Todos os posts de Dra. Suzana Vieira

Sou graduada pela Faculdade de Medicina da UFPE e completei minha formação na USP nas Residência Médicas (Clínica e Endocrinologia) e Doutorado. Atualmente, atendo como Endocrinologista em consultório particular (presencial e online) e sou Professora de Medicina na Uni9 Mauá
Diabetes e hipoglicemia, Endocrinologia Feminina, Endocrinologia Masculina, Obesidade, Temas gerais em endocrinologia

SHBG, obesidade, diabetes e SOP: mais de hormônios livres e ligados

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Vamos conversar um pouco sobre a SHBG? As variações na SHBG são reflexos de doenças comuns como a obesidade e o diabetes. Por conta das suas propriedades, a elevação proposital da SHBG pelo uso das pílulas contraceptivas pode ser utilizada, por exemplo, para minimizar os efeitos excessivos dos hormônios masculinos nas mulheres com Síndrome dos Ovários Policísticos (SOP).

O que é SHBG?

A SHBG (do inglês, sex hormone-binding globulin) é uma proteína produzida pelo fígado e tem como principal função o transporte dos hormônios sexuais no sangue. Como vimos no post anterior, os hormônios ligados às suas proteínas carreadoras não exercem efeitos sobre os tecidos-alvos.

Figura 1 Representação esquemática das possibilidades do hormônio livre. A fração livre exerce o efeito biológico

Os hormônios sexuais se ligam fortemente a essa proteína. Em humanos, altas concentrações de SHBG são observadas durante a infância, restringindo a ação prematura dos hormônios sexuais nessa faixa etária. À medida que a puberdade se desenvolve, os níveis de SHBG diminuem progressivamente e liberam os hormônios sexuais para sua ação. Em geral, os níveis séricos (quantidade de uma determinada substância no sangue) de SHBG são maiores em mulheres do que em homens.

O que causa variação na SHBG?

Condições fisiológicas (como a puberdade ou a gravidez), o uso de medicações e algumas doenças influem nos níveis de SHBG.

Os seus níveis estão inversamente relacionados com o estado nutricional: aumentam na anorexia nervosa e diminuem na obesidade.

Além das condições sobre as quais já falamos, algumas outras cursam com variações da SHGB:

Aumentam a SHBG

  • Doença hepática
  • Envelhecimento
  • Uso de anticonvulsivantes
  • Infecção por HIV
  • Hipertiroidismo
  • Anorexia nervosa
  • Uso de corticoides e estrógenos (terapia de reposição hormonal e contraceptivos)
  • Diminuição da produção de hormônios sexuais (hipogonadismo)
  • Gravidez

Diminuem a SHBG

  • Obesidade moderada
  • Doença renal (síndrome nefrótica)
  • Diabetes Mellitus
  • Síndrome dos Ovários Policísticos
  • Hipotiroidismo
  • Uso de andrógenos (testosterona e derivados) e corticoides

Quais as consequências da variação da SHBG?

A SHBG liga-se de forma escalonada nos hormônios masculinos e femininos. Preferencialmente, liga-se ao metabólito ativo da testosterona (DHT ou di-hidrotestosterona), em seguida à testosterona e, por último, aos estrógenos. Isto significa que um aumento anormal dos níveis de SHBG resulta em mais andrógenos (DHT e testosterona) ligados e redução da testosterona livre e, dessa forma, resultando, nos homens, em sinais e sintomas de falta de hormônios masculinos (hipogonadismo).

De forma contrária, a redução dos níveis de SHGB, com consequente aumento dos andrógenos livres, pode levar a sinais de excesso de hormônios masculinos nas mulheres.

Qual a importância da SHBG na obesidade, diabetes e SOP?

Na endocrinologia, a importância de saber as variações da SHBG está relacionada a três condições principais: obesidade, síndrome metabólica e síndrome dos ovários policísticos.

Tanto a obesidade como a resistência à insulina são causas de diminuição da SHGB, como podemos ver na figura abaixo.

Figura 2. Diminuição da SHBG na obesidade e diabetes tipo 2

A resistência à insulina, mesmo sem estar associada à obesidade – resulta em diminuição da SHBG e está relacionada com o aumento da gordura intra-abdominal e o perfil metabólico de risco para doenças cardiovasculares.

Como interpretar exames os hormônios sexuais e SHBG?

A redução da SHBG vai refletir na redução da dosagem dos hormônios sexuais.

Tomando-se como exemplo a testosterona, as frações que representam a testosterona total são:

  • fração fortemente ligada à SHBG (50 a 60%)
  • fração fracamente ligada à albumina (40 a 50%)
  • forma livre (0,5 a 2,0%).

De forma semelhante à interpretação dos exames dos hormônios tiroidianos, a fração mais importante a ser considerada na avaliação da função hormonal seria a fração livre do hormônio e não a sua medida total.

Porém, diferente da metodologia das dosagens dos hormônios tiroidianos, a que é utilizada para dosagem da testosterona livre é mais complicada e pouco disponível. por isso, a medida da testosterona livre é realizada de forma indireta subtraindo-se a dosagem da testosterona total da fração ligada à SHBG.

Se houver sintomas de deficiência androgênica (hormônios masculinos) no homem frente uma dosagem de testosterona total baixa, é preciso avaliar se a diminuição da testosterona está relacionada também à diminuição da fração livre, o que é possível que ocorra nesses casos por outros mecanismos, além da redução da SHBG.

Uma alternativa para avaliar se quantidades adequadas de testosterona chegam aos tecidos, seria a medida da testosterona biodisponível (fração livre ligada à albumina).

Como a ligação com a albumina é fraca, o hormônio fica “liberado” facilmente. A dosagem da testosterona biodisponível se correlaciona bem com a testosterona livre nos trabalhos científicos e amplamente na prática clínica. Calculadoras podem ser utilizadas para obter a quantidade de testosterona biodisponível e levam em consideração a SHBG e a albumina.

A dosagem de testosterona deu baixa, e agora?

Nos homens

A Sociedade Americana de Endocrinologia recomenda que seja feita a medida da testosterona total na avaliação inicial de deficiência de testosterona. Se alterada, a indicação é repetir em outro dia o exame de testosterona total, sempre pela manhã. Caso o nível de testosterona total, ao repetir-se o exame, estiver baixo ou normal-baixo (próximo ao limite inferior do valor de referência), recomenda-se avaliar a testosterona biodisponível.

Não são raros os casos em que a testosterona total está baixa (por redução da SHGB), mas a testosterona livre e a biodisponível estão normais. Isso acontece com frequência nos casos de obesidade.

Se confirmada a deficiência de testosterona, é importante que sejam dosadas em conjunto as gonadotrofinas (FSH e LH) para avaliar se o hipogonadismo masculino é primário ou secundário. Ou seja, se é decorrente de problemas na hipófise ou no testículo. A hipófise comanda várias glândulas, como representado na figura abaixo.

Possibilidades de alteração da testosterona total, testosterona livre e SHBG. Mais detalhes na publicação do instagram (link no fim do artigo)

Nas mulheres

Na síndrome dos ovários policísticos, que frequentemente está associada também à obesidade, a diminuição da SHBG cursa com aumento dos hormônios masculinos livres circulantes e seus efeitos clínicos (acne, oleosidade e pelos).

Se você quer saber mais sobre hormônios femininos e sua regulação, confira a parte inicial do post sobre hormônios e gravidez.

A SHBG está alterada, o que devo fazer?

Se a sua SHBG deu baixa e você está ansioso(a) com esse resultado, precisa, como no exemplo do tratamento da ferritina, concentrar os esforços na resolução do problema que está por trás dessa redução.

Tanto em homens, quanto mulheres, a perda de peso, no caso de obesidade, da melhora da resistência à insulina por medidas medicamentosas ou não medicamentosas (dieta e atividade física) elevam os níveis de SHGB. Além da possibilidade de normalização dos hormônios sexuais, é possível ter uma melhora importante do perfil metabólico.

Alternativamente, a SHBG pode ser elevada com o uso de pílulas contraceptivas quando houver falha do tratamento não medicamentoso e se não houver contraindicação. Por bloquear a produção das gonadotrofinas (FSH e LH) pela hipófise, as pílulas anticoncepcionais bloqueiam a produção de hormônios masculinos (e femininos) pelos ovários, além da ovulação.

Se a sua SHBG deu alta, o primeiro passo é ver se você não está tomando alguma medicação que aumenta os níveis dessa proteína. Na endocrinologia, observamos esse fenômeno com frequência nas mulheres em uso de contraceptivos orais e pessoas de qualquer sexo em uso de corticoide.

Referências

HAMMOND, G. L. Plasma steroid-binding proteins: primary gatekeepers of steroid hormone action. J Endocrinol, v. 230, n. 1, p. R13-25, Jul 2016. ISSN 1479-6805. doi: 10.1530/JOE-16-0070 (texto em inglês de acesso livre)

BHASIN, S.  et al. Testosterone therapy in men with androgen deficiency syndromes: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab, v. 95, n. 6, p. 2536-59, Jun 2010. ISSN 1945-7197. https://doi.org/10.1210/jc.2009-2354 (texto em inglês de acesso livre).

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Temas gerais em endocrinologia, Tireoide

Hormônios ligados e livres

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As glândulas endócrinas e os hormônios

A Endocrinologia é a especialidade que estuda as ações dos hormônios no organismo. Os hormônios são substâncias liberadas pelas glândulas endócrinas, que podem agir em células próximas ou distantes. Os hormônios cirulam ligados (fração ligada) a diversos tipos de proteínas e também na forma não-ligada (fração livre). 

Diferença entre glândula exócrina, com liberação das substâncias produzidas através de ductos, e glândulas endócrinas, que libera os seus produtos diretamente na circulação sanguinea.

As glândulas endócrinas não tem ductos (canais) na sua estrutura e liberam os hormônios diretamente na corrente sanguínea. Diferente dessas são as  glândulas exócrinas, já que liberam as seus produtos para o exterior do corpo ou para dentro de outro órgão através de ductos.

Como exemplos de glândulas endócrinas, temos a hipófise, a tiroide, as paratireoides, as adrenais; como exemplos de glândulas exócrinas, temos as glândulas sudoríparas (produzem o suor), as glândulas mamárias, as glândulas lacrimais e as salivares. O pâncreas é um exemplo de glândula mista, produz o hormônio insulina que é liberada na corrente sanguínea e o suco pancreático, liberado pelo ducto pancreático para dentro do intestino.

Como os hormônios são transportados no sangue?

Quando caem na circulação sanguínea, os hormônios são transportados por proteínas chamadas “carreadoras”. A fração livre do hormônio liga-se a seu receptor na célula alvo para produzir seus efeitos ou serem destruídos. A fração ligada não tem efeito biológico, ou seja, não produz nenhum efeito no organismo.

proteinas-ligadoras
Proteínas ligadoras dos hormônios e metabolismo da fração livre

Há proteínas que transportam preferencialmente um tipo de hormônio, como os tiroidianos, sexuais e corticosteroide. São exemplos dessas proteínas mais específicas, a SHBG, que carreia os hormônios sexuais; a CBG, que carreia os hormônios produzidos pelas adrenai; a TBG, que carreia os hormônios tireoidianos.

Outras proteínas carreadoras, como a albumina e a transferrina, podem carrear hormônios de forma não preferencial.

As principais proteínas carreadoras estão exemplificadas na tabela abaixo.

Proteínas ligadoras e seus hormônios transportados

Hormônios tireoidianos ligados e livres

Para os endocrinologistas, a fração livre dos hormônios é a mais importante, mas nem sempre temos como dosá-las, já que bons ensaios laboratoriais estão disponíveis. Para os hormônios tireoidianos, já tivemos grandes avanços na metodologia laboratorial, permitido que sejam amplamente solicitados quando há suspeita das disfunções da tireoide.

Os hormônios tireoidianos ligam-se dessa forma: aproximadamente 97,97%  das moléculas de hormônio T4 (tetraiodotironina) estão ligadas às proteínas plasmáticas, enquanto 99,7% do T3 estão carreados.  Isso significa que a fração livre dos dois tipos de hormônio é menor que um por cento.

Exemplos da importância das proteínas carreadoras na prática

Proteína carreadora do hormônio tireoidiano

A principal proteína ligadora dos hormônios tiroidianos é a TBG. Vou falar um pouco mais sobre essa proteína, pois pode haver uma “pegadinha” decorrente das variações da TBG na interpretação dos hormônios tireoidianos.

É bem comum que os pacientes sejam encaminhados com dosagens de hormônios tireoidianos totais altos, principalmente o T4 total, e se faça imediatamente a suspeita de hipertireoidismo. Em uma boa parcela dos casos, não é uma doença real, mas é um resultado laboratorial decorrente do aumento apenas da TBG e não da fração livre do hormônio tireoidiano. A dosagem de T4 total está alto e TSH normal sem que haja hipertiroidismo pode ocorrer na gravidez, no uso de pílulas contraceptivas, na terapia hormonal na menopausa com estrógeno, no uso de andrógenos, de outros hormônios anabolizantes e ainda no uso de altas doses de corticoides.

Para as pessoas que já tem hipotireoidismo e começam a usar hormônio feminino (estrógeno) via oral, a elevação da TBG pode fazer com que haja necessidade do aumento da dose de levotiroxina, pois mais desse hormônio se liga à proteína, diminuindo a fração livre. A redução da fração livre é refletida no aumento do TSH. Essa interação não acontece para os hormônios que são utilizados por outras vias, como adesivos e géis.

Há também situações que podem ser errôneamente diagnosticadas como hipotireoidismo por diminuição global dos níveis das proteínas carreadoras, como doenças do fígado e dos rins.

A TBG pode estar em excesso ou deficiente também por predisposição genética, além de outras doenças e condições clínicas que fogem ao objetivo desse texto.

Pelos motivos descritos acima, são consideradas a fração livre do T4 e não o T4 total. Em conjunto com TSH, o T4 livre permite diagnosticar a maior parte dos casos de disfunção da tireoide.

O T3 total sofre menos das variações da TBG, mas não é menos útil que o T4 para o diagnóstico das disfunções da tiroide.

Na prática clínica, a dosagem de TBG não é necessária na grande maioria dos casos onde há discrepância entre os níveis de T4 total e T4 livre, isso geralmente pode ser subentendido pela observação das causas comuns de aumento de TBG, como é no caso de uso de pílulas anticoncepcionais.

Outras proteínas carreadoras

Ainda falando da interferência da pílula anticoncepcional, pode haver aumento da dosagem de cortisol no sangue por conta do aumento nos níveis da globulina carreadora dos corticosteroides. Esse aumento não tem relevância clínica, isto é, não resulta e nem representa nenhuma doença.

Igualmente importantes são as variações da SHBG em diversas condições clínicas, como síndrome dos ovários policísticos e resistência à insulina, câncer. Para esses temas, há postagem separadas no blog. Vale a pena conferir!

Conclusões

Não se deve, portanto, chegar a conclusões precipitadas sobre alguma doença endocrinológica se baseando apenas nas dosagens isoladas de um ou outro hormônio e, sim, considerar as dosagens hormonais dentro de um todo, dentro de um contexto que inclui a interferência do uso de medicações, condições fisiológicas (exemplo – gravidez) e outras doenças crônicas que possam estar causando as variações na ligação dos hormônios às suas respectivas proteínas carreadoras.

Referências

Thyroxine-Binding Globulin (TBG). Site em inglês da Mayo Clinic sobre TBG

Assay of Thyroid Hormones and Related Substances. Texto em inglês sobre ensaios laboratoriais dos hormônios tireoidianos.

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Obesidade, pronokal, vlcd

Dietas de muito baixa caloria e jejum alternado

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reduzir-calorias-e-preciso

Atualizado em 01/03/2020

A revista New England Journal of Medicine, uma das mais influentes no mundo científico, publicou em 2013 algumas considerações sobre obesidade. O artigo falava de mitos, suposições e fatos observados na literatura científica sobre a dieta.

Algumas evidências contradiziam o que a mídia amplamente divulga(va). Por exemplo, mitos que pequenas modificações na ingestão ou gasto de calorias vão produzir modificações de peso maiores e sustentáveis ao longo do tempo, tal qual uma atividade física leve regular faria perder peso de forma gradual e contínua. Outro mito exemplificado foi o de que a perda de peso gradual e lenta é melhor que a perda de peso rápida em curto espaço de tempo, ou seja, perde-se rápido, reganha-se rápido (1). Esses achados foram amplamente divulgados na época.

Em relação a esse último mito, a literatura traz como exemplos de estratégias para perda de peso rápida a dieta de muito baixa caloria ou VLCD (do inglês very-low-calorie diet) de forma diária ou em dias alternados (jejum alternado). Essa modalidade pode ser considerada como uma categoria do jejum intermitente.

As dietas de muito baixa calorias são caracterizadas por < 800 calorias diárias. Já na dieta do jejum alternado, há restrição calórica (geralmente 25% do consumo diário estimado, tipicamente <800 calorias) seguida pela dieta liberada no dia seguinte (2).

Essas duas dietas foram comparadas em uma publicação recente. Os pesquisadores incluíam apenas participantes tentaram emagrecer só com dieta, sem aumento de atividade física ou medicamento para obesidade. Como conclusão do estudo, a dieta do jejum alternado foi superior a dieta de muito baixa caloria na preservação de massa magra. Uma limitação importante do trabalho é que as dietas não foram comparadas diretamente dentro de um mesmo estudo. Os melhores resultados do jejum alternado foram atribuídos a uma possível melhor adesão do que as VLCD (2).

Alguns métodos para perda de peso combinam substitutos de refeição com redução de caloria com resultados científicos disponíveis (4,5). Os substitutos de refeição foram avaliados no estudo DIRECT, que evidenciou a remissão do diabetes tipo 2 com dieta VLCD que foi a estratégia usada para perda de peso.

Como a obesidade é uma condição crônica, métodos para manutenção do peso dietas de muito baixa caloria também devem ser consideradas. O exercício isolado não aparenta ser suficiente (6).

A massa e força muscular pode ser preservada mesmo em dietas cetogênicas de muito baixa caloria (7) e também, não parece haver risco de cetoacidose (8).

Alguns fatos sobre obesidade não devem ser esquecidos. Temos como exemplos:

  • Embora fatores genéticos contribuam para obesidade, mas não é um destino. Fatores externos contribuem muito para perda de peso, tanto quanto os medicamentos mais eficazes disponíveis.
  • A redução da ingesta calórica é muito efetiva, mas entrar numa dieta ou recomendar que alguém entre em uma dieta geralmente não funciona em longo prazo.

Não há uma “receita” que funcione para qualquer indivíduo, nem fórmulas mágicas. A redução calórica é fundamental, mas o método para obtê-la deve ser individualizado. Dietas de baixas calorias t^rm restrições e contra-indicações. Procure sempre um médico antes de considerá-las.

Referências:

  1. CASAZZA, K.; PATE, R.; ALLISON, D. B. Myths, presumptions, and facts about obesity. N Engl J Med, v. 368, n. 23, p. 2236-7, Jun 2013. ISSN 1533-4406. 
  2. ALHAMDAN, B. A.  et al. Alternate-day versus daily energy restriction diets: which is more effective for weight loss? A systematic review and meta-analysis. Obes Sci Pract, v. 2, n. 3, p. 293-302, Sep 2016.
  3. WING, R. R.; JEFFERY, R. W. Food provision as a strategy to promote weight loss. Obes Res, v. 9 Suppl 4, p. 271S-275S, Nov 2001. ISSN 1071-7323.
  4. MARTÍNEZ-RIQUELME, A.; SAJOUX, I.; FONDEVILA, J. [Results of PROMESA I study; efficacy and safety of a very low calorie diet application and following alimentary reeducation with the PronoKal® method in the treatment of excess of weight]. Nutr Hosp, v. 29, n. 2, p. 282-91, Feb 2014. ISSN 1699-5198. Disponível em: < https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24528343 >.
  5. GUDZUNE, K. A.  et al. Efficacy of commercial weight-loss programs: an updated systematic review. Ann Intern Med, v. 162, n. 7, p. 501-12, Apr 2015. ISSN 1539-3704.
  6.  JOHANSSON, K.; NEOVIUS, M.; HEMMINGSSON, E. Effects of anti-obesity drugs, diet, and exercise on weight-loss maintenance after a very-low-calorie diet or low-calorie diet: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Am J Clin Nutr, v. 99, n. 1, p. 14-23, Jan 2014. ISSN 1938-3207.
  7. GOMEZ-ARBELAEZ, D.  et al. Body composition changes after very low-calorie-ketogenic diet in obesity evaluated by three standardized methods. J Clin Endocrinol Metab, p. jc20162385, Oct 2016. ISSN 1945-7197.
  8. GOMEZ-ARBELAEZ, D.  et al. Acid-base safety during the course of a very low-calorie-ketogenic diet. Endocrine, v. 58, n. 1, p. 81-90, Oct 2017. ISSN 1559-0100.

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