Lorcasserina (Belviq) e risco de câncer

Um novo medicamento para o tratamento da obesidade sempre é recebido com grande entusiasmo. O tratamento da obesidade é um grande desafio, principalmente para manutenção do peso perdido. Dieta e atividade física são o alicerce do tratamento e as medicações são indicadas quando essas duas estratégias conjuntas não atingem o objetivo desejado.

No Brasil, a novidade para obesidade é a lorcasserina, encontrada nas farmácias também sob o de Belviq. Aprovada desde 2016, chegou ao mercado só no ano passado, mas nesse pouquíssimo tempo já sofreu um grande golpe: análises recentes de um estudo desenhado para avaliar a segurança cardiovascular do medicamento (CAMMELLIA-TIMI) encontrou uma correlação possível do Belviq com risco de câncer.

Essa potencial correlação já tinha sido veiculada por um canal popular de notícias, mas o tema teve alguns desdobramentos recentes. Ontem, dia 13 de fevereiro de 2020, a agência regulatória dos Estados Unidos – FDA – lançou um alerta, atualizado hoje, no qual descreve “até o momento, a causa de câncer é incerta, e não podemos concluir que a lorcasserina contribui para o risco de câncer”.

O estudo CAMMELLIA foi conduzido em 12.000 pacientes por pelo menos 5 anos. Vários tipos de câncer foram relatados, ocorrendo com mais frequência no grupo da lorcasserina, incluindo câncer pancreático, colorretal e de pulmão. A diferença dos casos de câncer foi pequena entre os grupos: no da lorcasserina foram relatados 470 casos (7,7% dos pacientes) de câncer versus 423 no grupo placebo (7,1%). A diferença absoluta e relativa foi pequena, mas…

O FDA recomendou ao médicos que considerem o risco-benefício quando decidir continuar o tratamento e aos pacientes para conversarem com seus médicos para tomarem a melhor decisão sobre o tratamento com a medicação.

A farmacêutica que distribui o medicamento enviou um comunicado para os médicos que está em contato com a Anvisa para alinhar conduta no território brasileiro e suspendeu a comercialização e distribuição do medicamento em todo território nacional.

Carta aos médicos

A Associação Brasileira para o Estudo da Obesidade e a Sociedade Brasileira de Endocrinologia recomendam que os médicos entrem em contato com os pacientes para descontinuar a medicação.

Posicionamento das entidades médicas

Antes de entrar no desespero, devemos entender o que nem sempre uma correlação significa uma relação causa-efeito. Nesse episódio da lorcasserina, devemos lembrar que:

(1) o estudo que verificou esse desbalanço do número de pessoas com câncer entre os grupos do estudo (droga x placebo) foi desenhado para outro propósito, o de segurança cardiovascular;

(2) um estudo específico para avaliar o risco de câncer deve ser desenhado e desenvolvido com um número suficiente (geralmente grande) de pacientes para responder à pergunta se o Belviq está associado ao risco de câncer ou não.

A própria agência americana diz que ainda não se chegou a uma conclusão definitiva e ponderou esses pontos acima listados. Aguardamos ainda o posicionamento da Anvisa.

A obesidade, sim, já é reconhecida como um fator de risco para diversos tipos de câncer, com uma plausibilidade biológica, ou seja, com mecanismos biológicos relacionados já bem descritos. Além disso, a perda de peso parece estar associada à redução do risco de câncer. Nessa luta contra a obesidade vale a pena escolher bem as armas.

Se você estiver usando essa medicação, converse com seu médico e juntos tomem decisões compartilhadas de maneira slow.

Hiperaldosteronismo primário – Síndrome de Conn

Um dos depoimentos mais legais que tenho no blog foi do Marco Aurélio. O motivo da consulta eu não me lembro bem, mas não era para avaliar a hipertensão. De uma coisa sem dúvida eu me lembro: o desfecho da consulta. Era um paciente com excesso de peso, hipertenso desde muito jovem (mesmo quando era magro) e que referiu quase no fim do atendimento que o seu potássio no sangue era sempre baixo, que lhe obrigava a fazer reposição desse mineral quase que continuamente. Quando ele falou da hipertensão e potássio baixo, pensei imediatamente que poderia ser um caso de hiperaldosteronismo primário.

Retrospectivamente, parece um caso clínico sem grandes desafios diagnósticos, mas que passou despercebido por grande parte dos médicos que acompanharam esse paciente ao longo de sua vida.

Como nos outros posts, elegi textos-base para falar dessa doença. Dessa vez foi a diretriz da Sociedade Americana de Endocrinologia, publicada em 2016 e uma revisão de 2019 que faz considerações sobre essa diretriz.

E qual a importância desse diagnóstico? Bem, não é uma doença tão rara assim: alguns estudos sugerem que mais de 5% dos pacientes hipertensos possam ter HAP. Quanto mais grave a hipertensão, mais provável esse diagnóstico. Há evidências que os indivíduos com aldosterona em excesso teriam aumento da morbimortalidade cardiovascular, parcialmente independente dos níveis pressóricos. Outro ponto fundamental e talvez o mais importante: a hipertensão pode ser curada com cirurgia.

É causado por tumor benigno produtor de aldosterona (aldosteronona), hiperplasia adrenal (aumento difuso do tecido) unilateral ou bilateral . Em raros casos decorre de tumores malignos ou síndromes genéticas. É também conhecida por Síndrome de Conn em homenagem ao endocrinologista que primeiro descreveu a doença – Jerome W. Conn.

O HAP é a causa mais comum de hipertensão endócrina. Outros exemplos são o feocromocitoma e a Síndrome de Cushing.

ALDOSTERONA E RENINA

Hiperaldosteronismo primário (HAP) é um grupo de desordens em que a aldosterona é inapropriadamente alta para a quantidade de sódio, produção relativamente autônoma para seu reguladores e não é suprimida pela sobrecarga de sódio. Vamos destrinchar o que quer dizer essa afirmação.

A aldosterona é um hormônio produzido pelo córtex da adrenal e é classificado como mineralocorticoide, como o próprio nome diz, relacionado ao metabolismo de minerais, principalmente o sódio e o potássio. Um dos órgãos em que a aldosterona age preferencialmente é no rim, onde estimula mecanismos que promovem o fluxo de sódio para dentro da circulação em troca do potássio, que é excretado na urina.

Fisiologicamente, a substância que inicia o processo de regulação mineral via aldosterona é produzida pelo rim e por isso recebe o nome de renina. A secreção dessa substância é reflexo das variações de sódio detectadas pelo rim e ativa ou não o restante da cascata, o chamado sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) (Fig 1).

Fig 1. Sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA)

Em condições normais, uma sobrecarga de sódio reduziria a secreção de renina e aldosterona; já e a baixa ingesta de sódio, estimularia o SRAA, com aumento da aldosterona (Fig 2).

Fig 2.Sistema renina-angiotensina-aldosterona conforme quantidade de sódio

A secreção autônoma de aldosterona no HAP não responde esse feedback, estando os níveis de aldosterona inapropriadamente altos ao excesso de sódio no organismo.

Como o problema do HAP não está na primariamente na produção de renina, encontramos no HAP níveis de renina apropriadamente muito baixos ou suprimidos (Fig3).

Fig 3.Hiperaldosteronismo primário – há produção de aldosterona independente do SRRA e não suprimida pelo excesso de sódio circulante. O aumento da aldosterona leva à expoliação do potássio (K) em troca da maior reabsorção do sódio (Na)

Considerando que o sódio carrega junto a água, o aumento do sódio no organismo, que juntamente com outros mecaninsmos, resulta em aumento da pressão arterial; e a redução do potássio aos quadros de câimbras, fraqueza muscular e até arritmias cardíacas. Edema está geralmente ausente por conta do fenomeno conhecido com escape da aldosterona.

Nem todos os casos de hiperaldosteronismo chegam ao médico com hipocalemia (potássio baixo). Cerca de nove a 37% dos pacientes com HAP pode ter potássio normal deixando o diagnóstico mais desafiador.

Há situações em que o aumento da aldosterona é decorrente do aumento da renina, estando o defeito principal no sistema renal, mas isso é outro capítulo – o hiperado hiperreninêmico.  

CASOS SUSPEITOS – EM QUEM RASTREAR?

Há tanta gente hipertensa nesse mundo, vamos precisar dosar aldosterona e renina em todo mundo? Não!

A diretriz fala para investigar nas seguintes situações:

  • hipertensão arterial em paciente jovem (<40 anos)
  • níveis de pressão arterial (PA) continuamente altos (PA >150×100 mmHg, popularmente conhecido como 15 por 10) – hipertensão grau 2 e 3 Essa indicação é nova em relação à última diretriz.
  • Hipertensão arterial resistente ao tratamento habitual (PA >140 x 90mmHg) em uso de três tipos de medicação anti-hipertensiva, incluindo um diurético
  • hipertensão arterial controlada (PA<140x90mmHg), mas tendo que utilizar 4 ou mais tipos de medicação anti-hipertensiva
  • Hipertensão arterial e hipocalemia (níveis baixos de potássio no sangue) espontânea ou induzida por diuréticos
  • Incidentaloma adrenal com hipertensão arterial
  • Apneia obstrutiva do sono e hipertensão
  • História familiar de hipertensão ou acidente vascular encefálico (derrame) em idade precoce (< 40 anos)
  • Parentes de primeiro grau de pacientes com diagnóstico de hiperaldosteronismo e hipertensão

Não poderia deixar de mencionar que importante certificar que os pacientes estão tomando corretamente e regularmente todas as medicações as medicações antihipertensivas. Não é raro de exemplos de pacientes considerados como hipertensos graves ou refratários terem seus níveis pressórios excessivamente corrigidos quando internados, inferindo-se que havia falha nas tomadas das medicações fora do ambiente hospitalar.

Diante de uma suspeita de HAP, precisamos seguir três passos até a definição do melhor tratamento (Fig 4).

  1. Testes de rastreamento
  2. Testes confirmatórios
  3. Definição dos subtipos de hiperaldosteronismo
Fig 4, Passos para o diagnóstico do hiperaldosteronismo primário

ETAPA 1 – TESTE DE RASTREAMENTO

Nos casos suspeitos (descritos acima) devem ser realizados testes de rastreamento. O que se observa nos casos de HAP é o aumento da relação da aldosterona/renina. O teste de rastreamento mais utilizado é a relação dos níveis de aldosterona plasmática divididos pela atividade plasmática de renina (medida em ng/mL/h) . O número de corte para os casos positivos varia de estudo para estudo, mas o que é mais utilizado é o corte de 30. Em outras palavras, o valor de aldosterona está 30 vezes maior que a atividade plasmática de renina medida, ou a relação aldosterona/renina >30. Espera-se que a renina esteja baixa ou mesmo suprimida.

Para permitir a ativação do SRAA, as amostras de sangue são colhidas pela manhã, estando o paciente fora da cama por duas horas ou mais.

Outro ponto a se observar é que a relação entre as duas substâncias pode estar alta mesmo com níveis de aldosterona normal a baixo, o que seria um caso de falso positivo. No mínimo, os níveis de aldosterona plamática devem ser maiores que a referância dos testes confirmatórios.

Parece um pouco simples se não houvesse muitos interferentes para dosagens desses hormônios, resultando em exames falsos positivos ou negativos. Alguns exemplos comuns estão listados na tabela abaixo (Tab 1).

Fator Efeito na aldosterona plasmática Efeito nos níveis de renina Efeito na RAR (relação aldosterona-renina)
Beta-bloqueadores ↓↓ ↑ (falso positivo)
Agonistas centrais (clonidina, α-metildopa) ↓↓ ↑ (falso positivo)
Anti-inflamatórios não hormonais ↓↓ ↑ (falso positivo)
Diuréticos espoliadores de K (ex – furosemida) →↑ ↑↑ ↓ (falso negativo)
Diuréticos poupadores de K (espironolactona e triantereno) ↑↑ ↓ (falso negativo)
Inibidores da enzima conversora (ex – enalapril, captopril) ↑↑ ↓ (falso negativo)
Inibidor do receptor de angiotensina (ex- losartana, olmesartana, candesartana) ↑↑ ↓ (falso negativo)
Bloqueador canal de cálcio dihidropiridínicos (ex- amlodipina) →↓ ↓ (falso negativo)
Dieta rica em sódio ↓↓ ↑ (falso positivo)
Dieta pobre em sódio ↑↑ ↓ (falso negativo)

Comumente, os pacientes estão usando um ou mais tipos das medicações da lista acima. O ideal é que elas sejam trocadas por outras medicações que interfiram menos nas dosagens por pelo menos duas semanas antes do teste. Sugestões: verapamil, hidralazina, prazosina e doxazosina. Nem sempre isso é possível e não deve ser motivo para o retardo no diagnóstico.

A espironolactona é uma medicação diurética, antihipertensiva que bloqueia o receptor da aldosterona. Deve ser suspensa quatro semanas antes do teste. É classificada como um diurético poupador de potássio. Voltaremos a falar nela.

Outras recomendações: correção dos níveis baixos de potássio e que a dieta não seja hipossódica. Recomenda-se que a dieta tenha 5g de cloreto de sódio (sal de cozinha) por dia.

Alguns valores do teste de rastreamento tornam desnecessários o teste confirmatório, principalmente se a aldosterona é muito alta (> 20 ng/dL) e o potássio muito baixo.

ETAPA 2 – TESTES CONFIRMATÓRIOS

Em sendo o teste de rastreamento positivo, parte-se para realização de um ou mais testes confirmatórios. Nos testes confirmatórios, a administração de substâncias que normalmente suprimiriam a aldosterona são utilizadas. Existem pelo menos quatro testes confirmatórios. Exemplificarei um: o teste de sobrecarga salina. Esse teste é feito de forma monitorada em ambiente de laboratório ou hospitalar, já que pode piorar a hipertensão. Dois litros de soro fisiológico (solução salina a 0,9%) são infundidos na veia do paciente em 4h. A falha na supressão da aldosterona com essa sobrecarga de sal confirma o diagnóstico de HAP.

ETAPA 3 – DETERMINAÇÃO DO SUBTIPO

A terceira e última etapa antes do tratamento é a determinação do subtipo do HAP. Apenas nessa fase que entra a tomografia computadorizada das adrenais e, em determinados casos, um exame invasivo que é o cateterismo das veias adrenais.

Quando a tomografia demostra uma lesão unilateral compatível com adenoma (confira as características de benignidade no texto sobre incidentalomas adrenais) e com quadro clínico e laboratorial clássico, indivíduos jovens, podemos considerar que é um tumor benigno (adenoma) produtor de aldosterona ou aldosteronoma. Nesse caso, o cateterismo de veias adrenais não é necessário.

O cateterismo de veias adrenais entra em cena quando a imagem na tomografia é duvidosa ou normal. A aldosterona é dosada na amostra de sangue retirada de cada veia (direita e esquerda) que drena as respectivas adrenais e se determina se há produção maior de um lado em relação ao outro e qual lado produz mais hormônio (lateralização para esquerda ou direita) (Fig 5).

Fig 5. Cateterismo de veias adrenais

Mais testes que podem ajudar na confirmação do subtipo além do cateterismo de veias adrenais que podem ser utilizados, mas esse foi eleito como padrão na diretriz consultada.

Fig 6. Algoritimo de investigação e tratamento do hiperaldosteronismo primário

TRATAMENTO

Quando o paciente está disposto ou é capaz de prosseguir investigação e que resulta em imagem na tomografia compatível com adenoma ou hiperplasia (aumento difuso do tecido glandular) unilateral ou quando há lateralização no cateterismo de veias adrenais, a retirada da adrenal comprometida (adrenalectomia unilateral) via laparoscópica é o tratamento de escolha – conforme figura abaixo seguindo as setas verdes pontilhadas no algoritimo (Fig 6).

Nos casos em que não é possível prosseguir a investigação; quando o paciente não deseja ou não tem condições clínicas de realizar cirurgia; ou quando as duas adrenais produzem excessivamente aldosterona (não há lateralização), o tratamento é feito com medicação que bloqueia o receptor da aldosterona (setas pretas contínuas na figura acima). No nosso meio, a medicação utilizada é a já comentada espironolactona. Doses de 25 a 50mg da medicação podem ser suficientes para corrigir alterações de potássio e auxiliar no controle da pressão arterial quando não há evidência de tumor. Doses maiores podem ser necessárias, chegando até 100 mg ou mais. Orienta-se usar a menor dose de espironolactona possível e, se necessário, associar uma pequena dose de diurético tiazídico ou amilorida para evitar altas doses de espironolactona, já que essa útlima pode ter efeitos colaterais indesejáveis com doses crescentes.

A retirada das duas adrenais é feita apenas em casos extremos observados nos raros de subtipos genéticos que não respondem ao tratamento medicamentoso. Alguns subtipos genéticos podem ter um tratamento diferente, incluindo o tratamento com corticoide. Testes genéticos podem auxiliar no diagnóstico dessas formas. Não abordei aqui em detalhes esses subtipos, pois o objetivo do texto é abordar as formas mais comuns.  

FINAL

O Marco Aurélio tinha um aldosteronoma e foi curado da doença. Um final felizl!  Entretanto, a cura pode não acontecer após a cirurgia de adrenalectomia unilateral, principalmente se o paciente tiver predisposição familiar para hipertensão arterial primária (que é a forma mais comum de hipertensão).

Na diretriz anterior, o rastreamento só era aconselhado em pacientes hipertensos com potássio baixo. A cirurgia nesse caso tem impactos indubitavelmente positivos. A ampliação das indicações para o rastreamento aumenta o número de diagnósticos, mas evidências que o rastreamento sistemático resulte em redução de da morbidade, mortalidade e doença cardiovascular com aumento dos custos no sistema de saúde ainda faltam. Cautela é necessária na indicação de procedimentos mais invasivos de alto custo.

Certamente, a cirurgia bem indicada quando não é curativa, torna a hipertensão de mais fácil controle, reduzindo a quantidade de medicações necessárias para controlá-la e melhora também parâmetros cardíacos e renais.

A ideia de trazer o texto é para alertar médicos e pacientes para a possibilidade dessa doença nos casos mais graves de hipertensão. O tratamento apropriado pode resultar em cura ou melhora da hipertensão com redução da morbi-mortalidade cardiovascular. Por esse e outros motivos, a Síndrome de Conn ou hiperaldosteronismo primário é uma condição que tem que “estar no radar” de qualquer médico que trate de pessoas com hipertensão arterial. O endocrinologista pode auxiliar no diagnóstico e definição de melhor tratamento nos casos suspeitos de hipertensão endócrina.

Referências:

FUNDER, J. W.  et al. The Management of Primary Aldosteronism: Case Detection, Diagnosis, and Treatment: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab, v. 101, n. 5, p. 1889-916, 05 2016. ISSN 1945-7197. Disponível em: < https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26934393

WILLIAMS, T. A.; REINCKE, M. MANAGEMENT OF ENDOCRINE DISEASE: Diagnosis and management of primary aldosteronism: the Endocrine Society guideline 2016 revisited. Eur J Endocrinol, v. 179, n. 1, p. R19-R29, Jul 2018. ISSN 1479-683X. Disponível em: < https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29674485 >.

Glândulas adrenais ou suprarrenais

As glândulas adrenais ou suprarrenais se localizam logo acima dos rins. Essas pequenas glândulas chegam a pesar não mais que 10g na fase adulta, mas são responsáveis pela produção de uma série de hormônios ou neurotransmissores. Têm duas principais regiões que produze diferentes substâncias: o córtex e a medula.

O córtex adrenal produz três principais tipos de hormônios a partir do colesterol

  • Mineralocorticoides – o principal representante é a aldosterona, que é responsável pelo equilíbrio do sódio e pótássio no corpo. São importantes para manter o volume de água e sódio no organismo e, consequentemente, a pressão arterial;
  • Glicocorticoides – o cortisol é o principal hormônio glicocorticóde e está envolvido na homeostase da glicose e de outras substâncias. É também um hormônio liberado de forma crônica em situações de estresse;
  • Andrógenos – a dehidroepiandrosterona (DHEA) e a androstenedona produzidas são precursores de hormônios masculinos . Esses precursores vão ser convertidos em outros locais em testosterona e estrógeno. Lembrando que a principal produção de hormônios sexuais é feita pelos testículos e ovários.
Hormônios produzidos pela glândula adrenal
Hormônios produzidos pelo córtex e medula da adrenal

A medula adrenal produz adrenalina e noradrenalina (catecolaminas), que são hormônios liberados na fase aguda do estresse: na reação de luta ou fuga. Faz parte do sistema nervoso autônomo, ou seja, não está no controle da nossa vontade. As catecolaminas também são produzidas em outros locais do sistema nervoso autônomo.

Sistema nervoso autônomo

Várias são as doenças ligadas a disfunções dessas glândulas. Por exemplo, o excesso de mineralocorticóides e de catecolaminas (feocromocitoma) podem produzir quadros de hipertensão arterial que não responde aos tratamentos convencionais. Excesso de cortisol pode levar ao que denominamos de Síndrome de Cushing, doença que tem um quadro clínico muito exuberante, com obesidade, diabetes, hipertensão, fragilidade e estrias na pele e fragilidade óssea. Já o excesso de adrógenos adrenais pode levar a quadros de aparecimento de caracteres masculinos em mulheres ou problemas na diferenciação dos órgãos sexuais e genitália do feto quando há problemas genéticos envolvidos.

A deficiência de produção hormonal também pode levar a quadros diversos. Por exemplo, a deficiência de mineralocorticoide e glicocorticoide pode evoluir com quadros de pressão arterial baixa.

Não é raro que a adrenal seja local de desenvolvimento de tumores. Esses tumores geralmente são descoberto ao acaso, situação em que chamamos de incidentaloma adrenal.

A endocrinologia é a especialidade que estuda essas glândulas tão pequeninas, mas gigantes na sua importância desde o desenvolvimento fetal até a fase adulta.

Especialista em Endocrinologia pela Sociedade Brasileira de Endocrinologia e Metabologia, Doutora em Ciências pela USP, Colaboradora do Slow Medicine Brasil

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