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As glândulas adrenais ou suprarrenais se localizam logo acima dos rins. Essas pequenas glândulas chegam a pesar não mais que 10g na fase adulta, mas são responsáveis pela produção de uma série de hormônios ou neurotransmissores.

Adrenais, Endocrinologia Feminina

Hiperplasia adrenal congênita – Deficiência da 21 hidroxilase

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Live sobre hiperplasia adrenal congênita

O que é a hiperplasia adrenal congênita?

Quando eu era residente de endocrinologia, confesso que entender as doenças relacionadas com a produção dos hormônios esteroides (esteroidogênese) na glândula adrenal era uma tarefa muito difícil. Isso porque esses hormônos são muito parecidos entre si e as etapas da sua produção envolvem várias enzimas diferentes. Dependendo em que enzima estava o defeito, o quadro clínico era muitíssimo diferente das enzimas vizinhas.

A ideia é tentar deixar esse assunto complexo um pouco mais simples. Existem vários defeitos enzimáticos, mas o mais comum da produção hormonal é o defeito na enzima 21 hidroxilase. Esse tipo de defeito, junto com alguns outros da esteroidogênese, levam ao aumento do tecido da adrenal (hiperplasia). Como os defeitos das enzimas são causados por mutações genéticas que podem passar de geração a geração essa doença é chamada de hiperplasia adrenal congênita (HAC). A sua frequência na população brasileira varia de 1:10.000 a 1:18.000 nascidos vivos.

Hiperplasia adrenal congênita (HAC) é o termo utilizado para caracterizar um conjunto
de doenças, de herança autossômica recessiva, potencialmente letais, resultantes da deficiência de uma das enzimas responsáveis pela síntese de cortisol nas glândulas adrenais

Trecho retirado de Hiperplasia Adrenal Congênita – Triagem Neonatal

Para que a HAC se manifeste, deve haver defeito nos dois exemplares do gene CYP21 que codificam a enzima 21 hidroxilase (herança autossômica recessiva).

Essa doença tem um enorme interesse para pediatria, pois pode ser causa de desidratação grave, potencialmente fatal, virilização (masculinização) da genitália externa feminina ou genitália ambígua. Na criança, pode levar aos quadros de puberdade precoce nos dois sexos. O seu diagnóstico precoce é tão importante que sua triagem está inclusa no teste do pezinho.

Nas mulheres adultas, a HAC de forma leve pode causar quadro clínico semelhante à Síndrome dos Ovários Policísticos, com sinais de excesso de hormônio masculino e infertilidade.

Para entender como esse aumento da produção de hormônios masculinos acontece, vale a pena passar pela famosa esteroidogênese adrenal.

Esteroidogênese adrenal

Os hormônios esteroides são uma série de compostos produzidos a partir do colesterol. A adrenal e as gônadas compartilham parte das enzimas dos hormônios esteroides. Vamos aqui nos focar na produção dos hormônios da adrenal: o córtex adrenal produz três tipos de hormônios diferentes, em camadas diferente do córtex da glândula, conforme falamos em um post passado, os mineralocorticoides, os glicocorticoides e os andrógenos.

Hormônios produzidos pela glândula adrenal
Adrenal com suas duas regiões (córtex e medula) e seus respectivos hormônios
Esteroidogênese adrenal. O DHEA e androstenediona são precursores dos hormônios sexuais (testosterona e estrona).

A produção hormonal é como se fosse uma cascata que começa com o colesterol, vai caindo em etapas (sequência de enzimas) e resultam em três poços separados. Esses poços seriam os produtos finais da cascata: a aldosterona, o cortisol e a androstenediona. Essa última serve como precursor ou “ingrediente” para hormônios sexuais masculinos mais potentes, como é o caso da testosterona, fora da adrenal.

Cascata da esteroidogênese adrenal e os hormônios adrenais finais
Esteroidogênese sem bloqueio (sem deficiência enzimática)

Deficiência da 21 hidroxilase e hiperplasia adrenal

Se há um bloqueio da esteroidogênese logo no início, é como se a fonte de água da cascata fosse interrompida, não formasse cascata e tampouco os poços. Mas se o bloqueio for mais em baixo, o volume de água pode ser desviado para um único poço.

Se fizermos uma analogia, a deficiência da 21 hidroxilase (que está em um nível mais baixo da cascata da esteoidogênese) desvia a produção dos hormônios adrenais para produção predominantemente de andrógenos. Esse desvio de fluxo reduz a quantidade de aldosterona e cortisol e aumenta a quantidade de andrógenos. Quanto mais ineficiente a enzima, maior o bloqueio da produção de cortisol e maior a produção de andrógenos. A deficiência da 21 hidroxilase é uma doença genética que tem um espectro bastante amplo.

A sua frequência na população brasileira varia de 1:10.000 a 1:18.000 nascidos vivos.

A redução do cortisol é percebida pela hipófise que, na tentativa de aumentar a produção desse glicocorticoide, eleva a secreção do hormônio que estimula o córtex da adrenal – o ACTH. Este, por sua vez, faz com que o tecido da adrenal cresça (hiperplasia) na tentativa de produzir mais cortisol, só que a produção vai ser parcialmente desviada para produção de andrógenos. É um ciclo vicioso.

Quadro clínico da hiperplasia adrenal congênita

Conceitualmente, a HAC é dividida em duas grandes categorias: a forma clássica e a forma não clássica. A forma clássica é mais exuberante e é subdividida em perdedora de sal e virilizantes simples.

Se a deficiência da 21 hidroxilase for quase completa, teremos a forma mais grave da hiperplasia adrenal congênita desse tipo (a perdedora de sal). O quadro clínico é decorrente da falta de cortisol e aldosterona (perda de sódio e pressão baixa) e virilização da genitália externa feminina (a menina pode nascer com os genitais externos masculinos ou a genitália atípica). O defeito enzimático grave pode ser fatal se não for diagnosticado a tempo. No bloqueio enzimático moderado, temos o quadro de virilização apenas, sem “perda de sal” (virilizantes simples).

A forma não clássica é a forma leve de HAC que pode ser diagnosticada mais tardiamente. A produção de cortisol é quase normal, mas ainda há um aumento da produção de andrógenos. Pode ser diagnosticada apenas na infância por um quadro de puberdade precoce ou na idade adulta, simulando a Síndrome dos Ovários Policísticos.

Essa doença tem uma boa correlação entre o defeito do gene, a deficiência da enzima e a gravidade do quadro clínico. Quanto mais grave a deficiência de 21 hidroxilase, mais baixa a produção de cortisol e mais alta a produção de andrógenos, que resulta no espectro de HAC perdedora de sal à forma não-clássica.

Modificado de Costa-Barbosa (2)

Diagnóstico da Hiperplasia Adrenal Congênita

O diagnóstico é feito pela dosagem do hormônio 17α hidroxiprogesterona (17OHP), que está uma etapa acima do bloqueio da 21 hidroxilase. Quanto maior o boqueio enzimático, maiores os níveis de 17OHP . Na analogia da cascata, é como se a 17OHP aumentasse de volume por ser um pequeno poço parcialmente represado. O diagnóstico pode ser feito também pela avaliação das mutações no gene que produz (codifica) a enzima 21α hidroxilase, já realizado em alguns laboratórios.

Algumas vezes, o aumento da 17OHP não é tão claro para definir o diagnóstico. A gente tem que estimular mais um pouco a adrenal para que o bloqueio se revele. Nesse teste, o ACTH é administrado na veia para que se aumente a produção dos hormônios do córtex adrenal e fazer aparecer esse bloqueio com mais clareza. É como se fizéssemos chover na fonte para aumentar o volume da cascata e verificar se há diferença nos poços se houver bloqueio.

Diagnóstico laboratorial da HAC pela deficiência da 21 hidroxilase (2)

Tratamento da Hiperplasia Adrenal Congênita

O tratamento é feito visando reduzir o estímulo da hipófise para adrenal e, consequentemente o excesso de produção de andrógenos. E como isso é feito? Administrando um ou mais tipos de corticoides. Essa modalidade de tratamento é na verdade uma reposição, pois o cortisol produzido pela adrenal é insuficiente para normalizar a secreção e ACTH. A normalização dos níveis de cortisol reduz o ACTH e com isso o estímulo sobre a adrenal. Isso deve ser feito com a mínima dose de corticoide necessária. Algumas vezes, nas formas mais graves, é utilizada dose baixa de dexametasona por sua potência em inibir o ACTH, conforme tabela abaixo.

Equivalência entre corticoides. Ref 4.

Para endocrinologia feminina, nos casos em que há suspeita da hiperplasia adrenal congênita diante de uma mulher com Síndrome do Ovário Policísticos, é interessante dosar a 17OHP na primeira fase do ciclo menstrual e pela manhã. O quadro clínico é semelhante à SOP, decorrente do excesso de hormônios masculinos (excesso de pelos, acne, oleosidade, etc) irregularidade menstrual e infertilidade. Valores aumentados de 17OHP podem sugerir que seja a hiperplasia adrenal congênita forma não clássica e o tratamento deve ser reposição de corticoide em baixa dose, se o objetivo for engravidar. As pílulas anticoncepcionais podem ser utilizadas no controle dos sintomas do aumento dos hormônios masculinos se mulher não deseja engravidar.

O objetivo do tratamento é na verdade normalizar (ou quase) a androstenediona e a testosterona na forma não clássica. A 17OHP pode ser sempre mais alta que os valores de referência da normalidade, mas ela o marcador do problema, o problema mesmo é o aumento da testosterona. Se com o tratamento, a 17OHP estiver normal, indica que a dose de corticoide está em excesso.

Existe uma série de particularidades para o tratamento de cada forma, em cada sexo e em cada idade. As questões mais técnicas podem ser consultadas na literatura sugerida no fim do texto.

Considerações finais

Talvez os endocrinologistas pediátricos tenham mais intimidade com essa doença que os endocrinologistas de adultos, já que são eles que diagnosticam as formas clássicas mais graves no berçário e tratam de puberdade precoce. Para nós, endocrinologistas de adultos e para o os ginecologistas que vemos mulheres com queixas de sinais de excesso de hormônio masculino e infertilidade, nós não podemos esquecer da forma não clássica da hiperplasia adrenal congênita como diagnóstico diferencial da Síndrome dos Ovários Policísticos.

Referências

  1. Guia Prático da Sociedade Brasileira de Pediatria – Hiperplasia Adrenal Congênita – triagem neonatal.
  2. Costa-Barbosa, Flávia A., Telles-Silveira, Mariana, & Kater, Claudio E.. (2014). Hiperplasia adrenal congênita em mulheres adultas: manejo de antigos e novos desafios. Arquivos Brasileiros de Endocrinologia & Metabologia, 58(2), 124-131. https://doi.org/10.1590/0004-2730000002987
  3. Speiser, Phyllis W et al. “Congenital Adrenal Hyperplasia Due to Steroid 21-Hydroxylase Deficiency: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline.” The Journal of clinical endocrinology and metabolism vol. 103,11 (2018): 4043-4088. doi:10.1210/jc.2018-01865
  4. Nicolaides NC, Pavlaki AN, Maria Alexandra MA, et al. Glucocorticoid Therapy and Adrenal Suppression. [Updated 2018 Oct 19]. In: Feingold KR, Ahmed SF, Anawalt B, et al., editors. Endotext [Internet]. South Dartmouth (MA): MDText.com, Inc.; 2000-. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK279156/

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Suzana

Adrenais, Diabetes e hipoglicemia, Endocrinologia Feminina, Endocrinologia Masculina, Reflexões, Temas gerais em endocrinologia, Tireoide

É perigoso tomar hormônio?

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A resposta é “depende”. Depende da situação, depende que tipo de hormônio. Alguns gostam (até demais) de usar hormônios, outros precisam e têm medo.  Nesse post, vamos discutir quais as principais situações em que os hormônios são indicados ou contra-indicados.

Hormônio: anjo ou demônio?

Reposição, suplementação, modulação e terapia hormonal

Reposição

Em linhas gerais, a REPOSIÇÃO HORMONAL é bem-vinda. Reposição entenda-se quando há real deficiência da produção dos hormônios das próprias glândulas. Como principais exemplos, temos a reposição de insulina no diabetes tipo 1. A insulina, nesse caso, é fundamental para sobrevivência; A reposição de hormônio tiroidiano no hipotireoidismo é importantíssima para o metabolismo.

Outros exemplos de reposição hormonal cabem bem para os hipogonadismos. O hipogonadismo masculino é a deficiência de testosterona (deficiência mesmo) e hipogonadismo feminino é a deficiência de hormônios sexuais femininos em idade reprodutiva. Para esses tipos de hipogonadismo, a a reposição dos respectivos hormônios sexuais é também muito importante.

Na endocrinopediatria, outro grande exemplo de doença com necessidade de reposição hormonal é a deficiência de hormônio de crescimento.

Dessa forma, o diabetes tipo 1, o hipotireoidismo, o hipogonadismo e a deficiência de hormônio de crescimento são exemplos nos quais a REPOSIÇÃO HORMONAL é indicada.

Suplementação

Já a SUPLEMENTAÇÃO hormonal é bastante discutida e pode ser prejudicial. Seriam os casos onde não há deficiência hormonal ou os níveis hormonais não atingem critério para indicar o tratamento. O exemplo mais popular de é a suplementação de testosterona em homens e a suposta “reposição” desse hormônio em mulheres para aumentar o desejo sexual e massa muscular.

O uso abusivo de testosterona em homens leva a uma série de complicações. Para as mulheres, nós, “endocrinologistas raiz”, não nos preocupamos com a testosterona baixa, mas sim com o excesso desse hormônio. Também recriminamos o uso de hormônio de crescimento para quem não tenha deficiência comprovada.

“Modulação hormonal”

A MODULAÇÃO HORMONAL é uma tipo de terapia que as sociedades de encrinologia não reconhecem. Na verdade, repudiamos esse tipo de prática. A Síndrome da Fadiga Adrenal para nós não existe, por exemplo. Para esse tipo de “problema” a administração de cortisol sem que haja deficiência, pode levar a quadro de Síndrome de Cushing e sem dúvida é prejudicial.

Hormonioterapia para transgêneros e Terapia Hormonal na menopausa

Há terapias hormonais para pessoas transgêneros que fogem um pouco dos exemplos dados acima. Outra terapia que vêm sempre à lembrança quando se fala em hormônio é a terapia na menopausa (não se usa mais o termo “terapia de reposição hormonal ou TRH”). No primeiro exemplo, os hormônios sexuais do sexo biológico oposto são utilizados para afirmação de gênero nos transsexuais. No segundo caso, não há uma real deficiência, já que a menopausa é um fenômeno fisiológico, mas algumas mulheres podem ter redução considerável da qualidade de vida e a administração de hormônios é indicada em situações específicas e sem fins estéticos.

A HORMONIOTERAPIA para afirmação de gênero é realizada por uma equipe multidisciplinar treinada e a TERAPIA HORMONAL (TR) na menopausa deve ter monitorização periódica de mamas e útero. Na minha prática, não faço nenhum desses dois tipos de terapia hormonal, a primeira por não estar inserida numa equipe multidisciplinar própria e a segunda por não me sentir treinada o suficiente para detectar precocemente potenciais complicações da terapia hormonalm, como é o câncer de mama e endométrio.

Pegando o gancho no risco de câncer de mama na TR, essa CONTROVERSA complicação da terapia hormonal leva muitas mulheres a temer qualquer tipo de hormônio. Os hormônios para TR evoluíram bastante e é discutivel que as novas dosagens e novas formulações aumentem o risco de câncer. Entretanto, esse fantasma ficou no imaginário coletivo. Não é nada raro que muitas pacientes tenham receio de tomar hormônio de tireoide por acharem que é perigoso tomar ‘hormônio”, pois eles podem levar a casos de câncer. O hormônio de tireoide não tem nenhuma associação com câncer.

Hormônios “idênticos”, sintéticos e bioidênticos

Hormônios “idênticos”

Os hormônios utilizados na reposição hormonal podem ser idênticos aos produzidos pelas glândulas. As insulinas humanas, a levotiroxina, o estradiol, progesterona e o hormônio de crescimento são exemplos de hormônios iguais aos produzidos pelo pâncreas, tireoide, ovários e hipófise, respectivamente. Eles são os verdadeiros hormônios bioidênticos, mas resolvi usar o termo “idênticos” para diferenciar do que é utilizado para os hormônios manipulados, que serão comentados posteriormente.

Infelizmente, a reposição hormonal em casos de deficiência pode chegar muito próximo, mas ainda não é suficiente para simular ou mimetizar a produção endógena (a que a própria glândula faria). Em parte, isso se deve à necessidade de que os hormônios passarem por barreiras diferentes até chegar aos órgãos-alvo, ou terem excipientes que podem modificar sua ação. A insulina produzida pelo pâncreas cai diretamente na circulação sanguínea e a insulina injetada tem que passar pelo tecido subcutâneo até chegar à circulação sanguínea. A levotiroxina têm que ser tomada em jejum diariamente para que seja minimamente garantida uma quantidade fixa de hormônio tireoidiano dia a dia. A interferência dos alimentos na absorção do hormônio tireoidiano pode influir na quantidade de hormônio que chega à circulação. Isso não acontece com os hormônios produzidos pela tireoide, que de forma semelhante à insulina, caem direto na corrente sanguínea.

Hormônios análogos e sintéticos

Existem hormônios que têm estrutura diferente do hormônio “original”. Pequenas modificações na estrutura acrescentam melhorias à reposição hormonal, como o caso dos análogos de insulina. Existem os análogos de GLP1 muito utilizados no tratamento da obesidade. Modificações mais profundas das estruturas dos hormônios dão origem a outras moléculas, que são os hormônios sintéticos.

Da classe dos corticoides, temos como exemplo de hormônio sintético a dexametasona, vinte vezes mais potente que o hormônio cortisol, produzido pela adrenal. O corticóide salva vidas quando administrado na insuficiência adrenal e como anti-inflamatório em outras doenças, mas utilizados de forma indiscriminada são muito prejudiciais à saúde. Atualmente, a dexametasona vem sendo muito utilizada na infecção pelo covid, muitas vezes de forma equivocada.

  • Estrutura molecular do cortisol
  • Estrutura molecular da dexametasona

As pílulas anticoncepcionais ou contraceptivos orais são exemplos de uma combinação de hormônios sintéticos da classe dos estrogênios e progestagênios. Os anticoncepcionais têm efeitos que muitas mulheres gostam na pele e cabelos (redução da oleosidade e acne) e efeitos muito temidos (ganho de peso, inchaço, trombose). Não estou aqui para falar mal desse tipo de contracepção, mas gostaria de lembrar que não é o único para quem tem medo ou não se adapta aos contraceptivos orais. Há os dispositivos intrauterinos de cobre ou prata, os métodos de barreira e os métodos contraceptivos naturais que não têm os efeitos indesejáveis dos hormônios sintéticos e são eficazes em evitar uma gravidez indesejada. Mesmo o dispositivo uterino com hormônio tem menos efeitos colaterais sistêmicos (generalizados). Ainda para o controle dos sintomas da síndrome dos ovários policísticos, pode haver alternativas terapêuticas além do anticoncepcional.

A terapia de reposição (TR) na menopausa utilizou por muito tempo hormônios sintéticos e até derivados de outra espécie animal. Ainda há formulações com hormônios sintéticos para essa finalidade, mas a tendência é utilizar hormônios naturais como o estradiol e a progesterona micronizada. Diferentes formulações desses hormônios mais modernos também foram lançadas no mercado.

A oxandrolona e o estanozolol são exemplos de anabolizantes sintéticos derivados da testosterona. Não há indicação para o uso desses compostos quando se fala em reposição hormonal. São atualmente utilizados para fins estéticos apenas e certamente trazem malefícios à saúde.

Hormônios bioidênticos

Os hormônios bioidênticos, como o próprio nome já fala, seriam aqueles iguaizinhos aos produzidos pelas glândulas.  O termo poderia ser utilizado para a insulina, hormônio de crescimento, levotiroxina etc. mas é sinônimo hoje em dia de terapia no mínimo duvidosa.

Quem prescreve hormônio bioidêntico tem que orientar para que o paciente o encomende nas farmácias de manipulação. Em outras palavras, são fórmulas magistrais, algo que durante a minha residência na USP fui desencorajada a prescrever. Se já com toda a tecnologia e estudos da indústria farmacêutica para o desenvolvimento de medicamentos temos alguma dificuldade em fazer terapia de reposição hormonal com os produtos comercialmente disponíveis, imaginem com formulações que não foram adequadamente testadas (fase 1, fase 2 e fase 3 de ensaios clínicos…), e que não tenham regulação da ANVISA? Um pouco perigoso, não acham?

O termo “terapia com hormônios bioidênticos” causa arrepios nos endocrinologista tradicionais tanto quanto o termo “modulação hormonal”. Eles podem bagunçar os eixos hormonais que estavam antes equilibrados. Sem ressentimentos ou rixas, quem geralmente prescreve hormônios bioidênticos são médicos ortomoleculares e médicos nutrólogos focados em doenças que não reconhecemos e terapias antienvelhecimento. Os hormônios bioidênticos também são utilizados na terapia hormonal na menopausa.  

As sociedades médicas de endocrinologia e ginecologia e obstetrícia sugerem cautela ao utilizar os hormônios bioidênticos. Se eu tivesse que sugerir algo, diria para ter muita, mas muita atenção para os profissionais que prescrevem esse tipo de terapia. Verifiquem se eles realmente têm a especialidade que declaram e busquem informações sobre as terapias propostas. Em relação aos profissionais, você pode consultar no site do Conselho Federal de Medicina (https://portal.cfm.org.br/busca-medicos/) se eles realmente são especialistas. Já para as terapias hormonais, você pode buscar informação, por exemplo, nas páginas das sociedades científicas e nos blogs profissionais que mostrem boas referências científicas sobre tema que estão falando. Com uma pesquisa cuidadosa espero que você possa separar o joio do trigo.

Exemplo de resultado de pesquisa por profissionais no portal do Conselho Federal de Medicina
Exibição do meu perfil no portal do Conselho Federal de Medicina (CFM). Posso divulgar duas especialidades.

Considerações finais

A resposta para a pergunta inicial do texto se é ou não perigoso tomar hormônio não é tão simples. Há hormônios e hormônios e diferentes situações em que eles podem ser utilizados, algumas em que a terapia hormonal é vital e outras em que é prejudicial.

A endocrinologia é a especialidade que estuda os hormônios. É uma área complexa e fascinante. Estudamos hormônios de vários tipos, várias glândulas, as interações entre elas e a atuação dos hormônios nos diversos órgãos. Sabemos da responsabilidade de prescrever hormônios e por isso somos tão cautelosos.

Para a tristeza dos endocrinologistas, o uso indiscriminado e abusivo dos hormônios na promessa de beleza e saúde eternas faz muito sucesso. Encontram um público que não tem medo dos hormônios, parte dele são pessoas imprudentes e a outra, pessoas desavisadas.

No outro extremo, há pessoas que têm verdadeiro pavor de utilizar hormônios, pensando apenas nos seus efeitos colaterais, alguns já superados por novos medicamentos. São pessoas que precisam de tratamento, mas não utilizam hormônio achando que é perigoso.

Nem tanto ao céu, nem tanto à terra…

Se você tem ainda dúvida sobre a utilização de hormônios, procure o seu médico e, se preciso for, um endocrinologista.

P.S. Para as referências, siga os links no texto.

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Adrenais, Diabetes e hipoglicemia, Hipófise, Obesidade

Investigação da Síndrome de Cushing – cortisol alto

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No post anterior, vimos são quais os achados clínicos que sugerem a presença do excesso de cortisol e de corticóides sínteticos (dexametasona, por exemplo) que culminam no dramático quadro da Síndrome de Cushing.

Após a exclusão do uso de qualquer uso prolongado de corticoides, nos pacientes com suspeita de Síndrome de Cushing, devemos prosseguir com a investigação laboratorial e confirmar se há real aumento da produção de cortisol pelas adrenais.

A confirmação do hipercortisolismo (que é o termo técnico para o excesso de cortisol) por mais de um teste laboratorial é fundamental antes de qualquer método de imagem da adrenal ou hipófise.

Os testes para confirmação do aumento do cortisol levam em consideração (1) o excesso de sua produção, (2) a perda do padrão circadiano de sua secreção ou (3) a perda dos mecanismos de sua regulação.

Princípios dos testes para detecção do hipercortisolismo

O cortisol é um dos hormônio que tem uma variação circadiana, tendo o seu pico de concentração durante a manhã e o seu nadir por volta da meia-noite, conforme a figura abaixo.

Variação do cortisol conforme fases do dia.

A produção de cortisol feita pelas adrenais é estimulada pelo hormônio chamado adrenocorticotrófico (ACTH), produzido pela hipófise. Para a secreção de ACTH, a hipófise, por sua vez, é estimulada pelo hormônio hipotalâmico liberador da corticotrofina (CRH).

eixo hipotálamo-hipófise-adrenal

Pelo modelo de feedback ou retroalimentação hormonal, baixos níveis de cortisol estimulam a secreção do ACTH hipofisário, e altos níveis de cortisol (hipercortisolismo) inibem a secreção do ACTH. É como se os níveis baixos de cortisol dessem um aviso para hipófise que a adrenal precisa de mais estímulo para subir a produção e normalizar os níveis dos hormônios esteroides adrenais.

O hipercortisolismo é associado com perda do seu padrão circadiano e perda da regulação pelo ACTH. Sobre essas características da doença foram desenvolvidos os testes de laboratoriais para detecção da Síndrome de Cushing endógena (quando o excesso de produção vem das adrenais e não da ingestão de medicamentos contendo corticoides).

Parece, mas não é!

Não existe um teste ou exame perfeito para todas as pessoas. Cada um dos três métodos mais utilizados tem suas limitações dependendo do perfil de cada paciente. Mais de uma amostra de sangue ou urina para o mesmo tipo de exame, ou ainda associação de exames diferentes são necessários para confirmar o diagnóstico, já que existem muitas condições que podem simular clinicamente a Síndrome de Cushing ou levar ao aumento do cortisol, conforme tabela abaixo. Esse quadro se chama pseudocushing.

Condições associadas com aumento do cortisol na ausência de Síndrome de Cushing. 
Algumas características da S. de Cushing podem estar presentes
Gravidez
Depressão e outras condições psiquiátricas 
Dependência de álcool 
Obesidade grave 
Síndrome dos ovários policísticos
Diabetes mellitus descompensado 
Qualquer característica clínica de Síndrome de Cushing é improvável 
Estresse físico (hospitalização, cirurgia, dor) 
Desnutrição, anorexia nervosa 
Exercício intenso de forma contínua
Amenorreia hipotalâmica 
Tabela com as condições clínicas que cursam com aumento de cortisol sem ser Síndrome de Cushing (pseudocushing)

Outro ponto FUNDAMENTAL é que o cortisol medido no sangue na manhã e sem preparo prévio NÃO deve ser utilizado para diagnóstico de excesso desse hormônio. Desculpem-me as letras garrafais, é que a solicitação desse exame é extremamente comum e fora de contexto clínico, ou seja, é solicitado de forma incorreta e indiscriminada.

A dosagem do cortisol sérico é útil para avaliar deficiência de cortisol. Se for para avaliar o hipercortisolismo, o cortisol deve ser colhido após um preparo que consiste na ingestão de dexametasona na noite anterior ou em pequenas doses nas 48h antes da coleta.

A simples picada da agulha para coleta da amostra de sangue pode elevar o cortisol. Alguns medicamentos como pílulas anticoncepcionais aumentam a proteína carreadora do cortisol, a CBG, elevando os níveis séricos desse hormônio. A diferença entre os hormônios ligados e livres estão no post: hormônios ligados e livres.

Quais são os exames e testes para avaliar o aumento do cortisol? 

Existem diversos tipos de ensaios (métodos) laboratoriais para o mesmo tipo de exame. A cromatografia líquida de alta performance e a espectrometria de massa são as mais recomendadas, já que a estrutura química dos hormônios produzidos no córtex adrenal são muito semelhantes e esses médodos conseguem melhor diferenciá-los. 

Cortisol livre urinário de 24h

É a dosagem da fração livre (não ligada) na urina. Esse exame tira o problema dos exames falso-positivos por aumento da proteína carreadora. O cortisol livre urinário reflete diretamente a fração bioativa do hormônio no sangue, ou seja, a fração que realmente promove as ações celulares do cortisol. 

O complicado dessa metodologia é que pode haver coleta inadequada do volume de amostra de urina. O mais frequente não se consiga coletar no frasco toda quantidade de urina das 24h.

Esse método é adequado em pacientes que têm a função renal normal e deve-se ser assegurado que todo volume das 24h foi coletado. Para saber se a coleta foi adequada, é aconselhável a dosagem de creatinina na urina de 24h. Valores de creatinina menores que 1,5g por dia em homens e 1,0g por dia em mulheres indicam coleta incompleta da urina nas 24h. 

Cortisol salivar à meia-noite 

O cortisol salivar também representa a fração livre e bioativa do hormônio. Esse teste detecta a perda da ciclicidade da secreção do cortisol, com detecção de maiores níveis do hormônio na saliva à meia-noite na Síndrome de Cushing. Como vimos, o esperado é que os níveis de cortisol sejam menores à noite.

A coleta do cortisol salivar é realizada no domicílio e amostra é levada ao laboratório no dia seguinte. Deve-se também estar atento ao preparo da coleta. O contato prévio com o laboratório é recomendado para obter as informações sobre o exame.

Teste de supressão com 1mg de dexametasona overnight

A dosagem do cortisol no sangue é feita no período da manhã após a ingestão de dexametasona 1,0 a 2,0 mg, por via oral, entre 23h a noite anterior ou à meia-noite. 

Em condições normais, a resposta esperada após a administração da dexametasona é que esse potente corticoide iniba a secreção do ACTH e, em efeito cascata, reduza a produção de cortisol pelas adrenais. Dessa forma, esperamos valores baixos (ou suprimidos) de cortisol sérico pela manhã após a ingestão de dexametasona em indivíduos saudáveis. Para alguns pacientes desavisados, o resultado do cortisol pós-dexametasona abaixo do valor de referência do método pode assustar.

Na Síndrome de Cushing, há perda do feedback negativo (pelo menos pacialmente) do eixo, e a administração de dexametasona não é capaz de suprimir a secreção de cortisol pelas adrenais. Portanto, nessa síndrome, temos valores não suprimidos do cortisol e maiores do que o esperado em condições normais. O valor de corte para determinar o hipercortisolismo nesse teste é dosagem de cortisol maior ou igual a 1,8mg/dL após a supressão com dexametasona.

Esse teste tem muitos problemas. Como o cortisol medido no sangue dosa também a sua fração ligada, a elevação da concentração da proteína carreadora (CBG) resulta em valores maiores de cortisol total, mesmo que não haja aumento da sua fração livre. Além das condições fisiológicas como a gravidez, o uso de anticoncepcional hormonal oral (pílulas contraceptivas) e terapia hormonal na menopausa aumentam os níveis de CBG. Se esse teste for considerado, deve-se suspender a ingestão de hormônios de quatro a seis semanas antes do teste, se possível. 

Há também uma série de medicamentos que aceleram ou inibem o metabolismo da dexametasona e podem levar a resultados falso-positivos ou falso-negativos.

Confirmação do hipercortisolismo

Uma sugestão de investigação para a Síndrome de Cushing está esquematizada no quadro abaixo. A escolha do melhor teste depende das condições de cada paciente. Percebam que é preciso mais de um teste ou modificações do mesmo teste para cada situação.

Sugestão de investigação do excesso de cortisol pela adrenal. Mais de um teste deve ser realizado. Os principais são o cortisol urinário de 24h, a supressão do cortisol após a ingestão de 1mg de dexametasona e o cortisol salivar à meia-noite. Semais de um exame vier normal, a Síndrome de Cushing é improvável.
Algoritmo de investigação do hipercortisolismo. Modificado da ref 1.

O endocrinologista pode ser consultado logo no ínicio para investigação da Síndrome de Cushing ou mais adiante após um teste positivo para hipercortisolismo. O papel do endocrinologista é confirmar o excesso de cortisol por mais um teste, sempre de acordo com as características do paciente, e assim prosseguir a investigação por exames de imagem para determinar onde está a fonte do excesso hormonal.

Procurando a fonte do problema

Mais adiante no fluxograma de investigação, o passo seguinte é determinar se a Síndrome de Cushing é dependente da ação de ACTH ou independente da ação do ACTH. No primeiro caso, na Síndrome de Cushing ACTH-dependente, o problema em geral está na hipófise, onde haveria produção do ACTH por tumores nessa glândula e com consequente hiperestímulo das adrenais.

A Síndrome de Cushing ACTH-dependente de origem hipofisária é também conhecida por Doença de Cushing. Raramente, o ACTH é produzido por tumores fora da hipófise.

Se a Síndrome de Cushing ACTH-independente, ou seja, quando a adrenal não está sob o estímulo do ACTH, o problema é na própria adrenal. Esse é um exemplo do que chamamos produção autônoma da glândula, que pode ser consequência de tumores ou outras doenças que levam ao aumento da produção do cortisol pelo córtex adrenal.

Devemos investigar Síndrome de Cushing nos casos de incidentalomas adrenais, que são tumores descobertos ao acaso em exames que não miraram problemas na adrenal (uma tomografia na procura de cálculo renal, por exemplo).

Tratamento da Síndrome de Cushing

A retirada do tumor produtor de ACTH ou cortisol é o objetivo principal do tratamento para Síndrome de Cushing endógena. Para quem faz uso de corticóide, o natural seria retirar a medicação se for possível – nem sempre o é!

Quando a retirada do tumor ou suspensão do uso de corticoide é factível, complicações como diabetes, hipertensão e obesidade podem ter resolução total ou parcial. Apesar da notícia da cirurgia assustar, os benefícios do procedimento podem ser enormes.

Considerações finais

Como vimos, para chegar ao parágrafo do tratamento da Síndrome de Cushing, um longo percurso desde a suspeita até confirmação do diagnóstico é percorrido. Mesmo para os endocrinologistas, isso não é tarefa fácil. Incidentalomas hipofisários e adrenais, condições que simulam a síndrome de Cushing (pseudocushing), testes e exames solicitados de forma inadequada são algumas armadilhas e obstáculos.

Se você teve um resultado de cortisol alto, não se assuste e converse com o seu médico. Se preciso, peça a ajuda de um endocrinologista.

Referência

  1. The Diagnosis of Cushing’s Syndrome: An Endocrine
    Society Clinical Practice Guideline. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, Volume 93, Issue 5, 1 May 2008, Pages 1526–1540, https://doi.org/10.1210/jc.2008-0125. Diretriz Americana para o Diagnóstico da Síndrome de Cushing (em inglês)

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