Arquivo da categoria: Endocrinologia Feminina

A endocrinologia femina engloba várias fases da vida da mulher. Nessa categoria, há publicações sobre processos normais e anormais do ciclo menstrual, da gravidez e também as doenças endocrinológicas mais comuns no sexo feminino.

Para que serve a espironolactona?

Essa pergunta não tem resposta simples, pois a espironolactona é lembrada em  em diversas especialidades: na cardiologia, na nefrologia, na hepatolologia, na dermatologia e na endocrinologia. Dentro de cada especialidade, ela pode ser usada para mais de uma finalidade.

Vamos passear um pouquinho pelo uso da espironolactona nas diversas especialidades e nas diversas condições na endocrinologia.

A espironolactona é um esteroide sintético

Dessa eu não sabia e achei muito curioso: na sua estrutura molecular, a espironolactona tem os quatro anéis que caracterizam os hormônios esteroides produzidos nas adrenais e nas gônadas (ovários e testículos).

Figura 1. A estrutura básica dos esteroides tem 17 carbonos distribuídos em quatro anéis

Como já foi dito no post sobre as adrenais, os hormônios esteroides são muito semelhantes entre si e muitas vezes são confundidos nas dosagens hormonais. Eles ainda podem exercer efeitos cruzados em receptores de outros esteroides.

Figura 2. Hormônios esteroides adrenais e conversão periférca em testosterona e estradiol

Relembrando: os esteroides adrenais se dividem em mineralocorticoide, glicocorticoide e andrógenos. Por sua semelhança, eles são meio “promíscuos”, pois eles ocupam os receptores uns dos outros quando estão em excesso no sangue. Por exemplo, o cortisol, que é um glicocorticoide, na Síndrome de Cushing exerce efeito mineralocorticoide aumentando a pressão arterial, reduzindo o potássio, como vemos no hiperaldosteronismo primário e ainda pode ocupar os receptores dos andrógenos (hormônios masculinos), levando ao aumento de acne, pelos e alopecia, semelhante à hiperplasia adrenal congênita por deficiência da 21 hidroxilase.

Da mesma forma que os agonistas, os antagonistas desses hormônios esteroides podem ocupar os receptores de mais de um tipo de hormônio. Os agonistas são aqueles que estimulam o receptor e os antagonistas ocupam o receptor impedindo que os agonistas se liguem e exerçam seus efeitos metabólicos. 

Pois bem, a espironolactona é um antagonista do mineralocorticoides e, portanto, reduz a pressão arterial e aumenta o potássio. Está classificado como um diurético poupador de potássio. Lembram da insuficiência adrenal primária, que tem deficiência de aldosterona e há aumento do potássio e redução da pressão arterial? A espironolactona faz algo parecido, guardadas as devidas proporções.

Uso da espironolactona nas diversas especialidades médicas

Na cardiologia, a espironolactona é utilizada principalmente nas exacerbações de insuficiência cardíaca e ainda no tratamento da hipertensão arterial. Quem é mais experiente, vai lembrar da aldosterona como um diurético poupador de potássio. Em estudos antigos, a espironolactona reduziu até mortalidade na insuficiência cardíaca.

Na nefrologia, essa medicação é utilizada para distúrbios onde há perda de potássio pelo rim, e na hepatologia, nos casos de cirrose hepática.

Na dermatologia, a espironolactona é utilizada para tratamento da acne, do excesso de pelos (hirsutismo) e da alopecia androgenética (queda de cabelo de padrão masculino) e vamos entender um pouco mais do racional na dermatologia no próximo tópico.

Uso da espironolactona na endocrinologia

Chegou a nossa vez! Na minha especialidade, a espironolactona é lembrada no tratamento dos distúrbios das adrenais e quando a gente quer reduzir o efeito dos hormônios masculinos em problemas das adrenais e dos ovários. 

Por ser um antagonista mineralocorticoide, a espironolactona é a droga de escolha para tratamento clínico do hiperaldosteronismo primário, que é aquela doença do excesso da aldosterona que resulta em hipertensão grave e potássio baixo no sangue. Mas como eu falei no início, como outros esteroides, a espironolactona não é fiel ao receptor mineralocorticoide e pode bloquear o receptor androgênico quando usada em doses altas.

E quando é vantagem usar essa característica antiandrogênica da espironolactona? Em mulheres que tenham problemas com excesso de hormônios masculinos, como na síndrome de ovários policísticos e nos tipos de hiperplasia adrenal congênita que cursam com o aumento dos hormônios masculinos com a finalidade de controlar os sintomas do hiperandrogenismo (aumento dos hormônios masculinos). Também por esse motivo, a espironolactona é muito utilizada na dermatologia como já comentado.

Pela mesma característica antiandrogênica, a espironolactona é muito utilizada hoje em dia na hormonioterapia em mulheres trans.

Doses da espironolactona nas diversas condições

O que muda nesses vários tratamentos? Resposta: a dose utilizada. A espironolactona é comercializada em comprimidos de 25, 50 e 100mg. 

Doses baixas de espironolactona são utilizadas quando a finalidade é tratamento da hipertensão ou insuficiência cardíaca, geralmente 25 a 50mg ao dia.

No hiperaldosteronismo primário, doses maiores, de 100 a 400mg podem ser necessárias para controlar a pressão e normalizar o potássio.

Como efeito antiandrogênico, doses altas, de 100 a 200mg, podem ser necessárias nos casos de síndrome de ovários policísticos e hiperplasia adrenal congênita, e até 400mg ao dia para feminilização em mulheres trans.

Efeitos colaterais da espironolactona

Para quem não tem hiperaldosteronismo, o uso da espironolactona pode ter efeitos colaterais no balanço hidroeletrolítico, como o aumento do potássio.

Na esfera dos hormônios sexuais, a espironolactona pode causar redução do desejo sexual, disfunção erétil, dor e aumento das mamas (ginecomastia) em homens. Nas mulheres, pode causar também redução da libido sexual, irregularidade menstrual, dor e aumento das mamas. Esses efeitos colaterais são correlacionados com a dose.

Doses de até 100mg de espironolactona ao dia são bem toleradas em mulheres e raramente levam à descontinuação por conta desses efeitos colaterais.

Nas mulheres em idade fértil, é altamente recomendável (para não dizer obrigatório) que elas estejam utilizando algum método contraceptivo. O motivo é que a espironolactona pode causar problemas no feto masculino, por impedir o desenvolvimento normal da genitália pelo bloqueio do efeito dos hormônios masculinos no desenvolvimento desses órgãos.

Além dos efeitos colaterais clínicos, é importante avaliar as dosagens de sódio e potássio no sangue em pessoas que estejam utilizando a espironolactona para avaliar seu efeito terapêutico ou colateral.

Considerações finais      

A espironolactona é uma medicação antiga, usada para várias finalidades em diversas especialidades da medicina.

O conhecimento do mecanismo de ação é importante para o entendimento da utilização terapêutica e monitoramento dos efeitos colaterais.

Apesar dos efeitos colaterais se correlacionarem com a dose utilizada, a espironolactona é bem tolerada e, por isso, amplamente utilizadas na endocrinologia e dermatologia para redução ou bloqueio do efeito dos andrógenos nas mulheres cis e para feminilização nas mulheres trans.
Não esquecer da anticoncepção nas mulheres em idade fértil e na monitorização do potássio quando a medicação for utilizada para fins estéticos.

Essa espironolactona tem muitas faces, não acharam?

Referência

Spironolactone – Wikipedia

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Amenorreia hipotalâmica funcional

Quando eu ouço o termo amenorreia hipotalâmica funcional (AHF) eu sempre me lembro das ginastas que param de menstruar por conta de muito treinamento ou da tríade da mulher atleta. Essa tríade é composta por:

  1. amenorreia (ausência de menstruação);
  2. osteoporose ou baixa massa óssea;
  3. transtorno alimentar.

É um problema bastante desafiador em termos de tratamento, já que é necessário que essas adolescentes e mulheres façam menos exercício e ganhem peso, e muitas vezes elas não estão dispostas a isso.

A amenorreia é “hipotalâmica” porque há um problema na secreção de um hormônio que estimula a hipófise para liberar na circulação as o FSH e o LH (link hormônios e gravidez) – o GHRH, ou hormônio liberador de gonadotrofinas. Com a falta de estimulação do ovário pelo FSH e LH, a mulher para de menstruar.

Esse diagnóstico é de exclusão. O que quer dizer isso? Antes de dar o diagnóstico é necessário afastar outras causas de amenorreia, como aumento de prolactina, síndrome dos ovários policísticos (SOP), problemas da função da tireoide, adrenais, transtornos psiquiátricos e mal formações cerebrais ou do sistema reprodutor feminino, além de gravidez. Nesse transtorno, existe um quadro de falta de ovulação persistente (anovulação crônica) sem causa orgânica aparente e por isso se chama “funcional”.  

Além de gravidez, a SOP e A AHF são as causas mais comuns de amenorreia em mulheres que já tiveram sua primeira menstruação. De forma geral, as principais causas que levam a AHF são:  perda de peso, e/ou exercício vigoroso, e/ou estresse. Mais estudos são necessários para saber o limite de exercício ou da restrição calórica para que uma mulher desenvolva AHF. Cada mulher pode ter um limite diferente.

As complicações da amenorreia hipotalâmica incluem infertilidade, enfraquecimento dos ossos (osteoporose) e fraturas ósseas.

Como a AHF é um diagnóstico de exclusão, precisamos falar um pouco sobre as outras causas de amenorreia.

Causas de amenorreia

A lista de possíveis causas de amenorreia é bem grande e vou destacar alguns relativos ao tema e à área da endocrinologia (há links para vários temas).

A falta dos ciclos menstruais pode ser devido às seguintes condições:

Malformação congênita

Retardo constitucional do desenvolvimento

Condições genéticas do sistema nervoso central

Hiperprolactinemia

Dano à hipófise ou haste hipofisária

  • Tumores hipofisários, hipotalâmicos ou cistos como craniofaringeoma
  • Doenças infiltrativas (hipofisite autoimune, germinoma, sarcoidose, tuberculose etv)
  • Irradiação
  • Cirurgia
  • Trauma

Outros

  • Transtornos alimentares
  • Atletas competitivos
  • Doenças crônicas
  • Transtornos do humor
  • Estresse ou doença psiquiátrica
  • Drogas

Tireoide

Adrenal

Ovários

  • Associados como altos níveis de gonadotrofinas (FSH e LH)
    • Agenesia ou disgenesia gonadal (ex – Síndrome de Turner)
    • Insuficiência ovariana
    • Ooforite autoimune (inflamação autoimune dos ovários)
    • Irradiação ou cirurgia dos ovários
  • Não associada com altos níveis de gonadotrofinas
  • Causas relacionadas ao útero, vagina e hímen (ex – agenesia de útero e vagina, hímen imperfurado)

Avaliação hormonal de mulheres com amenorreia

Para diferenciar as causas de amenorreia secundária, precisamos saber interpretar diversos hormônios.

Como saber se é um problema no hipotálamo ou na hipófise? Para saber se é ou não um problema orgânico de deficiência de gonadotrofinas (problema da hipófise) pode ser feito um teste de estímulo pela administração de GnRH. Se houver aumento de FSH e LH no sangue após o GnRH, a conclusão é que se trata de amenorreia hipotalâmica funcional (já que o defeito está na secreção desse hormônio e a hipófise responde normalmente); e se não houver secreção desses dois hormônios, conclui-se que é um defeito dos gonadotrofos da hipófise (hipogonadismo secundário).

Abaixo, um painel das alterações hormonais segundo cada causa de amenorreia e anovulação crônica

Causas comuns de anovulação crônica e painel hormonal correspondente.

Agora vamos voltar a falar mais especificamente da amenorreia hipotalâmica funcional

Amenorreia hipotalâmica funcional: em quem suspeitar?

Mulheres com ciclo menstrual persistentemente maior que 45 dias ou também aquelas com amenorreia por três meses ou mais.

A avaliação médica inclui uma história com foco na dieta, se há restrição acentuada ou transtornos alimentares como anorexia ou bulimia; alta carga de treinamento físico; perfil psicológico específico, como perfeccionismo, necessidade de aprovação social, expectativas sobre si e sobre os outros; flutuações de peso; padrão de sono; estressores; humor; padrão menstrual; fraturas; e abuso de substâncias.

Diagnóstico diferencial e avaliação  

Além dos exames laboratoriais gerais e hormonais, teste de gravidez, deve-se fazer uma densitometria óssea para qualquer adolescente e mulheres que estejam 6 meses ou mais sem menstruar e àquelas com indícios de desnutrição e/ou fragilidade óssea. A perda óssea pode ser por conta da deficiência de estrógeno e de nutrientes.

Se a amenorreia é primária, ou seja, a mulher nunca menstruou, uma avaliação da parte ginecológica pode ser necessária.

A ultrassonografia pélvica pode dar informações sobre a espessura do endométrio – mais fino se não há estímulo do estrógeno e mais grosso se há estímulo estrogênico persistente- e da morfologia dos ovários (se policísticos).

Após exclusão de gravidez, é comum receitar um progestágeno para ver se há sangramento, tentando simular um ciclo menstrual normal, pois a progesterona aumenta na segunda fase do ciclo após a ovulação e sua queda provoca o sangramento.

O objetivo do teste de progesterona é avaliar se as vias de saída da menstruação estão presentes e pérvias (útero, vagina e hímen) e ainda se há produção de estrógeno pelo ovário suficiente para estimular o endométrio.

Se não houver malformação ou obstrução do fluxo de saída da menstruação, vai haver sangramento alguns dias após o início do progestágeno SE o crescimento do endométrio tiver sido estimulado antes pelo estrógeno. Portanto, na ausência de obstrução, o teste da progesterona negativo fala que há uma deficiência estrogênica.

A progesterona também é utilizada para induzir sangramento Síndrome dos Ovários Policísticos e evitar que o endométrio se prolifere muito e haja risco de câncer no futuro.

Ciclo menstrual normal

Para o teste da progesterona, utiliza-se acetato de medroxiprogesterona (5 a 10mg/dia por 5 a 10 dias) ou progesterona micronizada (200 a 300mg/dia por 10 dias).

Causas

Há duas hipóteses sobre o desenvolvimento da AHF.A primeira hipótese e a mais clássica é que uma quantidade mínima de gordura corporal é necessária para o início da puberdade e para preservação da função reprodutiva e que substâncias produzidas pelas células adiposas como a leptina e a adiponectina são importantes para esses processos.

A segunda é uma hipótese do metabolismo de energia: os tecidos periféricos (ex – fígado, tecido gorduroso, estômago, duodeno e tronco cerebral) detectam reduções de energia em curto prazo. Isso faz com que vários hormônios e neuropeptídeos sejam secretados e estes alteram a regulação no tronco cerebral e afetem a secreção de GnRH.

Amenorreia hipotalâmica e Síndrome dos Ovários Policísticos

Já comentei em um post anterior que há muitos perfis de mulheres com SOP. Algumas vão ter resistência à insulina e outras não. As que têm resistência à insulina geralmente têm sobrepeso e se beneficiam de uma dieta pobre em carboidratos simples e com redução de calorias. Mas existem mulheres que não têm sobrepeso e nem resistência insulínica, porém, da mesma forma, iniciam uma dieta hipocalórica e restritiva e um programa de atividade física intenso pensando que poderiam se beneficiar como as que têm com resistência insulínica com essas mesmas medidas. O risco aqui é que essas mulheres mais magras desenvolvam também amenorreia hipotalâmica funcional sobreposta à Síndrome dos Ovários Policísticos.

É importante salientar que cerca de metade das pacientes com SOP e sem evidência de aumento dos hormônios masculinos (só oligomenorreia e alteração dos ovários na USG) podem ter também AHF.

Quando comparamos mulheres com apenas AHF com aquelas que têm AHF e SOP, essas últimas têm maior IMC, maior densidade mineral óssea, maiores níveis de LH e testosterona, e sinais de hiperadrogenismo (efeito do aumento dos hormônios “masculinos”) em relação às primeiras. Quando as mulheres que têm a combinação de AHF e SOP ganham peso, pode haver aumento dos níveis e efeitos dos andrógenos com persistência da irregularidade menstrual.

Tratamento da amenorreia hipotalâmica funcional

O tratamento multidisciplinar é necessário, incluindo apoio nutricional, psicológico e/ou psiquiátrico. Os esforços são direcionados redução do estresse, ganho de peso, melhora da nutrição e redução da carga de exercícios.

Se não houver retorno dos ciclos menstruais em adolescentes e mulheres após tentativas do retorno da menstruação com suporte nutricional, psicológico e dos exercícios físicos, a sugestão da Sociedade Americana de Endocrinologia é que seja utilizado estradiol na pele associado a ciclos de progesterona. A mesma entidade não recomenda o uso de pílula anticoncepcional combinada com etinilestradiol pois há evidências que não melhorariam a parte óssea.

Não é indicado o uso de medicações para tratamento da osteoporose como bisfosfonato, denosumab, e hormônios como testosterona e leptina para melhorar a densidade mineral óssea em adolescentes e mulheres com AHF.

Considerações finais

O tratamento da amenorreia hipotalâmica funcional parece não ser simples, pois é preciso convencer a mulher a ganhar peso e reduzir a atividade física e geralmente elas são resistentes a essas mudanças. Se não tratadas, as mulheres com AHF podem ter fraturas ósseas devido a um quadro de osteoporose.  

Mulheres com SOP podem ter também amenorreia hipotalâmica, caso também tenham perda de peso pela preocupação excessiva com a possibilidade de resistência insulínica e aumento da atividade física na ânsia de tratarem a síndrome.

Sem dúvida, esse problema é um dos mais desafiadores na área da endocrinologia e que necessita do apoio de toda uma equipe multidisciplinar.

Referência

Gordon CM, Ackerman KE, Berga SL, Kaplan JR, Mastorakos G, Misra M, Murad MH, Santoro NF, Warren MP. Functional Hypothalamic Amenorrhea: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2017 May 1;102(5):1413-1439. doi: 10.1210/jc.2017-00131. PMID: 28368518.

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Hipotireoidismo subclínico na gravidez

A gravidez é um turbilhão hormonal e a tireoide não deixa de ser uma importante peça nesse processo. Um dos problemas mais comuns que o endocrinologista atende é de mulheres com alterações nos exames da tireoide, principalmente os casos de hipotireoidismo subclínico na gravidez. Nesse texto, comentarei um pouco das alterações que a gestação promove nos exames da tireoide e indicações de tratamento dos casos leves de hipotireoidismo.

Influência da gestação na tireoide

A função tireoidiana em mulheres gestantes é diferente das não gestantes.  Isso porque sofre influência de dois hormônios: a gonadotrofina coriônica humana (hCG) e estrógeno. A estrutura molecular do hCG é semelhante ao TSH por compartilhar a subunidade alfa, como vimos no post de hormônios na gravidez. Assim sendo, o hCG pode estimular levemente a tireoide, aumentando a produção dos hormônios tireoidianos e reduzindo o TSH e aumentando o volume da tireoide em 10 -15%. Como a concentração do hCG é maior no primeiro trimestre, se observa uma redução mais significativa do TSH nesse período, podendo até ficar abaixo do valor de referência para mulheres não gestantes.

Ilustração com os hormônios glicoproteicos
Figura 1. Hormônios glicoproteicos se diferenciam entre eles pela subunidade beta.

O aumento da tireoide geralmente não é aparente no exame físico, mas pode ser observado em métodos mais sensíveis como a ultrassonografia.

O estrógeno aumenta a quantidade da proteína ligadora ou carreadora dos hormônios tireoidianos (TBG), como também já vimos no post sobre hormônios ligados e livres. Assim como as pílulas anticoncepcionais, a gravidez aumenta a dosagem de T4 total (por aumento TBG), mas não do T4 livre.

Figura 2. Proteínas transportadoras e seus respectivos hormônios carreados

Qual o valor normal de TSH na gravidez?

Seria ideal que todo laboratório de análises fizesse um estudo na população que atende para responder à essa pergunta. Alguns laboratórios fazem essa avaliação com a sua população ou seguem as recomendações da Sociedade Brasileira de Endocrinologia, da Associação Americana de Tireoide (ATA) ou algum estudo científico relevante na população brasileira.

Nos EUA e na Europa e no Brasil, o limite superior do valor de referência para o TSH no primeiro trimestre de gravidez é de 2,5 mU/L e de 3,0 mU/L no segundo e terceiro trimestres.

Para os laboratórios que têm sua padronização interna, o limite inferior do TSH pode ser reduzido em 0,4 mU/L, enquanto o limite superior pode ser reduzido em aproximadamente 0,5 mU/L no primeiro trimestre. Dessa forma, se um laboratório tem como valores de referência do TSH em mulheres não grávidas os valores de 0,45 a 4,5 mU/L, poderíamos considerar que no primeiro trimestre da gravidez, os valores de referência seriam de 0,15 a 4,0 mU/L. Abaixo, um exemplo de exame de um laboratório que usa como referência um valor de 0,45 a 4,5 mU/L e que faz duas observações quanto aos valores de referência para cada trimestre. Notem que, dependendo da referência utilizada, o valor superior pode ser de 2,5 mU/L (SBEM) ou 4,0 mU/L (ATA).

Figura 3. Exemplo de resultado de um laboratório cujo valor de referência do TSH é 0,45 a 4,5 mU/L

Já o laboratório abaixo, utiliza faixas diferentes de TSH conforme faixa etária e adota para gestantes a regra de reduzir 0,5 mU/L do limite superior da normalidade, utilizando a referência da ATA.

Figura 4. Exemplo de resultado de TSH que utiliza a sugestão da ATA em reduzir 0,4 mU/L do limite inferior e 0,5 mU/L do limite superior do método

O terceiro exemplo de resultado utiliza como referência de valores de normalidade para cada trimestre da gestação a recomendação da ATA e de um estudo realizado no Rio de Janeiro.

Figura 5. Exemplo de resultado de um laboratório que utiliza a referência de um estudo científico nacional

Essa diferença de resultado entre laboratórios pode explicar o porquê que de diferentes condutas médicas frente a um resultado de TSH fora dos valores de referência.

Tratamento do hipotireoidismo subclínico na gravidez

A avaliação tireoidiana é rotina no pré-natal. Não será objetivo desse texto falar sobre complicações do hipotireoidismo na grávida e no bebê. Muitas pacientes chegam para consulta com alterações leves dos hormônios tireoidianos e as condutas podem não ser muito homogêneas, principalmente quando é o caso do hipotireoidismo subclínico.

Quando o TSH está fora do valor de referência, mas o T4 livre ainda está dentro dos limites da normalidade, dizemos que é um hipotireoidismo subclínico. Na gestação, a conduta é diferente para mulheres adultas não grávidas em alguns aspectos.

Da mesma forma que na população geral, um TSH alto com T4 livre normal deve ser repetido. Na ocasião da nova coleta, solicitam-se os autoanticorpos, especificamente o anti-TPO.

Segundo a última diretriz da Associação Americana de Tireoide, nas mulheres grávidas com TSH > 2,5 mU/L devem ter seus autoanticorpos dosados para definir a conduta a ser tomada. A recomendação da reposição de hormônio tireoidiano no hipotireoidismo subclínico na gestação são as seguintes:

O tratamento do hipotireoidismo subclínico na gravidez é RECOMENDADO:

  • TSH acima do valor de referência com anti-TPO positivo
  • TSH > 10 mU/L com anticorpos negativos

O tratamento do hipotireoidismo subclínico na gravidez PODE SER CONSIDERADO

  • TSH > 2,5 mU/L e abaixo do valor de referência com anti-TPO positivo
  • TSH acima do valor de referência e abaixo de 10 mU/L com anticorpos negativos

O tratamento do hipotireoidismo subclínico na gravidez NÃO É RECOMENDADO

  • TSH abaixo do valor de referência e anticorpos negativos

Lembrando que os valores de normalidade podem variar conforme a referência utilizada pelo laboratório. Entretanto, é muito comum no nosso meio que se trate qualquer gestante no primeiro trimestre de gestação se o TSH estiver acima de 2,5 mU/L, mesmo sem autoanticorpos presentes. Esse tratamento é apenas recomendado em absoluto para mulheres que farão fertilização in vitro.

Considerações finais

Quando o assunto é tireoide, muito se fala se não estamos tratando demasiadamente. Conforme as diretrizes mais recentes, há uma possibilidade de não se tratar todas as gestantes se elas tiverem anticorpos negativos e TSH > 2,5 mU/L e abaixo do valor de referência do método e evitar o sobretratamento.

Converse com o seu médico e entenda qual as recomendações que ele segue ao prescrever ou não hormônio tireoidiano na gravidez.  

Referências

MORAIS, Nathalie Anne de Oliveira e Silva de et al . Recent recommendations from ATA guidelines to define the upper reference range for serum TSH in the first trimester match reference ranges for pregnant women in Rio de Janeiro. Arch. Endocrinol. Metab.,  São Paulo ,  v. 62, n. 4, p. 386-391,  Aug.  2018.  https://doi.org/10.20945/2359-3997000000064.

2017 Guidelines of the American Thyroid Association for the Diagnosis and Management of Thyroid Disease During Pregnancy and the PostpartumErik K. Alexander, Elizabeth N. Pearce, Gregory A. Brent, Rosalind S. Brown, Herbert Chen, Chrysoula Dosiou, William A. Grobman, Peter Laurberg, John H. Lazarus, Susan J. Mandel, Robin P. Peeters, and Scott SullivanThyroid201727:3315-389

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