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Adrenais

Diagnóstico e tratamento da insuficiência adrenal

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Nesse texto, vamos ver como é feito o diagnóstico de insuficiência adrenal, a diferenciação entre os diversos tipos e o tratamento ambulatorial e hospitalar. Vimos no post anterior que a insuficiência adrenal primária tem algumas nuances que a diferenciam da IA secundária e terciária por conta da regulação da produção adrenal por diferentes vias.

Quadro clínico da insuficiência adrenal

Muitos dos sinais e sintomas são comuns a todos os tipos de insuficiência, mas tem alguns que são exclusivos da insuficiência adrenal primária. Entre eles estão:

  • falta de apetite;
  • fadiga;
  • perda de peso não intencional;
  • náuseas;
  • dor abdominal;
  • hipoglicemia;
  • pressão arterial baixa;
  • redução da libido sexual;
  • queda de cabelo, rarefação de pelos do corpo;
  • fissura por sal (IA primária);
  • escurecimento da pele (IA primária).

Esses sintomas podem ser insidiosos por muitos anos a menos que o paciente tenha uma crise adrenal.

A crise adrenal é uma emergência médica e se não tratada pode levar à morte. Tão importante a crise adrenal seja prontamente reconhecida, que o paciente que tem insuficiência adrenal deve andar com um cartão de identificação ou carta que informe desse problema de saúde à equipe de emergência a fim de que ele receba o tratamento adequado rapidamente.

A Associação Brasileira Addisoniana é uma entidade que está cadastrando todas as pessoas que têm insuficiência adrenal e hiperplasia adrenal congênita. Eles disponibilizam também um kit de emergência para ser utilizado pelo paciente nas crises.

Os sintomas e sintomas da crise adrenal são:

  • letargia profunda e fadiga;
  • náuseas e vômitos;
  • hipoglicemia;
  • dor abdominal;
  • dor de cabeça;
  • dor muscular;
  • desidratação e hipotensão.

A crise adrenal pode levar a hipotensão profunda, colapso do sistema circulatório (choque) podendo, como já falado, culminar em morte.

Diagnóstico diferencial da insuficiência adrenal

O primeiro passo para o diagnóstico de IA é confirmar os níveis baixos de cortisol no sangue. Vou falar mais uma vez que a dosagem de cortisol no sangue (sem preparo) é para diagnosticar ou descartar IA e não serve para avaliar excesso de cortisol quando se pensa em Síndrome de Cushing.

Na insuficiência adrenal primária, uma dosagem de cortisol sérico abaixo de 4 µg/dL e de ACTH de duas vezes o limite superior da referência do método confirmam o diagnóstico. Para na insuficiência adrenal secundária e terciária, o cortisol abaixo de 3 µg/dL sem elevação do ACTH também é conclusivo.

Tem casos que nos deixam na dúvida se existe realmente algum grau de IA, principalmente se é uma insuficiência parcial. Os valores de cortisol que ficam entre 3 e 14,5µg/dL necessitam do teste do ACTH sintético, também conhecido como teste da cortrosina, para avaliar a reserva adrenal.

O teste recomendado pelo autor desse texto é com administração endovenosa da dose padrão de 250µg de ACTH, seguida pela dosagem do cortisol sérico em 30 e 60 min.

A resposta normal da adrenal à administração dessa medicação seria a elevação do cortisol a pelo menos 15µg/dL em 30 min; e a 17,5 µg/dL em 60min. Esses valores são com a metodologia de cromatografia líquida e espectrometria de massa em tandem, que diferencia melhor o cortisol de outros esteroides adrenais.

Para dosagem de cortisol por imunoensaio, o valor de corte sugerido para diagnóstico de IA é abaixo de 18µg/dL em 60min.  

Em casos selecionados, pode se fazer o teste de tolerância à insulina. Nesse teste, a insulina é administrada para provocar uma hipoglicemia, que é um potente estímulo para liberação do cortisol.

Gravidez e uso de pílula anticoncepcional podem falsear os valores de cortisol para cima, mascarando uma possível IA.

Uma vez confirmada a insuficiência adrenal, partimos para diagnóstico da sua causa. A seguir, temos um algoritmo de investigação da insuficiência adrenal e suas diversas possibilidades.

Sobre a adrenoleucodistrofia, não sei se vocês sabem, mas tem um filme clássico lindo chamado de “O óleo de Lorenzo”.

Figura 6 Algoritmo de investigação e diagnóstico da insuficiência adrenal

O algoritmo não fala da dosagem de potássio, mas o potássio alto é indicativo de insuficiência adrenal primária.

Outros exames, tais como os anticorpos contra a adrenal, os diversos hormônios adrenais e os exames de imagem são úteis para investigar a causa e diagnosticar cada tipo de doença ou disfunção que acomete o eixo hipotálamo-hipófise-adrenal.

Tratamento da insuficiência adrenal

Reposição de glicocorticoide

Todos os tipos de insuficiência adrenal precisam de reposição de glicocorticoides por via oral diariamente. Os corticoides que devem ser utilizados são os menos potentes e mais semelhantes ao cortisol “nativo”. Estes corticoides bioidênticos seriam a hidrocortisona e o acetato de cortisona.

Pela dificuldade no acesso à hidrocortisona, no Brasil, a reposição é feita muitas vezes com corticoide sintético, a prednisona ou prednisona, que são quatro vezes mais potentes do que a hidrocortisona ou cortisona e dão mais efeitos colaterais.

Os corticoides menos potentes são usados em mais de uma dosagem ao dia, com maior dose pela manhã. O objetivo é simular a secreção natural do cortisol.

Esquemas utilizados para adultos:

  • Hidrocortisona – 10 a 25mg/dia, divididos em pelo menos duas doses. Exemplos – 10mg + 5mg; 7,5mg + 5mg + 2,5; 10mg + 5mg + 5mg;
  • Prednisona ou prednisolona – 2,5 a 5mg. Como é um corticoide mais potente, a dose é menor e geralmente administrada uma vez ao dia pela manhã.

A dose de corticoide oral diário deve ser aumentada em casos de estresse físico, durante infecção, traumas e cirurgias.

Tabela 1 comparação entre os diversos tipos de corticoide e sua potência em relação ao cortisol

Reposição androgênica

Alguém já ouviu falar de DHEA? Sim, esse é um andrógeno adrenal, precursor da testosterona. É muito usado sem indicação para situações como falta desejo sexual, andropausa, e outras situações em que seu uso não tem embasamento científico robusto e é usada indiscriminadamente.

Talvez a insuficiência adrenal seja um dos únicos ou único caso em que é bastante racional prescrever a dehidroepiandrosterona (DHEA) para melhorar a libido e reduzir a queda de cabelo em mulheres. Mesmo assim, os estudos não mostram tanto benefício e a Sociedade Americana de Endocrinologia se posiciona contra o seu uso. Como a gente não deve ser escravo de diretriz, o uso de DHEA pode ser considerado em alguns pacientes. A dose sugerida nesses casos DHEA é de 10 a 25mg ao dia.

Reposição de mineralocorticoide

Apenas para insuficiência adrenal primária, é necessário a reposição de um mineralocorticoide para fazer o efeito da aldosterona. Esse mineralocorticoide é a fludrocortisona (Florinefe®), a dose de reposição varia de é de 0,05mg a 0,2mg. O usual é prescrever fludrocortisona de 0,1mg via oral ao dia.

Equivalência entre corticoides com potência glicocorticoide e mineralocorticoide. Capacidade de supressão do eixo e meia-vida plasmática e biológica. Ref 3.

Tratamento da crise adrenal

O objetivo do tratamento é repor o volume de líquido que o paciente perdeu e repor corticoide. Tudo isso é na veia e deve ser feito rápido! O corticoide utilizado é a hidrocortisona em altas doses, que faz também as do mineralocorticoide.
Se houver hipoglicemia deve ser também administrada glicose na veia.

Adicionalmente, deve-se procurar e tratar o que desencadeou a crise, como antibiótico para infecção.

Esquema para tratamento da crise adrenal:

  • Hidrocortisona – 100mg endovenosa (EV) de ataque e 200mg/dia em infusão intravenosa contínua ou 50mg EV a cada 6h
  • Soro fisiológico 0,9% – 3 a 4 litros, com velocidade de um litro por hora, sempre monitorizando a pressão e os eletrólitos no sangue.

Há a possibilidade de utilização de kit de emergência pelos próprios pacientes. No Brasil, a Associação Brasileira Addisoniana está com essa iniciativa de disponibilizar kits para os pacientes, com o objetivo que a crise seja resolvida sem a necessidade da ida ao pronto socorro.

O paciente com Insuficiência Adrenal deve ter o cartão de identificação ou carta informativa da sua condição e o que fazer em caso de internação.

Carta-de-Orientacao-para-Paciente-com-Insuficiencia-Adrenal-1Baixar

Considerações finais

Nos pacientes que precisam de corticoide para o tratamento de doenças inflamatórias e autoimunes, como asma, artrite reumatoide, lúpus etc., nós respeitamos a prescrição e tentamos contornar os efeitos colaterais. Se há possibilidade de retirada dessas medicações, o endocrinologista também pode ajudar no desmame. Se não for caso de insuficiência adrenal ou de indicações cientificamente provadas do benefício do uso do corticoide, nós sempre desencorajamos o seu uso.

Na insuficiência adrenal primária, mais de um tipo de corticoide deve ser utilizado. O DHEA também cabe nessa situação. A crise adrenal é uma emergência em que o corticoide deve ser prontamente administrado na veia.  

Com viram, o corticoide é um hormônio amado e odiado pelos endocrinologistas, acreditem. Amado por mudar e salvar vidas, e odiado porque vemos muita gente usando de forma totalmente irresponsável. Isso nos dá uma imensa fadiga no sentido figurado da palavra!

Chegamos ao final desse tema. Espero que tenham gostado. Há um monte de artigo sobre adrenal nesse blog, pode explorar à vontade.

Referências

  1. Husebye ES, Pearce SH, Krone NP, Kämpe O. Adrenal insufficiency. Lancet. 2021 Feb 13;397(10274):613-629. doi: 10.1016/S0140-6736(21)00136
  2. Ueland GÅ, Methlie P, Øksnes M, Thordarson HB, Sagen J, Kellmann R, Mellgren G, Ræder M, Dahlqvist P, Dahl SR, Thorsby PM, Løvås K, Husebye ES. The Short Cosyntropin Test Revisited: New Normal Reference Range Using LC-MS/MS. J Clin Endocrinol Metab. 2018 Apr 1;103(4):1696-1703. doi: 10.1210/jc.2017-02602. PMID: 29452421.
  3. Glucocorticoid Therapy and Adrenal Suppression. Endotext

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Adrenais, Endocrinologia Feminina

Hiperplasia adrenal congênita – Deficiência da 21 hidroxilase

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Vídeo do YouTube
Live sobre hiperplasia adrenal congênita

O que é a hiperplasia adrenal congênita?

Quando eu era residente de endocrinologia, confesso que entender as doenças relacionadas com a produção dos hormônios esteroides (esteroidogênese) na glândula adrenal era uma tarefa muito difícil. Isso porque esses hormônos são muito parecidos entre si e as etapas da sua produção envolvem várias enzimas diferentes. Dependendo em que enzima estava o defeito, o quadro clínico era muitíssimo diferente das enzimas vizinhas.

A ideia é tentar deixar esse assunto complexo um pouco mais simples. Existem vários defeitos enzimáticos, mas o mais comum da produção hormonal é o defeito na enzima 21 hidroxilase. Esse tipo de defeito, junto com alguns outros da esteroidogênese, levam ao aumento do tecido da adrenal (hiperplasia). Como os defeitos das enzimas são causados por mutações genéticas que podem passar de geração a geração essa doença é chamada de hiperplasia adrenal congênita (HAC). A sua frequência na população brasileira varia de 1:10.000 a 1:18.000 nascidos vivos.

Hiperplasia adrenal congênita (HAC) é o termo utilizado para caracterizar um conjunto
de doenças, de herança autossômica recessiva, potencialmente letais, resultantes da deficiência de uma das enzimas responsáveis pela síntese de cortisol nas glândulas adrenais

Trecho retirado de Hiperplasia Adrenal Congênita – Triagem Neonatal

Para que a HAC se manifeste, deve haver defeito nos dois exemplares do gene CYP21 que codificam a enzima 21 hidroxilase (herança autossômica recessiva).

Essa doença tem um enorme interesse para pediatria, pois pode ser causa de desidratação grave, potencialmente fatal, virilização (masculinização) da genitália externa feminina ou genitália ambígua. Na criança, pode levar aos quadros de puberdade precoce nos dois sexos. O seu diagnóstico precoce é tão importante que sua triagem está inclusa no teste do pezinho.

Nas mulheres adultas, a HAC de forma leve pode causar quadro clínico semelhante à Síndrome dos Ovários Policísticos, com sinais de excesso de hormônio masculino e infertilidade.

Para entender como esse aumento da produção de hormônios masculinos acontece, vale a pena passar pela famosa esteroidogênese adrenal.

Esteroidogênese adrenal

Os hormônios esteroides são uma série de compostos produzidos a partir do colesterol. A adrenal e as gônadas compartilham parte das enzimas dos hormônios esteroides. Vamos aqui nos focar na produção dos hormônios da adrenal: o córtex adrenal produz três tipos de hormônios diferentes, em camadas diferente do córtex da glândula, conforme falamos em um post passado, os mineralocorticoides, os glicocorticoides e os andrógenos.

Hormônios produzidos pela glândula adrenal
Adrenal com suas duas regiões (córtex e medula) e seus respectivos hormônios
Esteroidogênese adrenal. O DHEA e androstenediona são precursores dos hormônios sexuais (testosterona e estrona).

A produção hormonal é como se fosse uma cascata que começa com o colesterol, vai caindo em etapas (sequência de enzimas) e resultam em três poços separados. Esses poços seriam os produtos finais da cascata: a aldosterona, o cortisol e a androstenediona. Essa última serve como precursor ou “ingrediente” para hormônios sexuais masculinos mais potentes, como é o caso da testosterona, fora da adrenal.

Cascata da esteroidogênese adrenal e os hormônios adrenais finais
Esteroidogênese sem bloqueio (sem deficiência enzimática)

Deficiência da 21 hidroxilase e hiperplasia adrenal

Se há um bloqueio da esteroidogênese logo no início, é como se a fonte de água da cascata fosse interrompida, não formasse cascata e tampouco os poços. Mas se o bloqueio for mais em baixo, o volume de água pode ser desviado para um único poço.

Se fizermos uma analogia, a deficiência da 21 hidroxilase (que está em um nível mais baixo da cascata da esteoidogênese) desvia a produção dos hormônios adrenais para produção predominantemente de andrógenos. Esse desvio de fluxo reduz a quantidade de aldosterona e cortisol e aumenta a quantidade de andrógenos. Quanto mais ineficiente a enzima, maior o bloqueio da produção de cortisol e maior a produção de andrógenos. A deficiência da 21 hidroxilase é uma doença genética que tem um espectro bastante amplo.

A sua frequência na população brasileira varia de 1:10.000 a 1:18.000 nascidos vivos.

A redução do cortisol é percebida pela hipófise que, na tentativa de aumentar a produção desse glicocorticoide, eleva a secreção do hormônio que estimula o córtex da adrenal – o ACTH. Este, por sua vez, faz com que o tecido da adrenal cresça (hiperplasia) na tentativa de produzir mais cortisol, só que a produção vai ser parcialmente desviada para produção de andrógenos. É um ciclo vicioso.

Quadro clínico da hiperplasia adrenal congênita

Conceitualmente, a HAC é dividida em duas grandes categorias: a forma clássica e a forma não clássica. A forma clássica é mais exuberante e é subdividida em perdedora de sal e virilizantes simples.

Se a deficiência da 21 hidroxilase for quase completa, teremos a forma mais grave da hiperplasia adrenal congênita desse tipo (a perdedora de sal). O quadro clínico é decorrente da falta de cortisol e aldosterona (perda de sódio e pressão baixa) e virilização da genitália externa feminina (a menina pode nascer com os genitais externos masculinos ou a genitália atípica). O defeito enzimático grave pode ser fatal se não for diagnosticado a tempo. No bloqueio enzimático moderado, temos o quadro de virilização apenas, sem “perda de sal” (virilizantes simples).

A forma não clássica é a forma leve de HAC que pode ser diagnosticada mais tardiamente. A produção de cortisol é quase normal, mas ainda há um aumento da produção de andrógenos. Pode ser diagnosticada apenas na infância por um quadro de puberdade precoce ou na idade adulta, simulando a Síndrome dos Ovários Policísticos.

Essa doença tem uma boa correlação entre o defeito do gene, a deficiência da enzima e a gravidade do quadro clínico. Quanto mais grave a deficiência de 21 hidroxilase, mais baixa a produção de cortisol e mais alta a produção de andrógenos, que resulta no espectro de HAC perdedora de sal à forma não-clássica.

Modificado de Costa-Barbosa (2)

Diagnóstico da Hiperplasia Adrenal Congênita

O diagnóstico é feito pela dosagem do hormônio 17α hidroxiprogesterona (17OHP), que está uma etapa acima do bloqueio da 21 hidroxilase. Quanto maior o boqueio enzimático, maiores os níveis de 17OHP . Na analogia da cascata, é como se a 17OHP aumentasse de volume por ser um pequeno poço parcialmente represado. O diagnóstico pode ser feito também pela avaliação das mutações no gene que produz (codifica) a enzima 21α hidroxilase, já realizado em alguns laboratórios.

Algumas vezes, o aumento da 17OHP não é tão claro para definir o diagnóstico. A gente tem que estimular mais um pouco a adrenal para que o bloqueio se revele. Nesse teste, o ACTH é administrado na veia para que se aumente a produção dos hormônios do córtex adrenal e fazer aparecer esse bloqueio com mais clareza. É como se fizéssemos chover na fonte para aumentar o volume da cascata e verificar se há diferença nos poços se houver bloqueio.

Diagnóstico laboratorial da HAC pela deficiência da 21 hidroxilase (2)

Tratamento da Hiperplasia Adrenal Congênita

O tratamento é feito visando reduzir o estímulo da hipófise para adrenal e, consequentemente o excesso de produção de andrógenos. E como isso é feito? Administrando um ou mais tipos de corticoides. Essa modalidade de tratamento é na verdade uma reposição, pois o cortisol produzido pela adrenal é insuficiente para normalizar a secreção e ACTH. A normalização dos níveis de cortisol reduz o ACTH e com isso o estímulo sobre a adrenal. Isso deve ser feito com a mínima dose de corticoide necessária. Algumas vezes, nas formas mais graves, é utilizada dose baixa de dexametasona por sua potência em inibir o ACTH, conforme tabela abaixo.

Equivalência entre corticoides. Ref 4.

Para endocrinologia feminina, nos casos em que há suspeita da hiperplasia adrenal congênita diante de uma mulher com Síndrome do Ovário Policísticos, é interessante dosar a 17OHP na primeira fase do ciclo menstrual e pela manhã. O quadro clínico é semelhante à SOP, decorrente do excesso de hormônios masculinos (excesso de pelos, acne, oleosidade, etc) irregularidade menstrual e infertilidade. Valores aumentados de 17OHP podem sugerir que seja a hiperplasia adrenal congênita forma não clássica e o tratamento deve ser reposição de corticoide em baixa dose, se o objetivo for engravidar. As pílulas anticoncepcionais podem ser utilizadas no controle dos sintomas do aumento dos hormônios masculinos se mulher não deseja engravidar.

O objetivo do tratamento é na verdade normalizar (ou quase) a androstenediona e a testosterona na forma não clássica. A 17OHP pode ser sempre mais alta que os valores de referência da normalidade, mas ela o marcador do problema, o problema mesmo é o aumento da testosterona. Se com o tratamento, a 17OHP estiver normal, indica que a dose de corticoide está em excesso.

Existe uma série de particularidades para o tratamento de cada forma, em cada sexo e em cada idade. As questões mais técnicas podem ser consultadas na literatura sugerida no fim do texto.

Considerações finais

Talvez os endocrinologistas pediátricos tenham mais intimidade com essa doença que os endocrinologistas de adultos, já que são eles que diagnosticam as formas clássicas mais graves no berçário e tratam de puberdade precoce. Para nós, endocrinologistas de adultos e para o os ginecologistas que vemos mulheres com queixas de sinais de excesso de hormônio masculino e infertilidade, nós não podemos esquecer da forma não clássica da hiperplasia adrenal congênita como diagnóstico diferencial da Síndrome dos Ovários Policísticos.

Referências

  1. Guia Prático da Sociedade Brasileira de Pediatria – Hiperplasia Adrenal Congênita – triagem neonatal.
  2. Costa-Barbosa, Flávia A., Telles-Silveira, Mariana, & Kater, Claudio E.. (2014). Hiperplasia adrenal congênita em mulheres adultas: manejo de antigos e novos desafios. Arquivos Brasileiros de Endocrinologia & Metabologia, 58(2), 124-131. https://doi.org/10.1590/0004-2730000002987
  3. Speiser, Phyllis W et al. “Congenital Adrenal Hyperplasia Due to Steroid 21-Hydroxylase Deficiency: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline.” The Journal of clinical endocrinology and metabolism vol. 103,11 (2018): 4043-4088. doi:10.1210/jc.2018-01865
  4. Nicolaides NC, Pavlaki AN, Maria Alexandra MA, et al. Glucocorticoid Therapy and Adrenal Suppression. [Updated 2018 Oct 19]. In: Feingold KR, Ahmed SF, Anawalt B, et al., editors. Endotext [Internet]. South Dartmouth (MA): MDText.com, Inc.; 2000-. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK279156/

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