Do metabolismo da vitamina D ao tratamento nas deficiências de suas diversas formas

O termo vitamina D (calciferol) se refere a dois compostos: vitamina D2 (ergocalciferol) e D3 (colecalciferol). A vitamina D3 é produzida pela pele quando seu precursor, o 7-dehidrocolesterol ou pré-D3, sofre ação dos raios ultravioletas B, seja pelo sol ou artificial.

Após ser produzida pela pele, a vitamina D3 passa por uma reação no fígado onde recebe a primeira hidroxilação formando a 25(OH)D ou calcidiol (também conhecido por calcifediol). A 25(OH)D é representa a reserva de vitamina D no organismo, é a forma mais comumente dosada nos exames laboratoriais. Uma segunda reação acontece no rim, quando a 25(OH)D recebe mais uma hidroxila para se transformar na sua forma ativa: a 1,25(OH)2D ou calcitriol, ou ser na forma inativa 24,25(OH)2D.

Metabolismo da vitamina D

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Metabolismo da vitamina D

Além da exposição solar, a vitamina D pode ser obtida pela ingestão de alimentos de origem animal, principalmente peixes gordurosos de água fria como atum e salmão. Outra fonte dietética de vitamina D é o ergosterol (vitamina D2), proveniente de alimentos vegetais, em especial fungos.

No metabolismo da vitamina D, quando qualquer um dos processos está deficiente, como a baixa exposição aos raios ultravioletas, doenças do fígado ou doenças do rim, resulta em diminuição da ação da vitamina D e consequente alteração nas concentrações de cálcio e fósforo no sangue, fundamentais para:
– Processos metabólicos
– Saúde óssea
– Função neuromuscular

Além da pele, fígado e rim, uma outra glândula, a paratiroide, atua no metabolismo do cálcio e fósforo pela produção do paratormônio (PTH). As paratiroides estão anatomicamente juntas à glândula tiroide, mas têm sua função é totalmente diferente: o PTH produzido por elas estimula a transformação do 25(OH)D para 1,25(OH)2D. Níveis baixo de 1,25(OH)2D (calcitriol) decorrentes da deficiência de vitamina D ou doença renal podem aumentar os níveis de PTH, levando a uma maior reabsorção de cálcio nos ossos para manter os níveis normais no sangue, condição denominada hiperparatiroidismo.

Como na maioria das vezes, a deficiência de vitamina D é devida à produção insuficiente pela pele, a reposição de colecalciferol pode ser necessária para restaurar os níveis de vitamina D.

Nos casos de doença renal, como não há transformação da vitamina D em sua forma ativa, ou também nos casos de deficiência do PTH, a forma ativa da vitamina D (calcitriol) deve ser administrada.

A deficiência da vitamina D têm função bem definida no metabolismo do cálcio e ósseo. Quadro de deficiência ou resistência à ação da vitamina D podem levar a quadro de baixos níveis de cálcio, causando defeitos na mineralização de cartilagem e ossos, doenças conhecidas respectivamente como raquitismo e osteomalácia.

Muito se tem discutido se a vitamina D teria outros efeitos na prevenção de diversos tipos de câncer, doenças cardiovasculares e autoimunes, ainda com resultados controversos na literatura científica, podendo ser não a causa, mas a consequência dessas doenças.

Outro ponto controverso e ainda sem resposta definitiva é a quantidade de exposição solar que é segura para os casos de deficiência de vitamina D sem que haja aumento do risco de câncer de pele.

Enquanto não há respostas para tais questões, os níveis de vitamina D devem ser avaliados em pacientes de risco para fraturas, principalmente em pacientes com osteoporose ou condições que levem ao risco de fratura óssea. A reposição de vitamina D deve ser individualizada.

Referências:
http://www.aem-sbem.com/…/uplo…/02_ABEM585_miolo_ingles_.pdf

Autier P, Boniol M, Pizot C et al. (2014) Vitamin D status and ill health: a systematic review. Lancet Diabetes Endocrinol 2, 76–89

Raquitismo e Osteomalácia

O termo raquitismo já é mais conhecido do vocabulário popular, personificado na criança pequena de aspecto frágil, embora nem todo  caso de baixa estatura resulte da doença raquitismo. O termo osteomalácia é menos conhecido, é uma doença de adultos que pode simular a osteoporose.

Raquitismo e osteomalácia têm em comum a deficiência na mineralização: na criança da cartilagem de crescimento e nos adultos no processo remodelação do tecido ósseo.

Essas doenças, muito comuns no passado, retornam como tema atual por conta da deficiência de vitamina D, deficiências nutricionais decorrentes das cirurgias bariátricas. Nessa publicação, darei maior atenção para osteomalácia, uma vez que o raquitismo é objeto de estudo da endocrinologia pediátrica.

No adulto, o esqueleto está em constante processo de remodelação óssea, processo pelo qual o osso antigo é reabsorvido substituído por um osso jovem de forma contínua. Imaginem que dessa maneira todo o esqueleto pode ser renovado em média a cada década! A mais bem-conhecida doença chamada osteoporose é resultado da reabsorção óssea aumentada, embora a mineralização seja normal. Na osteomalácia, a remodelação pode estar reduzida por prejuízo da mineralização do osso recém-formado. As duas doenças reduzem a densidade mineral do osso, resulta em fragilidade óssea e predispõem a fraturas e todas as suas maléficas consequências.

O osso é formado por diversas células e uma matriz extracelular composta por uma rede colágeno impregnada por minerais que lhe dão rigidez.

Para mineralizar cartilagem e osso, são necessários dois minerais básicos: cálcio, fósforo. A vitamina D participa ativamente desse processo, pois está intimamente envolvida na disponibilidade de cálcio para os ossos.  A deficiência de cálcio e fósforo podem ser decorrentes da ingesta inadequada,  problemas na absorção intestinal ou aumento da perda renal desses minerais. Assim sendo, o raquitismo e osteomalácia são divididas nas formas que denotam deficiência de oferta desses componentes ao osso: calciopênicas (inclui deficiência de vitamina D) e hipofostatêmicas.

A deficiência de vitamina D é decorrente principalmente falta de exposição solar, principal fonte de vitamina D, e mais raramente de enzimas envolvidas no seu metabolismo. A deficiência de vitamina D pode ser adquirida ao longo da vida ou se apresentarem desde o nascimento (congênitas) quando há defeitos genéticos. Se você quiser saber mais sobre vitamina D, convido-lhe para acessar os outros artigos sobre o assunto.

CAUSAS

Formas calciopênicas ou hipocalcêmicas

Incluem a deficiência de cálcio ou vitamina D

Adquiridas

  • Nutricional – baixa ingesta de cálcio/vit D. A quantidade de cálcio dos alimentos pode ser verificada pelo site: https://www.iofbonehealth.org/calcium-calculator
  • Baixa exposição solar – deficiência de vitamina D
  • Má absorção intestinal de cálcio e vitamina D – por doenças intestinais, síndrome do intestino curto e cirurgias bariátricas
  • Doenças hepáticas e renais – interferem nas etapas do metabolismo da vitamina D
  • Uso de medicações como anticonvulsivantes

Genéticas – defeitos nas enzimas que metabolizam a vitamina D ou defeito na ação da vitamina D em seu receptor. As formas mais comuns são o defeito na transformação da 25(OH)D em 1,25(OH)2D ou calcitriol pelo defeito na alfa-1-hidroxilase, conhecida como raquitismo dependente da vitamina D tipo 1. No raquitismo dependente de vitamina D tipo 2, há defeito no receptor da vitamina D nos tecidos.

Formas hipofosfatêmicas

Nessa categoria entra uma proteína importante, mas não tão conhecida, que aumenta a excreção de fósforo pelo rim: o FGF-23 – do inglês fibroblast growth fator ou fator de crescimento derivado do fibroblasto-23. Essa substância estimula a excreção de fósforo pelo rim, fenômeno conhecido por fosfatúria.

As formas hipofosfatêmicas são divididas em:

Mediados por FGF-23

Adquiridas – alguns tumores de mesenquimais, ou seja, dos tecidos ósseo, muscular, gorduroso, vasos, cartilaginoso e dos fibroblastos.

Genéticas

Não mediados por FGF-23

Adquiridas

  • Deficiência nutricional – as carnes e laticínios são a principal fonte alimentares. Veganos e vegetarianos estritos devem garantir a quantidade adequada de fósforo na sua alimentação. Alguns casos de osteomalácia já foram descritos nesses grupos.
  • Má-absorção – doenças e cirurgias que afetam o intestino delgado
  • Defeitos nos túbulos renais que levam à perda de fósforo (Fanconi)
  • Comprometimento seletivos de transportadores renais que reabsorvem fósforo

Genéticas 

Inibição da mineralização

Mesmo sem deficiência de cálcio e fósforo, pode haver inibição do processo de mineralização por outros compostos, tais como o pirofosfato inorgânico, etidronato, alumínio e flúor em altas doses.

QUADRO CLÍNICO

Na infância, o diagnóstico do raquitismo é feito pelo quadro clínico de retardo do crescimento, fraqueza muscular, fraturas e deformidades esqueléticas, além de outros achados relacionados às síndromes genéticas.

A osteomalácia tem diagnóstico mais desafiador por se confundir com a osteoporose ou baixa massa óssea. Tal como a primeira, a segunda pode ser assintomática. Quando sintomática, o quadro clínico pode incluir dores ósseas e fraqueza muscular. Em casos mais graves ou prolongados pode haver fraturas com traumas mínimos. Deformidade óssea é mais rara.

DIAGNÓSTICO

O diagnóstico laboratorial depende da causa. De forma geral, a osteomalácia hipocalcêmica terá um quadro laboratorial de hiperparatireoidismo secundário, assunto detalhado em outra publicação. A dosagem da 25(OH)D deve ser realizada quando há suspeita de deficiência de vitamina D. A dosagem da forma ativa 1,25(OH)2D é de exceção quando há suspeita de raquitismo dependente de vitamina D, para diferenciar o defeito na sua formação ou defeito na sua ação.

Diagnóstico diferencial laboratorial do raquitismo e osteomalácia

A osteomalácia hipofosfatêmica não evolui com aumento do hormônio paratireoidiano (PTH). Deve-se investigar se há maior perda renal de fósforo em exame de urina (fosfatúria). A produção de FGF-23 por tumores mesenquimais é uma causa rara e curável de osteomalácia adquirida. A dosagem de FGF-23 é pouco utilizada na prática clínica, sendo mais frequentemente utilizada para fins acadêmicos.

A densitometria óssea não distingue a redução da densidade mineral óssea decorrente da maior reabsorção (osteoporose) do defeito de mineralização (osteomalácia). O RX pode dar algumas pistas: além da rarefação óssea e adelgaçamento da cortical do osso, pode haver pseudofraturas, este último é um achado mais específico da osteomalácia.

RX de ossos longos mostrando deformidades ósseas no raquitismo e pseudofraturas na osteomalácia

O teste padrão-ouro (o mais acurado para o diagnóstico) é biópsia óssea. É um método invasivo e realizado em casos excepcionais. A biópsia permite o exame dos componentes teciduais e morfologia do tecido ósseo (exame histomorfométrico). A velha conhecida tetraciclina, aquele antibiótico que pode manchar os dentes, comumente é utilizada nesse exame pelo fato de se depositar no osso recém-formado e o estudo da dinâmica da sua deposição em dois tempos fornece informações sobre o processo de mineralização.

TRATAMENTO

O tratamento vai depender da causa do raquitismo ou osteomalácia e envolve diversas formulações de cálcio e fósforo e diferentes tipos e formulações de vitamina D .

A correção de deficiências nutricionais pelo aporte nutricional adequado de cálcio e fósforo, exposição solar ou suplementação de cálcio e vitamina D são linhas gerais do tratamento do raquitismo e osteomalácia. No caso de osteomalácia oncogênica (induzida por tumor), a retirada cirúrgica do tumor pode resolver o problema.

MENSAGENS FINAIS

Gostaria de enfatizar a necessária lembrança do diagnóstico de osteomalácia em casos de deficiência nutricional e mais graves, como atualmente observados em também alguns casos pós-cirurgia bariátrica e outros pacientes de risco (sem pressa de prescrever) para deficiência de vitamina D e, no caso de osteomalácia hipofosfatêmicas, da possibilidade de ser causada tumoral, embora rara.

Bem, chegamos ao final de um assunto um pouco complexo mesmo que desafia minha capacidade de síntese. Um textão para falar de um assunto que é osso, mas espero que não tenha sido duro de ler. Se você tem alguma dúvida, observação, sugestão, fique à vontade para escrevê-la nos comentários.

Até a próxima!

Referências

ELDER, C. J.; BISHOP, N. J. Rickets. Lancet, v. 383, n. 9929, p. 1665-1676, May 2014. ISSN 1474-547X. Disponível em: < https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24412049 >.

KULAK, C. A.; DEMPSTER, D. W. Bone histomorphometry: a concise review for endocrinologists and clinicians. Arq Bras Endocrinol Metabol, v. 54, n. 2, p. 87-98, Mar 2010. ISSN 1677-9487. Disponível em: < https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20485895

Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas do Raquitismo e Osteomalácia do Ministério da Saúde

Hipotireoidismo subclínico

Quem não se sente desconfortável diante de um exame anormal, seja médico ou paciente?

Quando o assunto é tireoide, é extremamente comum recebermos para avaliação pacientes com aumento do hormônio tireoestimulante (TSH) e hormônios tireoidianas normais (entenda-se aqui dosagem do T4 livre). Essa situação é denominada hipotireoidismo subclínico. Tratar ou não tratar (o paciente e não o exame)? Eis uma grande questão.

Diagnóstico

O hipotireoidismo subclínico é um diagnóstico puramente laboratorial. De forma semelhante ao hipertireoidismo subclínico, assunto do último post, é uma disfunção tireoidiana leve e nem todos os pacientes podem se beneficiar da reposição com levotiroxina.

A realização de exame de ultrassonografia não é recomendada rotineiramente para a avaliação do hipotireoidismo subclínico, embora os achados de alteração na textura e ecogenicidade da glândula ao ultrassom pode indicar doença autoimune da tireoide, como tireoidite de Hashimoto, critério para iniciar tratamento.

Esse post não se contempla o hipotireoidismo subclínico na gravidez e infância.

Sintomas

Os sintomas estão presentes em uma minoria dos casos e são semelhantes, embora que mais leves, aos relatados por pacientes com hipotireoidismo clínico. São eles:

  • depressãoedução da qualidade de vida
  • disfunção cognitiva
  • déficit de memória
  • fadiga
  • ganho de peso
  • fraqueza muscular
  • intolerância ao frio
  • constipação

Antes de tratar

Para descartar as alterações hormonais transitórias, é indicado repetir as dosagens de TSH e T4 livre juntamente com os anticorpos antitireoidianos em um intervalo de 2 a 3 meses. Essa orientação muitas vezes é ignorada e o tratamento instituído imediatamente diante do primeiro exame anormal. Outras situações que cursam com aumento do TSH devem ser excluídas. Exemplos na tabela 1.

Tabela 1. Causas de aumento transitório e persistente do TSH
Causas de aumento transitório com TSH não relacionada a disfunção
leve da tireoide
Causas de aumento transitório de TSH com T4 livre normal

– recuperação de enfermidade não tireoidiana
– fase de recuperação de vários tipos de tireoidite
– medicação, tais como amiodarona e lítio
Causas de aumento persistente de TSH com T4 livre normal

– adaptação fisiológica ao envelhecimento
– interferências na mensuração dos hormônios
– obesidade
– insuficiência adrenal (muito raro)
– resistência ao hormônio tireoestimulante (TSH) ou liberador do hormônio tireoestimulante (TRH) (extremamente raro)

O que poderá acontecer se o hipotireoidismo subclínico não for tratado?

O risco de progressão para o hipotireoidismo clínico (TSH alto associado a T4 livre baixo) é da ordem de 2 a 6% ao ano, sendo maior em mulheres, pessoas com altos níveis de anticorpos antitireoianos e nos que têm níveis de T4 livre próximo ao limite inferior da referência laboratorial.

Ao longo das últimas décadas, estudos observacionais motraram associação do hipotireoidismo subclínico com alguns desfechos como progressão para o hipotireodismo clínico, sintomas de hipotireoisimo e aumento de marcadores que aumentam o risco de doença cardiovascular, tais como: aumento do colesterol total e LDL, aumento da espessura da camada íntima-média da artéria carótida e redução da função cardíaca em exames complementares. Além dos fatores de risco a própria doença coronariana, insuficiência cardíaca congestiva, derrame e declínio cognitivo foram associados ao hipotireoidismo subclínco

O tratamento com levotiroxina reduz de forma moderada o colesterol total e LDL, mas não está claro se essa intervenção resulta na redução dos eventos cardiovasculares. De forma semelhante, ainda há poucos estudos de melhor grau de evidência científica que demonstrem se o tratamento pode reduzir o risco destas complicações, principalmente para as doenças cardiovasculares e declínio cognitivo.

A associação desses desfechos é mais forte no hipotireoidismo subclínico mais grave, conforme descrito na tabela 2.

Tabela 2. Associação do hipotireoidismo subclínico e desfechos clínicos

Hipotireoidismo subclínico e obesidade

Dosagens de TSH elevadas são associadas ao aumento do índice de massa corporal (IMC) e da circuferência abdominal. Entratanto, a perda de peso tipicamente resulta em redução do TSH, o que sugere que o hipotireoidimo subclínico não é a causa do ganho de peso. As doenças tireoidianas podem causar variação do peso, mas a contribuição pode ser bastante variável e modesta.

Tratamento

Há grandes controvérsias nesse item. Existem diferenças de recomendações entre as diretrizes de europeia e americana quanto à recomendação de tratamento de pessoas mais idosas.

O departamento de tireoide da Sociedade Brasileira de Endocrinologia e Metabologia (SBEM)considera também uma divisão de conduta por faixa etária, mas recomenda o tratamento em todos os pacientes com TSH ≥ 10 mU/L, conforme tabela abaixo.

Tabela 3. Recomendações para o tratamento do hipotireoidismo subclínico de acordo com a SBEM
ParâmetroTSH >4,5 e <10mUI/LTSH ≥ 10mUI/L
Idade ≤ 65 anos
– sem comorbidadesnãosim
– risco de progressão para hipotireoidismo clínicoconsiderar tratarsim
– doença cardiovascular preexistente
ou risco cardiovascular aumentdo
considerar tratar
se TSH ≥ 7mU/L
sim
– sintomas de hipotireoidismo considerar teste
terapêutico
sim
Idade > 65 anos não sim

Quando o TSH está acima do valor de referência e <10 mUI/L, a decisão de tratar vai depender da presença de sintomas de hipotireoidismo, níveis de anti-TPO elevado, bócio, presença de doençca cardiovascular, insuficiência cardíaca, ou fatores de risco cardiovasculares.

É bastante comum considerar os sintomas de hipotireoidismo para o início da terapia. Cansaso, fadiga, ganho de peso (que são queixas super comuns no consultório e tambem resultante do estilo de vida inadequado) são motivos para início da levotiroxina. O teste terapêutico consiste na avaliação dos sintomas após após 3 a 6 meses de tratamento. A reposição hormonal deve ser mantida apenas se houve melhora dos sintomas, do contrário, deve-se suspender o tratamento.

O aumento do TSH com a idade parece ser uma adaptação ao envelhecimento. Por esse motivo, tem sido sugerido que elevações de TSH modestas não devam ser tratadas em pacientes acima dos 70 anos, como valores até 7,0 mUI/L em pessoas que tenham vivido em regiões com suficiência de iodo. O ideal seria uma que os níveis de TSH tivessem diversos valores de referência de acordo com as várias faixas etárias.

Esse texto é baseado em grande parte num artigo mais recente que considerou preferencialmente as orientações europeias, que é mais conservadora em relação ao tratamento para maiores de 70 anos. Nessa o tratamento seria apenas recomenado na presença de sintomas ou fatores de risco cardivascular mesmo com dosagens deTSH ≥ 10 mUI/L. Vale a pena relembrar que o T4 livre deve estar dentro da faixa de normalidade.

Como ainda faltam estudos de melhor qualidade científica para que se bata o martelo no perfil de paciente que se beneficia do tratamento, ficamos com a possibilidade de seguir uma ou outra diretriz, mas sempre usando o bom senso na hora da decisão de tratar ou não, já que o sobretratamento tem também seus riscos. Primum non nocere!

Referências
  1. PEETERS, R. P. Subclinical Hypothyroidism. N Engl J Med, v. 377, n. 14, p. 1404, 10 2017. ISSN 1533-4406.
  2. SGARBI, J. A.  et al. The Brazilian consensus for the clinical approach and treatment of subclinical hypothyroidism in adults: recommendations of the thyroid Department of the Brazilian Society of Endocrinology and Metabolism. Arq Bras Endocrinol Metabol, v. 57, n. 3, p. 166-83, Apr 2013. ISSN 1677-9487.

Especialista em Endocrinologia pela Sociedade Brasileira de Endocrinologia e Metabologia, Doutora em Ciências pela USP, Diretora Médica da Clínica Holus

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