Ferritina alta: causas, interpretação e tratamento

Ferritina alta: quando se preocupar?

Temos vistos muitos pacientes com a dosagem da ferritina elevada e de certa forma desesperados para normalizar o exame sem se atentar para causa.

A ferritina hoje está presente muitas vezes na listagem dos exames complementares solicitados como rotineiros por alguns médicos. Por conta do aumento da prevalência de obesidade, síndrome metabólica e diabetes, é muito comum que se observe o aumento dos níveis de ferritina nos exames de sangue na população.

A ferritina é uma proteína que serve como reservatório de moléculas de ferro no organismo. Uma molécula de ferritina guarda cerca de 4500 átomos de ferro.

Ao se deparar com esse exame altarado, há a preocupação de que seja descartada a hemocromatose, que é uma doença (de base genética ou não) que provoca aumento da absorção de ferro pelo intestino. O excesso de ferro se deposita ao longo do tempo em diversos tecidos causando danos em diversos órgãos, tais como: fígado (cirrose), pâncreas (diabetes), coração (arritmias), hipófise, testículos (hipogonadismo masculino), além de escurecimento na pele e problemas nas articulações.

Quando a ferritina está baixa, provavelmente não há excesso de depósito de ferro no organismo, porém, quando está alta, não quer dizer que a pessoa tem problemas com excesso de ferro.

O aumento da ferritina sem excesso de ferro no organismo pode acontecer em até 90% dos casos, ou seja, a grande maioria dos pacientes não apresentam hemocromatose.

Valores de referência

Níveis de ferritina em jejum

Normais:
<200 ng/mL para mulheres na pré menopausa
ou < 300 ng/mL para homens

Limite superior da normalidade
200 – 300 ng/mL para mulheres na pós menopausa

Nos casos de ferritina > 1000 ng/mL: encaminhar para especialista (hematologista ou gastroenterologista). Quadro 1.

O que pode causar tal confusão é que a ferritina também é uma proteína que se eleva em diversas condições como infecções, processos inflamatórios e alguns cânceres.

A obesidade e síndrome metabólica são reconhecidamente doenças que cursam com aumento da atividade inflamatória no organismo, por isso é comum que tais pacientes tenham aumento da ferritina em seus exames.

Causas de ferritina elevada sem sobrecarga de ferro

Comuns

Menos comuns

  • Tireotoxicose (excesso de hormônio tiroidiano)
  • Infarto agudo do miocárdio

Nos casos de ferritina elevada, a avaliação da saturação da transferrina (grau de ocupação de ferro na proteína que o transporta no sangue) deve ser avaliada. Os resultados da saturação da transferrina podem ser assim interpretados:

  • Saturação baixa – pode haver deficiência de ferro no organismo;
  • Saturação normal – não há sobrecarga de ferro no organismo, e pode não ser necessário o encaminhamento para especialista;
  • Saturação alta – um especialista na área (hematologista ou gastroenterologista) deve ser consultado para realizar testes adicionais de sobrecarga de ferro;

A determinação de outros marcadores no sangue, a proteína C reativa (PCR) e velocidade de hemossedimentação (VHS), podem ajudar a confirmar que o aumento da ferrtina é secundário a infeção ou inflamação.

ferritina alta Algoritmo de investigação da ferritina alta

Nos casos de ferritina e saturação de transferrina elevados, deve-se considerar a avaliação de um especialista para se descartar hemocromatose ou outras doenças que levam à sobrecarga de ferro no organismo.

É importante destacar que o exame não deve ser solicitado como rotina, a menos que seja para investigação nos casos de anemia ou quando há suspeita clínica de hemocromatose.

Tratamento

O tratamento vai depender da causa. Na maioria dos casos NÃO é necessária sangria. Esse tratamento é reservado para os casos de hemocromatose, que como vimos, é a minoria dos casos. Perda de peso, redução do consumo de álcool e outros tratamento da condição de base devem ser considerados. O importante é que o paciente seja visto como um todo, que se descubra e se trate a causa que leva a alteração do exame e não os números em si. Como foi dito, a ferritina alta é um marcador de uma doença e não a própria doença.

Atualizado em 04/06/18

Referências:

  • KOPERDANOVA, M.; CULLIS, J. O. Interpreting raised serum ferritin levels. BMJ, v. 351, p. h3692, Aug 2015. ISSN 1756-1833
  • https://www.niddk.nih.gov/health-information/liver-disease/hemochromatosis
  • https://www.cdc.gov/nchs/ppt/icd9/att2_berglund_sep09.pdf
  • http://www.racgp.org.au/…/2012/dec…/elevated-serum-ferritin/

Vício em comida existe? Da evolução a revolução

Parece curioso de uma endocrinologista comentar sobre um artigo de psiquiatria, mas nos últimos anos a linha que divide as duas especialidades ficou mais tênue. Não por acaso que os endocrinologistas lidam com novos diagnósticos como o Transtorno da Compulsão Alimentar Periódica (TCAP) (do inglês binge eating disorder)  –  tipo de transtorno alimentar que compartilha com a bulimia e anorexia o mesmo capítulo da classificação internacional de doenças (CID) de transtornos psiquiátricos

O TCPA  e as dependências químicas têm em comum a perda de controle no consumo, excesso de uso a despeito das consequências negativas, falha nas tentativas de diminuir ou parar o consumo. Poderiamos traduzir essa falta de controle em um tipo de vício em comida.

Outro aspecto que vem ganhando notoriedade é o reconhecimento da fome hedônica, essencialmente relacionada ao prazer produzido pela ingestão de certos tipos de alimentos, geralmente os que ricos em açúcar, gordura e sal que lhes confere alta palatabilidade. É quando nos perguntamos se estamos com fome ou ” vontade de comer”.

Vício em açúcar

O assunto dos parágrafos seguintes será o vício em comida mais relacionado ao açúcar e comenta o artigo publicado na revista Frontiers in Psychiatry, cujo título é Sugar Addiction: From Evolution to Revolution.  O texto revisita aspectos da evolução humana e das diversas revoluções (agrícola, industrial e tecnológica) em paralelo às modificações do perfil epidemiológico e demográfico com o crescimento dos casos de obesidade em variadas populações.

Qualquer artigo sobre obesidade não pode deixar de mencionar a epidemia de obesidade em que vivemos, que atinge não só os países desenvolvidos, mas também os países em desenvolvimento com 30% ou mais da população categorizada como tendo sobrepeso ou obesidade. O aumento do número de pessoas com sobrepeso e obesidade tem se intensificado nos últimos 30 anos.

Os autores trazem uma pergunta que intriga muitos investigadores: “O que mudou nesse curto espaço de tempo?”. Uma teoria comum é o aumento no sedentarismo, uma vez que muitos estudos múltiplos estudos dão suporte a esse conceito e correlacionam a inatividade física às horas em frente a televisão.

Uma segunda teoria é a que a maior disponibilidade e consumo de alimentos altamente palatáveis, ativadores do apetite hedônico, que surgiram nessas poucas décadas.

Investigações da ligação entre “ambiente alimentar” e obesidade têm levado a conclusão que o amplo acesso a lanches relativamente baratos e convenientes tem mudado o comportamento alimentar. A cadeia de distribuição de alimentos diminuiu o custo de dos alimentos ricos em calorias ao adicionar açúcar refinado, grãos, e/ou gordura aos seus produtos. O consumo desses alimentos processados ultraprocessados tem aumentado em crianças pequenas e maiores.

Enquanto a mudança de comportamento e estilo de vida permanecem como o tratamento principal para obesidade, a adesão a essas medidas tem sido um obstáculo. Estudos recentes sugerem que os alimentos altamente processados são viciantes e os mecanismos hedônicos (relativos ao prazer) e pode desempenhar um papel no desenvolvimento da obesidade.

Diversas revoluções ao longo da história da humanidade influenciaram em transições que refletem o aumento da obesidade e seu impacto para saúde todo mundo.

ASPECTOS EVOLUCIONISTAS E GENÉTICOS DA ALIMENTAÇÃO

Sob uma perspectiva evolucionista, o aumento da gordura corporal preparou os animais para tempos de escassez, na verdade, esse acúmulo de gordura conferia uma vantagem nos tempos em que os humanos não tinham segurança no suprimento de alimentos (caçador- colhedor) e poderiam enfrentar muitos dias numa dieta hipocalórica.

Quando esse panorama mudou? A primeira mudança foi o advento da agricultura (revolução agrícola) há ~ 10.000 anos atrás, possibilitando que o homem produzisse e armazenasse os alimentos para consumo familiar. A segunda mudança foi industrialização dos alimentos  (revolução industrial)  no século dezenove, permitindo a produção em massa de farinha e açúcar e posterior manufatura. Nas últimas décadas, de alimentos processados e ultraprocessados  altamente calóricos são produzidos em altíssima escala, tornando-se mais baratos e amplamente disponíveis à toda população.

A terceira revolução aconteceu com a maior acessibilidade a automóveis, televisões, computadores e outros dispositivos tecnológicos  (revolução tecnológica) que nos levou a um estilo de vida sedentário. Quando todas as três transformações são combinadas, podemos ver que o aumento de calorias se elevou e o gasto calórico diminuiu significativamente, levando à epidemia de obesidade.

Apesar de toda evolução cultural e tecnológica, nosso genoma mudou muito pouco nesses últimos 10.000 anos. Isso significa que o nosso circuito cerebral é ainda programado para comer mais em tempos de abundância como preparação para períodos de fome. Os estudos genéticos que focam os polimorfismos genéticos relacionados a nutrientes específicos e obesidade – nutrigenética – sugerem que fatores epigenéticos influenciam na predisposição genética em certas populações.

EVOLUÇÃO DA DEPENDÊNCIA QUÍMICA

Aparentemente, houve uma co-evolução de traços envolvidos nos animais para detecção de nutrientes calóricos e os que permitiam a ingestão de pequenas quantidades de plantas tóxicas para prevenir doenças ou melhorar as condições físicas. Como exemplo, o hábito de mascar folhas de coca ou uso de tabaco pelos aborígenes nas Américas permitiram a lidar com a fadiga e terem melhores chances de caçar ou encontrar comida. O que fizeram tais substâncias viciantes?  Os humanos aprenderam como processar alimentos (notadamente carboidratos) e substâncias tóxicas, aumentando sua potência e conferindo a elas uma substancial resposta aos mecanismos de recompensa.

Tanto no caso das drogas lícitas e ilícitas quanto dos alimentos, parece ter havido uma “incompatibilidade” evolutiva , um descompasso entre as rápidas mudanças ambientais e as mudanças mais lentas que ocorrem em nosso sistema nervoso central. Ultimamente, tem sido demonstrado que a ingestão de drogas e comida tem os mesmos mecanismos de reforço positivo e utilizam circuitos neuronais comuns de recompensa.

Disfunção no sistema de recompensa na presença de alimentos altamente palatáveis tornaram-se o maior influenciador na prevalência de obesidade. Enquanto que há uma interação entre adicção à comida e obesidade, eles não são a mesma condição: não podemos descartar que a pessoa tem vício em comida porque ela não é obesa e nem podemos afirmar que todo obeso tem vício em comida.

DIAGNÓSTICO E TRATAMENTO DO VÍCIO EM COMIDA

A entidade de “vício em comida” ainda não é totalmente reconhecida, mas há publicações na área, inclusive com as escalas tão usadas na psiquiatria estão surgindo.

A Associação Americana de Psiquiatria define dependência como “uma condição complexa, uma doença cerebral que se manifesta pelo uso compulsivo da substância a despeito das consequências danosas.

A ferramenta para o diagnóstico mais reconhecida é a Yale Food Addiction Scale , que tem estudo nacional de validação para o português do Brasil. 

Em paralelo com dependências químicas mais evidentes, medicações usadas para tratamento de dependência de álcool e tabaco como o naltrexone e bupropiona são utilizados em outros países e também no Brasil de forma off label, em conjunto ou separadamente, para perda de peso.

A abordagem de redução de dano é empiricamente apoiada para reduzir resultados negativos associados à dependência de substância químicas. É incerto se essa intervenção pode ser aplicada para ao mesmo comportamento semelhante à dependência química para vício em comida de alimentos ultraprocessado. É uma área que que necessita de mais estudos.

SITUAÇÃO DOS ALIMENTOS VICIANTES NO BRASIL

O aumento do percentual do consumo de alimentos ultraprocessados em detrimento dos minimamente processados e in natura tem sido observado no Brasil. Um estudo feito por pesquisadores de Saúde Pública observou que os alimentos ultraprocessados representam cerca de 30% do total da ingestão calórica.

As pessoas com maior ingesta de alimentos ultraprocessados têm índice de massa corporal significativamente maior e quase duas vezes o risco de ser obeso e aproximadamente 25% de chance de ter sobrepeso quando comparados aos indivíduos que tinham o menor percentual de consumo desses alimentos. Os autores concluem que os achados desse estudo sugerem uma influência importante dos alimentos ultraprocessados na gênese aumento da obesidade no Brasil.

PERSPECTIVAS FUTURAS

A solução desse problema não é simples e envolve várias áreas do conhecimento médico. A discussão deve extrapolar a área da saúde individual e coletiva e envolver outros setores do governo e sociedade.

O artigo que serviu de base para esse texto apresenta evidências que os alimentos ultraprocessados contribuem para a epidemia de obesidade e trazem a necessidade de intervenções em nível populacional através de políticas públicas e legislações regulatórias dos alimentos ultraprocessados em paralelo a programas educacionais.

No Brasil, em relação à regulação da indústria de alimentos, um posicionamento e petição capitaneada por várias associações e sociedades médicas defende, por exemplo, a rotulagem frontal dos produtos industrializados de forma que seja facilmente identificáveis quais os alimentos ricos em  sal, açúcar e gordura saturada.

bebida adoçada

Ao falar de alimentação, não poderíamos deixar de mencionar o Movimento Slow Food, antecessor do Movimento Slow Medicine. O Slow Food defende o alimento Bom, Limpo e Justo e tem implicações políticas e macroeconômicas. Tem na sustentabilidade um dos seus eixos principais de ação, juntamente com a valorização do produtor, dos alimentos tradicionais e sazonais. A defesa dos pequenos agricultores e o encurtamento da cadeia entre produtor e consumidor não necessariamente aumentaria o custo dos alimentos, mas certamente os produtos advindos dessa cadeia sem atravessadores e em menor escala seriam menos processados que os alimentos industrializados.  O Slow Food alerta sobre custo ambiental dos alimentos produzidos em escala industrial.

CONSIDERAÇÕES FINAIS

Há mais de uma década trabalho como endocrinologista e observo a complexidade cada vez maior dos  fatores determinantes para o desenvolvimento e tratamento da obesidade, seja atuando no Sistema Único de Saúde, seja no consultório particular. Das várias medicações que surgiram, nenhuma delas tem efeitos excepcionais no tratamento da obesidade e muitas não são acessíveis à população de mais baixa renda.

Medidas mais amplas se tornam urgentes para minimizar o crescente número de pessoas com obesidade e sobrepeso, que são fatores de risco para outras doenças com o diabetes tipo 2, hipertensão e doença cardiovascular. Não teremos endocrinologistas para tantas pessoas em pouco espaço de tempo, e obesidade não poderá estar sob responsabilidade de uma única especialidade ou tipo de profissional da área de saúde. A obesidade deve ser objeto do cuidado de médicos generalistas, outras especialidades médicas e equipe multiprofissional.

Estratégias específicas para grupos de maior risco associadas a políticas de saúde, de prudução de alimentos e políticas sociais mais amplas que impactem de forma positiva na cadeia de distribuição preço de alimentos minimamente processados, rotulagem adequada de alimentos ultraprocessados, incentivo a disponibilidade de espaços amplos e seguro para atividades físicas de toda a população são urgentemente necessárias para o combate à epidemia de obesidade global.

Confira outros artigos sobre obesidade

Referência

WISS, D. A.; AVENA, N.; RADA, P. Sugar Addiction: From Evolution to Revolution. Front Psychiatry, v. 9, p. 545,  2018. ISSN 1664-0640. Disponível em: < https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30464748 >.

Mutações no receptor sensor de cálcio: causas de hipocalcemia e hipercalcemia

Nas postagens anteriores, vimos o hipoparatireoidismo como doença que causa redução dos níveis de cálcio no sangue (hipocalcemia) e o hiperparatireoidismo primário, caracterizado por aumento do cálcio no sangue (hipercalcemia).  Esse post descreve brevemente as doenças causadas por mutações no receptor sensor de cálcio que podem levar à hipocalcemia ou hipercalcemia, simulando as duas primeiras doenças. Para explicar essa doença, é preciso antes falar um pouco da homeostase do cálcio.

O cálcio exerce várias funções biológicas, incluindo excitação-contração muscular, coagulação, transmissão nas sinapses cerebrais, síntese e secreção hormonal além de mineralização óssea. Apenas 1% de todo cálcio está contido fora do tecido ósseo. Dez por cento do cálcio que está fora do osso está na forma de cálcio iônico e é essa fração que participa dos processos biológicos.

As quantidades intracelular e extracelular do cálcio iônico são tão rigorosamente controladas que envolve a ação de dois hormônios (hormônio paratireoidiano e vitamina D), o osso, intestino e rim.  A paratireoide produz o  hormônio paratireoidiano (PTH) e é um modelo de regulação hormonal de glândula independente.

Modelo 2 de regulação hormonal
A hipocalcemia é um estímulo para secreção de PTH na paratireoide. A paratireoide atual na mobilização de cálcio no osso e aumento da reabsorção renal, elevando os níveis de cálcio no sangue.

A regulação da liberação de PTH e reabsorção renal de cálcio é feita através da interação do cálcio com seu receptor nesses tecidos.

Receptor sensor de cálcio
Regulação da síntese e secreção do PTH pelo cálcio e vitamina D.

Ação do cálcio na paratireoide

As células da paratireoide têm maior expressão do receptor sensor de cálcio (CaR) na sua superfície. Níveis altos de cálcio no sangue (hipercalcemia) ativam o receptor sensor de cálcio e inibem a secreção do hormônio paratireoidiano. De forma inversa, baixos níveis de cálcio (hipocalcemia) no sangue inativam o CaR e estimulam a secreção de PTH. Essa variação do PTH inversamente proporcional ao níveis de cálcio reflete uma curva de função sigmoidal, podendo chegar à secreção máxima, mas não havendo supressão total da secreção hormonal. O set point ou ponto de ajuste normal do PTH é definido como a concentração de cálcio em que a secreção do PTH é metade da máxima e define a sensibilidade da paratireoide ao cálcio extracelular. Próximo ao set point, pequenas variações do cálcio podem levar a grandes variações na secreção de PTH.

Secreção do PTH conforme variação dos níveis séricos de cálcio
A variação do PTH é inversamente proporcional ao níveis de cálcio, conforme curva de  função sigmoidal.

Ação do cálcio no rim

O CaR também está presente em diversos segmentos do néfron (unidade funcional do rim) e desempenha um papel importante na regulação dos níveis de cálcio. A ativação do CaR na hipercalcemia inibe a reabsorção (aumenta a excreção) renal de cálcio, com esperado aumento da quantidade de cálcio na urina (hipercalciúria). Já na hipocalcemia, a inativação do CaR estimula a reabsorção de cálcio, diminuindo a sua excreção na urina (hipocalciúria) para tentar restaurar os níveis de cálcio séricos.

MUTAÇÕES NO RECEPTOR SENSOR DE CÁLCIO

Diversas mutações já foram descritas no gene que codifica o receptor sensor de cálcio. Elas podem fazer com que o receptor fique mais ativo , mesmo com pouco estímulo (ativadoras) ou menos ativos mesmo com excesso de estímulo (inativadoras). As mutações comentadas são as levam aos quadros mais leves: a Hipocalcemia Autossômica Dominante e a Hipercalcemia Hipocalciúrica Familiar.

Mutações ativadoras

Mutações no CaR que levam a ganho de função (mutações ativadoras) desviam o set point do cálcio para esquerda, fazendo com que as paratireoides fiquem mais sensíveis ao cálcio circulante e resultando em inibição do PTH com calcemias menores do que seria esperado normalmente. No rim, as mutações ativadores levam à  inibição da reabsorção do cálcio.  O resultado laboratorial é de hipocalcemia e hipercalciúria associadas ao PTH inapropriadamente normal (esperava-se que o PTH estivesse elevado). Exemplos de doenças resultantes de mutações ativadoras são  a Hipocalcemia Autossômica Dominante e a Síndrome de Bartter tipo V.

Ativação do receptor sensor de cálcio na hipercalcemia e redução da secreção do PTH
O aumento do cálcio extracelular ativa o receptor sensor de cálcio, que é seguida por uma série de reações que leva à diminuição da produção e secreção do PTH.
Hipocalcemia autossômica dominante ou hipocalcemia hipercalciúrica familiar
A mutação ativadora do receptor sensor de cálcio desloca o set point para esquerda. A célula da paratireoide libera PTH com  concentrações menores de cálcio do que seria normalmente observado.

A Hipopocalcemia Autossômica Dominante (HAD) é caracterizada pela hipocalcemia leve a moderada. 50% dos pacientes podem desenvolver sintomas de hipocalcemia tais como parestesias (dormências) espasmo carpopedal (Sinal de Trousseau) e convulsões. Pode haver aumento do fosfato circulante e PTH inaprorpiadadamente normal ou baixo, diferindo do hipoparatireoidismo pelo quadro de hipercalciúria.

O termo hipocalcemia hipercalciúrica familiar  também é encontrado em alguns textos para se referir à HAD.

Nos casos sintomáticos, o tratamento é feito convencionalmente com cálcio e vitamina D. Entretanto, esse terapia pode predispor a cálculos renais, nefrocalcionose e compromentimento da função rena . O administração de diurético tiazídico é uma estratégia utilizada para diminuir minimizar a hipercalciúria nesses pacientes.

Terapias potenciais para a HAD estão em estudo. A primeira é o PTH humano recombinante (Natpara®), usado para casos graves de hipoparatireoidismo. O PTH recombinante melhora os sintomas de hipocalcemia, mas não atenua a hiperciúria. Compostos que interagem modulando negativamente o CaR (caciolíticos) estão também sendo estudados como terapia potencial.  Entretanto, são necessários mais estudos com essas classes de medicamentos comprovar a segurança e eficácia no tratamento da HAD.

Mutações inativadoras

As mutações que levam à perda da função (inativadoras) deslocam o set point do cálcio para direita, ou seja, é necessária maior concentração de cálcio inibir a secreção de PTH. No rim, a inativação do CaR leva ao aumento da reabsorção do cálcio. Dessa forma, o resultado laboratorial é a hipercalcemia com hipocalciúria e discreto aumento do PTH. Exemplos de doenças hiperparatireoidismo neonatal grave e a Hipercalcemia Hipocalciúrica Familiar (HHF). 

Não ativação do receptor sensor de cálcio na hipocalcemia e redução da secreção do PTH
Na hipocalcemia, a menor ativação do receptor sensor de cálcio é um estímulo para aumento da produção e secreção do PTH
Hipercalemia hipocalciúrica familiar
A mutação ativadora do receptor sensor de cálcio desloca o set point para direita. A célula da paratireoide libera PTH com concentrações maiores de cálcio do que seria normalmente observado.

A HHF é caracterizada por hipercalcemia leve a moderada e não progressiva, com dosagem inapropriadament normal de PTH em 80% dos pacientes mesmo levemente aumentada em 20% deles, além de hipocalciúria. A HHD é o espelho da Hipocalcemia Autossômica Dominante.

Os indivíduos afetados geralmente são assintomáticos ou têm sintomas não específicos de hipercalcemia, tais como fadiga, fraqueza e dores articulares. O diagnóstico é geralmente feito ao acaso pelo encontro de hipercalcemia nos exames laboratoriais. Para diferenciar do hiperparatireoidismo primário, o cálculo da fração de excreção de cálcio (razão da depuração de cálcio pela depuração de creatinina) é <0,01 (1%), o que significa que mais de 99% do cálcio filtrado é reabsorvido mesmo na presença de hipercalcemia.

O uso de lítio pode simular um quadro de HHF.

Indivíduos com HHF podem ser erroneamente diagnosticados como tendo hiperparatireoidismo primário e serem submetidos à paratireoidectomia. Esse procedimento não resolve a hipercalcemia! O uso de calcimiméticos, como o cinacalcete, é uma terapia potencial para esses casos.

Considerações finais

Esse tema foi escolhido principalmente pela possibilidade de confusão entre as doenças primárias da glândula paratireoide, seja pela falta ou excesso de da produção do PTH, e as doenças genéticas resultantes de mutações no receptor sensor de cálcio.

Considerar a possibilidade dessas doenças genéticas pode impedir que Hipocalcemia Autossômica Dominante seja confundida com o hipoparatireoidismo e que se monitore e minimize a hipercalciúria, potencialmente danosas para o rim. De forma similar para hipercalcemia, a investigação da Hipercalcemia Hipocalciúrica Familiar pode impedir que essa seja confundida com o hiperparatireoidismo primário, impedindo a inadvertida retirada das paratireoides, um tratamento que seria agressivo e ineficaz.

Referências

HANNAN, F. M.; BABINSKY, V. N.; THAKKER, R. V. Disorders of the calcium-sensing receptor and partner proteins: insights into the molecular basis of calcium homeostasis. J Mol Endocrinol, v. 57, n. 3, p. R127-42, 10 2016. ISSN 1479-6813. Disponível em: < https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27647839 >.

D’SOUZA-LI, L. The calcium-sensing receptor and related diseases. Arq Bras Endocrinol Metabol, v. 50, n. 4, p. 628-39, Aug 2006. ISSN 0004-2730. Disponível em: < https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17117288 >.

ROBERTS, M. S.  et al. Treatment of Autosomal Dominant Hypocalcemia Type 1 with the Calcilytic NPSP795 (SHP635). J Bone Miner Res, May 2019. ISSN 1523-4681. Disponível em: < https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31063613 >.

Cetoacidose diabética euglicêmica e uso de inibidores de SGLT2

Cetoacidose diabética clássica e euglicêmica 

A cetoacidose diabética é uma complicação aguda e potencialmente fatal que necessita de atendimento de emergência. É uma condição muito conhecida, mas que nos últimos anos vem recebendo olhares mais atentos por conta da entrada de novas medicações orais que podem confundir na hora do seu diagnóstico e tratamento. 

Em pacientes com diabetes, a cetoacidose pode ocorrer tanto em diabetes tipo 1 quanto diabetes tipo 2, sendo muito mais frequente no primeiro. 

O quadro clássico de cetoacidose nos pacientes com diabetes é glicemia elevada, em geral > 250mg/dL, aumento dos corpos cetônicos no sangue (cetonemia) e na urina (cetonúria) e redução do pH no sangue. Na cetoacidose diabética, tanto o aumento da glicemia quanto a produção de corpos cetônicos estão relacionados à deficiência absoluta ou relativa da insulina circulante. Concomitantemente, há  elevação de hormônios que aumentam a glicemia (contrarreguladores), tais como o cortisol, adrenalina e glucagon. O glucagon também aumenta a formação de corpos cetônicos. 

O que entrou como uma nova peça no quebra-cabeça da cetoacidose diabética foram as medicações que aumentam a excreção de glicose pela urina (glicosúria), mecanismo pelo qual controlam o diabetes. Essas medicações são relativamente novas e pertencem à classe dos inibidores do cotransportador de sódio e glicose tipo 2, do inglês sodium-glucose cotransporter (SGLT) do tipo 2, conhecidas também por gliflozinas. Daqui por diante, usarei o termo iSGLT2 para me referir a essa classe.

Sob seu uso dos iSGLT2, a cetoacidose em pacientes com diabetes tipo 1 ou tipo 2 em uso de insulina pode se apresentar com  glicemias normais ou levemente aumentadas (<250mg/dL) – quadro denominado cetoacidose diabética euglicêmica.

No caso do uso de inibidores do SLGT2, o aumento do glucagon provocado por essas medicações parece desempenhar um papel de destaque na gênese da complicação.  Exemplos de medicações da classe incluem a dapagliflozina (forxiga®, xigduo®), empagliflozina (jardiance®) e canagliflozina (invokana®)

Consenso Internacional

Apesar de alguns medicamentos dessa não estarem autorizadas pelas principais agências regulatórias, o uso de iSGLT2 vem se tornando cada vez mais popular para o controle glicêmico e para minimização do ganho de peso do tratamento intensivo com insulina. O uso sem indicação em bula, também é conhecido como off label. No Brasil, não há aprovação para o uso das gliflozinas em pacientes com diabetes tipo 1, mas há aprovação na Europa de uma delas.

O aumento risco de casos de cetoacidose euglicêmica ou clássica em pacientes com diabetes tipo 1 em uso dessas medicações, seja em estudos clínicos fora deles, levou a que renomados pesquisadores na área de diabetes desenvolvessem um consenso internacional para avaliação do risco de desenvolvimento e orientações sobre o tratamento da cetoacidose e em pacientes com diabetes tipo 1 em uso dessas medicações (1). 

A ideia do texto não é necessariamente ser contra o uso dessas medicações. Entretanto, alguns cuidados devem ser  tomados antes da prescrição e durante o uso dessas medicações.

Segundo o consenso, antes de receber a prescrição de iSGLT2, o paciente deveria cumprir todos dos seguintes critérios:

  • idade acima dos 18 anos
  • Boa adesão ao tratamento
  • Capacidade/disposição para realizar as ações necessárias em relação ao tratamento do diabetes e complicações agudas
  • Realizar automonitorização, seja por glicemia capilar múltiplas ou métodos de avaliação contínua da glicose
  • Capacidade/disposição para realizar testes de cetona conforme prescrito
  • Ter recebido educação/treinamento no teste de cetona e interpretação/tomada de ação conforme resultados
  • Ter acesso aos insumos para teste de cetona
  • Ter acesso médico se os níveis de cetona no sangue ou na urina estiverem elevados
  • Nenhum consumo ou consumo moderado de álcool; nenhum consumo de drogas ilícitas
  • Não estar em dieta low carb ou cetogênica
  • Não estar grávida ou planejando gravidez

Pacientes muito descompensados (por exemplo, A1c >10%) ou com má adesão ao tratamento parecem não serem não são bons candidatos para o uso das gliflozinas, mesmo que seja natural pensar nessas medicações para melhora do controle da glicemia. Pacientes com histórico de cetoacidose de repetição, esquecimento frequente de doses de insulina, com hiperglicemias intensas e prolongadas (particularmente > 350mg/dL) também não são bons candidatos, a menos que demonstram mudanças necessárias no estilo de vida e automonitoramento de glicemia capilar bem como cetonemia/cetonúria.

Tabela 1. Fatores de risco para cetoacidose diabética associada com tratamento com iSGLT2
Risco para cetoacidose diabética Fator
Alto

·  Redução da insulina basal mais que 10-20%

·  Falha na bomba de insulina ou problemas no sistema de infusão

·  Ingesta de carboidrato reduzida ou inconsistente

·  Abuso de álcool

·  Uso de drogas ilícitas

·  Desidratação/depleção de volume

·  Doença aguda de qualquer natureza (viral ou bacteriana)

·  Vômitos

Moderado ·  Exercício vigoroso e prolongado

 

·  Redução da insulina basal em 10-20%

·  Viagem com alteração de fuso horário/esquema de insulina

·  Uso de bomba de insulina

Pequeno/mínimo

·  Baixo IMC (<25kg/m2)

·  Consumo calórico inconstante

·  Uso moderado de álcool*

·  Sexo feminino

*Se os níveis de cetona aumentam em relação ao basal

Uma vez que médico e paciente entrem em acordo para  o início  do uso de SGLT2, redução de dose de insulina pode ser necessária conforme o controle glicêmico. A dose de medicação prescrita deve ser a menor dose disponível no mercado. Alguns especialistas sugerem até metade da menor dose! Pacientes que tiveram boa resposta com baixa dose da medicação podem ter sua dose aumentada.

Se surgir qualquer sintoma como náusea, vômito ou dor abdominal, o iSGLT2 deve ser prontamente suspenso e aos níveis de corpos cetônicos avaliados. A glicemia pode estar aumentada ou não  – lembrar da cetoacidose euglicêmica. Da mesma forma, deve-se proceder em caso de hospitalização (programada ou não), doença aguda e incapacidade de comer ou beber normalmente.

Monitorização dos corpos cetônicos 

A monitorização dos corpos cetônicos deverá ser realizada preferencialmente pelos níveis no sangue (cetonemia). Na impossibilidade de realizar a cetonemia, a medida dos corpos cetônicos na urina (cetonúria) é aceitável. É muito importante comentar que a cetonemia reflete os níveis apenas os níveis de β-hidroxibutirato e a cetonúria, apenas de acetoacetato.

A estimativa dos corpos cetônicos urinários vai ser uma média da concentração contida na urina armazenada na bexiga desde a última micção. Além disso, a quantidade de urina pode estar reduzida em pacientes com cetoacidose diabética devido à desidratação, e pode levar algumas horas até a produção de nova urina, retardando o tratamento apropriado. Já que o β-hidroxibutirato é metabolizado em acetoacetato, a medida da cetonúria pode paradoxalmente aumentar mesmo com diminuição do β-hidroxibutirato, dando a falsa impressão que a cetoacidose não está melhorando.

Corpos cetônicos
Corpos cetônicos

Prevenção da cetoacidose

A tabela 2 traz recomendações para os pacientes de como proceder em caso de aumento da cetonemia ou cetonúria.

Se for necessário a ida a um serviço de pronto socorro, o paciente não pode esquecer de mencionar que tem diabetes tipo 1 e estava em uso de iSGLT2, informação de suma importância para não deixar passar o diagnóstico de cetoacidose euglicêmica se os níveis de glicemia estiverem normais ou levemente aumentados.

Tabela 2. Recomendações para aumento de corpos cetônicos em pacientes diabéticos em uso de iSGLT2
cetonemia cetonúria ação
<0,6 mmol/L (normal) negativa Nenhuma ação necessária
0,6-1,5 mmol/L (cetonemia) Traços ou leve

Trate dessa forma ou segundo recomendação médica:

· Pare a medicação (iSGLT)

· Ingira 15-30g de carboidrato de rápida absorção e manter ingestão de 300 a 500ml de líquido a cada hora

· Administre insulina rápida correspondente à quantidade de carboidrato ingerida

· Cheque cetonemia/cetonúria a cada 3-4h até resolução

· Cheque glicemia capilar frequentemente para evitar hiper ou hipoglicemia

Procure atenção médica se sintomas ou níveis de cetonemia/cetonúria persistirem

1.6-3.0mmol/L (cetoacidose iminente) Moderada -Siga as recomendações acima

 

-Considere procurar atenção médica imediatamente

> 3,0 mmol/L (cetoacidose provável) Intensa ou muito intensa Procure atenção médica imediatamente

Perceba que o tratamento principal  visa a resolução da cetose e sem mencionar metas de glicemia . 

Nas conclusões, os autores comentam os benefícios do uso de inibidores de SGLT2, como melhora do controle glicêmico, melhora do tempo no alvo da glicemia, redução do peso e qualidade de vida, além do potencial benefício cardiovascular e renal observado em pacientes com DM2. Estratégias para mitigar o risco de cetoacidose é vital para o uso seguro dessas medicações em todos os pacientes com diabetes, particularmente os que usam insulina. 

Esse texto foi baseado nas recomendações de especialistas, e a discussão está só começando!

O uso associado de inibidores da dipeptidil peptidase 4 (DPP4) – linagliptina, sitagliptina, vildagliptina, saxagliptina etc – seria racional por evitar o  o aumento do glucagon induzido pelo iSGLT2, e risco de cetoacidose, mas essa classe também não é aprovada para diabetes tipo 1 e não foi citada neste consenso.

A Sociedade Brasileira de Diabetes tem uma publicação sobre o assunto. A anvisa também publicou um comunicado para alertar sobre a cetoacidose em caso de diabetes tipo 1 e como proceder para relatar um evento adverso. 

Recado importante aos pacientes: não deixe de consultar o seu médico endocrinologista e não faça uso dessas medicações sem orientação médica. Na emergência, não esqueça de mencionar se está em uso da medicação. 

Aos demais profissionais de saúde e educadores em diabetes: essa nova classe de medicações veio para ficar! Entender seus os efeitos, benefícios e eventos adversos, tais como infecções genitais e cetoacidose euglicêmica, é de suma importância, tanto no ambiente ambulatorial quanto no hospitalar. 

Referências

  1. DANNE, T.  et al. International Consensus on Risk Management of Diabetic Ketoacidosis in Patients With Type 1 Diabetes Treated With Sodium-Glucose Cotransporter (SGLT) Inhibitors. Diabetes Care, v. 42, n. 6, p. 1147-1154, Jun 2019. ISSN 1935-5548

Especialista em Endocrinologia pela Sociedade Brasileira de Endocrinologia e Metabologia, Doutora em Ciências pela USP, Diretora Médica da Clínica Holus

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