tumorais capturam e metabolizam grandes quantidades de glicose com sua conversão posterior a lactato em lugar de oxidá-la (usar oxigênio para produção de dióxido de carbono). Assim, esse achado representa uso ineficiente da glicose, já que a produção energia a partir da quebra da glicose sem oxigênio (via anaeróbica ou fermentação) é bem menor que quando utilizada pela cadeia respiratória da mitocôndria (com a utilização de oxigênio). O uso ineficiente da glicose aumenta ainda mais a captação de glicose pelas células tumorais. Esse perfil metabólico das células cancerosas é a base para localização do tumor através da tomografia por emissão de pósitron (PET-scan) utilizando glicose marcada radioativamente (F-FDG).

O Efeito Warburg pode também pode ser um mecanismo adaptativo da célula tumoral frente ao estresse oxidativo: as células tumorais, por conta de alterações no DNA e proteínas mitocondriais, têm um aumento das espécies reativas de oxigênio durante a respiração mitocondrial em comparação com as células normais. As espécies reativas de oxigênio (ROS: do inglês, reactive oxigen species) são produtos intermediários do metabolismo e têm meia vida ultracurta pela presença de um elétron não-pareado que as torna extremamente reativas e capazes de causar danos a diversos tipo de molécula. O estresse oxidativo se estabelece quando há produção excessiva de ROS ou diminuição da capacidade de sua detoxificação pelos compostos antioxidantes.

Recentemente, o documentário  The Magic Pill aborda o papel da dieta cetogênica no câncer, falando do Efeito Warburg como o calcanhar de Aquiles das células cancerígenas.

O aumento dos ROS nas células tumorais eleva sua necessidade de captação de glicose, já que a metabolização dessa produz um composto que tem efeito antioxidante, o NADPH.

Dietas com pouco carboidrato (em geral <50g/dia) induzem a formação dos corpos cetônicos, conhecidas como dietas cetogênicas. Nessas dietas os carboidratos são substituídos por proteínas ou gorduras.

Uma hipótese é que as dietas cetogênicas diminuiriam a capacidade do tumor de produzir NADPH já que, na maioria dos casos, o metabolismo da gordura é incapaz de formar glicose através do processo de gliconeogênese. Consequentemente, a dieta cetogênica poderia levar a aumento do estresse oxidativo pela limitação da regeneração da NADPH, aumentando a susceptibilidade ao tratamento oncológico das células tumorais que se tornariam mais suscetíveis1. Figura 1

Dieta cetogênica e câncer - mecanismo lesivo para células tumorais
Efeito da dieta normal e cetogênica sobre células normais e tumorais

As células tumorais que não possuem a capacidade de metabolizar os corpos cetônicos têm uma queda importante na produção de energia e com isso haveria inibição do crescimento tumoral.  A não-oxidação dos corpos cetônicos diminuem a produção de NADPH, contribuindo para ainda mais para o estresse oxidativo anteriormente descrito. Outros mecanismos propostos são para o efeito da dieta cetogênica nas células tumorais seriam, entre outros, alterações nas vias de sinalização da insulina dentro da célula, fatores inflamatórios e outros do crescimento de vasos sanguíneos2.

Existem muitos estudos in vitro e em modelos animais sobre o efeito da restrição calórica, dieta cetogênica sobre as células cancerosas, mas poucos estudos em humanos. Em ratos, uma revisão sistemática de 21 estudos demonstrou que a restrição calórica tem um efeito anti-câncer bem como um efeito positivo da dieta cetogênica, mas não houve nenhum benefício do jejum intermitente3.

Em relação aos estudos em humanos, Oliveira e colaboradores fizeram recentemente uma revisão de 14 estudos sobre o impacto da dieta cetogênica em pacientes oncológicos4. Foram avaliados a progressão do tumor, alterações no metabolismo celular, desfechos metabólicos, composição corporal por bioimpedância, qualidade de vida. Os autores discutem que a terapia com dieta cetogênica em pacientes oncológicos é potencialmente promissora, mas os resultados são inconsistentes. O limitado número, diferença no desenho e característica dos estudos, tais como da falta de grupo controles, composição da dieta, técnica usada para acessar os resultados, contribuem para essas inconsistências. Novos estudos se tornam necessários. Para os autores, alguns pontos devem ser considerados para os novos estudos:

  • Duração da intervenção maior que 3 semanas
  • Medida dos corpos cetônicos para avaliar a adesão à dieta
  • Nos estudos em que o objetivo principal é o tratamento do câncer, a medida do tamanho do tumor e/ou metabolismo é essencial
  • Idealmente, a intervenção com a dieta deveria ser o único tratamento testado. Entretanto, retirar o tratamento convencional possa ter implicações éticas e impeditivas, o período antes da cirurgia ou em pacientes em que a vigilância ativa é uma opção (por exemplo, mulheres com carcinoma ductal in situ homens com câncer de próstata não agressivo)
  • Estudos em que a dieta cetogênica é a única terapia utilizada, critérios de inclusão e exclusão devem incluir falha a resposta da terapia convencional e falência de órgãos, respectivamente

Como conclusões, os autores afirmam que diante da grande prevalência do efeito Warburg em uma grande variedade de cânceres, parece sensato abordar essa característica através de uma terapia metabólica; contudo, ainda são necessários mais estudos para validar essa terapia contra o câncer.

Referências:

1                      ALLEN, B. G.  et al. Ketogenic diets as an adjuvant cancer therapy: History and potential mechanism. Redox Biol, v. 2, p. 963-70,  2014. ISSN 2213-2317.

2                      BOZZETTI, F.; ZUPEC-KANIA, B. Toward a cancer-specific diet. Clin Nutr, v. 35, n. 5, p. 1188-95, 10 2016. ISSN 1532-1983.

3                      LV, M.  et al. Roles of caloric restriction, ketogenic diet and intermittent fasting during initiation, progression and metastasis of cancer in animal models: a systematic review and meta-analysis. PLoS One, v. 9, n. 12, p. e115147,  2014. ISSN 1932-6203.

4                      OLIVEIRA, C. L. P.  et al. A Nutritional Perspective of Ketogenic Diet in Cancer: A Narrative Review. J Acad Nutr Diet, v. 118, n. 4, p. 668-688, Apr 2018. ISSN 2212-2672.

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Diabetes e hipoglicemia, Obesidade, pronokal, vlcd

Dietas cetogênicas para controle do diabetes tipo 2

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Já é bem conhecida a importância da perda de peso exerce um para prevenção e controle do diabetes. A mudança de estilo de vida – dieta e atividade física – vem sempre como coadjuvante às medicações nos estudos que avaliam o controle do diabetes. Nos últimos tempos cresce na estudos de mudança de estilo de vida não só como adjuvante, mas como protagonista no controle e até remissão desse tipo de diabetes.

Há poucos meses foi publicado um estudo que demostrou remissão do diabetes após perda de peso com dieta de baixa caloria e atividade física:  o estudo DiRECT publicado na renomada revista Lancet e que teve destaque na mídia leiga. A remissão do diabetes foi definida como HbA1c < 6,5% após dois meses sem o uso de todas as medicações do diabetes do início do acompanhamento até 12 meses. A remissão do diabetes foi intimamente relacionada à perda de peso e atingida em 86% dos participantes que perderam pelo menos 15 quilos (1).

Com a epidemia de obesidade, alguns pesquisadores têm voltado os olhos para as dietas cetogênicas, que restringem os carboidratos de 20 a 50 g ao dia para tratamento da obesidade e diabetes tipo 2. A revista JAMA publicou no mês passado na sessão de notícias e perspectivas o aumento do interesse na dieta cetogênica para tratamento dessas condições (2).  Pesquisadores expuseram suas opiniões sobre a dieta cetogênica no controle da obesidade e diabetes com base em publicações na área. Explorando sobre o uso da dieta cetogênica no controle do diabetes, destaca-se alguns pontos comentados na publicação pelos entrevistados:

  • A privação de açúcar e amido, o corpo reduz a secreção de insulina usando a gordura como principal combustível para formação de corpos cetônicos.
  • Há melhora da sensibilidade a insulina por mecanismos não inteiramente conhecidos e melhora do controle glicêmico. Em um dos estudos comentados pelos pesquisadores (4) houve melhora da HbA1c, diminuição ou eliminação de antidiabéticos e redução do peso com uma dieta de muito baixa caloria (VLCD) e cetogênica
  • A dieta cetogênica ainda pode ser benéfica para o coração, já que provoca melhora no perfil das gorduras no sangue com diminuição dos triglicérides e aumento do HDL-colesterol, reduz circunferência abdominal e pressão arterial, características laboratoriais e clínicas da Síndrome Metabólica
  • Embora possa haver um aumento do colesterol LDL em certas dietas cetogênicas, a redução dos triglicérides reduz a quantidade de LDL pequenas e densas, características da dislipidemia aterogênica

O efeito adverso mais comum é o que é chamado são sintomas semelhantes a uma gripe – no inglês “keto flu” – que inclui cabeça leve, tontura, fadiga, dificuldade para se exercitar, alterações no sono e constipação. Esses sintomas geralmente passam com poucos dias ou semanas. Hidratação adequada, reposição de minerais, tais como sódio, magnésio e potássio, além de polivitamínico podem minimizar os sintomas. Outra dica é adaptar a atividade física no início da dieta.

“A restrição de carboidratos pode não ser para vida toda para pessoas que precisam perder peso apenas, porém para as que tem diabetes, a restrição precisa ser mantida para o controle da doença”, afirma um dos pesquisadores.

Para pessoas que usam hipoglicemiantes orais ou insulina, o ajuste dessas medicações é fundamental no início e durante a dieta, bem como pode haver necessidade de ajuste de anti-hipertensivos. Desse modo, é fundamental o acompanhamento médico para ingressar nesse tipo de tratamento. Lembrando que há contra-indicação para dietas cetogênicas em pessoas com diabetes tipo 1 pelo risco do desenvolvimento de cetoacidose diabética.

Referências:

  1. LEAN, M. E.  et al. Primary care-led weight management for remission of type 2 diabetes (DiRECT): an open-label, cluster-randomised trial. Lancet, Dec 2017. ISSN 1474-547X.
  2. DEHGHAN, M.  et al. Associations of fats and carbohydrate intake with cardiovascular disease and mortality in 18 countries from five continents (PURE): a prospective cohort study. Lancet, v. 390, n. 10107, p. 2050-2062, Nov 2017. ISSN 1474-547X.
  3. ABBASI, J. Interest in the Ketogenic Diet Grows for Weight Loss and Type 2 Diabetes. JAMA, v. 319, n. 3, p. 215-217, Jan 2018. ISSN 1538-3598.
  4. McKenzie AL, Hallberg SJ, Creighton BC, Volk BM, Link TM, Abner MK, Glon RM, McCarter JP, Volek JS, Phinney SD. A Novel Intervention Including Individualized Nutritional Recommendations Reduces Hemoglobin A1c Level, Medication Use, and Weight in Type 2 Diabetes. JMIR Diabetes 2017;2(1):e5. URL: https://diabetes.jmir.org/2017/1/e5. DOI: 10.2196/diabetes.6981
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