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Pré-diabetes

O pré-diabetes tem sido um diagnóstico cada vez mais frequente, em parte decorrente das mudanças ocorridas ao longo do tempo nos critérios diagnósticos, como foi discutido no post anterior.


O que fazer (ou não fazer) diante desse diagnóstico?

Para responder a essa pergunta, temos que resgatar um pouco de história novamente. 

Intolerância à glicose e risco de complicações

Na década de 90, já eram descritos estudos observacionais correlacionando a tolerância diminuída à glicose (TDG) ao desenvolvimento de diabetes franco e aumento das complicações macrovasculares, estas últimas se referem àquelas que atingem grandes vasos, causando infarto, derrame e obstruções nas artérias dos membros inferiores. Relembrando que o diagnóstico de TDG era dado frente a uma glicemia entre 140 e 200 mg/dL na curva glicêmica de 2h. 

Nos estudos observacionais, um grupo de pessoas é seguido ao longo do tempo, mas nenhuma intervenção é feita para modificar as variáveis de risco (por exemplo: controle da glicemia, pressão, uso de medicações etc). Depois de um determinado tempo, os dados antropométricos e também bioquímicos são cruzados com os eventos observados nesses pacientes (ex: morte, infarto, derrame, desenvolvimento do diabetes etc) a fim de verificar se há alguma associação entre eles. 

Estudos de intervenção no pré-diabetes

Diante dos achados encontrados nos estudos observacionais, são propostos estudos de intervenção para verificar se o controle de determinado fator de risco muda o desfecho encontrado previamente no estudo não controlado. Um dos estudos de intervenção mais importantes quando se fala em pré-diabetes é o Diabetes Prevention Program.  Esse grande programa que teve como objetivo inicial a comparação de três grupos quanto à progressão do pré-diabetes ao diabetes tipo 2: placebo, metformina e mudança de estilo de vida.

1.Grupo mudança de estilo de vida, que consistia em atingir os seguintes objetivos:

  • Redução de pelo menos 7% do peso
  • 150 min de atividade física por semana divididas em pelo menos 3 sessões

2. Grupo metformina:

  • dose de 850 mg duas vezes ao dia

3. Grupo placebo

Após uma média de três anos de acompanhamento, o grupo de mudança de estilo de vida reduziu em 58% o risco de progressão para diabetes comparado ao grupo placebo, enquanto o  grupo metformina teve redução do risco em 31% (Fig 1). A evolução para o diabetes no grupo placebo foi da ordem de 10% ao ano.  

Fig 1. Progressão para o diabetes dos três grupos no Diabetes Prevention Program 

O estudo DPPOS (Diabetes Prevention Program Outcomes Study) foi o seguimento do estudo DPP, cujo objetivo foi avaliar a progressão de diabetes e complicações micro e macrovasculares em longo prazo. Ao final de 15 anos, o estudo DPPOS  mostrou que a medida mais eficaz para redução da progressão do diabetes foi a mudança de estilo de vida, principalmente a atividade física, independentemente da redução do peso. A metformina se mostrou menos eficaz do que no início do estudo em prevenir o desenvolvimento do diabetes. Ao final de 15 anos do início do programa, a mudança de estilo de vida reduziu o risco de progressão do diabetes em 27% e a metformina em 18% quando comparados ao placebo (Fig 2).

Fig 2. Evolução para diabetes nos estudos DPP e DPPOS ao longo de 15 anos

Quanto ao desenvolvimento das complicações, as intervenções não preveniram o desenvolvimento das complicações microvasculares quando analisado todo o grupo de participantes, entretanto, aqueles que não progrediram para diabetes tiveram menor prevalência de complicações microvasculares em relação àqueles que progrediram. O programa continua como DDPOS-3  para avaliar o impacto da metformina nas doenças cardiovasculares e câncer. 

Baseada no estudo DPP e DPPOS, a Sociedade Brasileira Diabetes recomenda a mudança de estilo de vida e reserva o tratamento medicamentoso (metformina) para:

  • Pacientes muito obesos IMC >35 kg/m2
  • Passado de diabetes gestacional 
  • HbA1c > 6% ou que evolui com aumento mesmo após mudança de estilo de vida 
  • Não indicada para pacientes > 60 anos ( resultado semelhante ao placebo)

Medicalização do fator de risco

A redução dos valores de referência ao longo do tempo aumenta o número de pessoas nas categorias de diabetes e pré-diabetes. Deve-se considerar ainda que os estudos de intervenção, que servem como base para indicação da merformina, utilizaram critérios diagnósticos mais antigos e não os atuais. Isto implica que os dados dos estudos clínicos não podem ser extrapolados para uma população com diferentes critérios laboratoriais e clínicos. Não sabemos se podemos  generalizar seus resultados para vida real, em outras palavras. 

Uma afirmação comum a todos os texto consultados é que:

O pré-diabetes não é uma doença, mas um fator de risco para o desenvolvimento do diabetes.

Será que devemos medicalizar um fator de risco?

A metformina é a medicação mais utilizada no pré-diabetes. Apesar de ser uma medicação antiga e muito segura, ela não é inócua. Os seus efeitos colaterais mais comumente observados são sobre aparelho digestivo e outros mais raros, como a deficiência de vitamina B12. Considerando ainda que a metformina não foi capaz de reduzir a progressão do diabetes de forma sustentada e ainda não é benéfica em todos os casos, inclusive em pessoas acima de 60 anos, precisamos discutir o uso mais racional da metformina diante de resultados de glicemia e, principalmente, HbA1c alterados. Essa última têm mostrado problemas de acurácia para o diagnóstico de pré-diabetes.  

Discute-se ainda uma questão semântica se a antecipação do uso de medicamentos no pré-diabetes seria realmente uma prevenção ou antecipação do tratamento do diabetes. 

A mudança de estilo de vida foi a medida que se mostrou mais eficaz ao longo dos anos na prevenção do diabetes, mas ainda não foi capaz de evita-la, já todos os grupos tiveram essa evolução. Precisamos consideram que intervenções mais eficazes são necessárias nos grupo de maior risco. Uma delas pode ser a perda de peso mais intensa com dieta de baixa caloria, já que foi capaz até de provocar remissão do diabetes já estabelecido
em pacientes obesos, e possivelmente funcionaria no pré-diabetes. Enquanto isso, aguardemos os estudos para saber se as intervenções atuais para o pré-diabetes diminuem ou não as complicações cardiovasculares e se precisamos manter as mesmas preocupações e condutas.

Aliadas às atitudes individuais, medidas amplas em relação a políticas públicas para evitar obesidade e, consequentemente, diabetes tipo 2 são necessárias. As medidas passam pela regulamentação de bebidas adoçadas e outras políticas intersetoriais. O alto consumo de açúcar através de alimentos ultraprocessados e bebidas adoçadas podem de levar a um tipo de vício nesses alimentos e foi relacionado aumento do risco de câncer.

PS. Este post é parte de uma série de postagens baseada na aula apresentada para o 2o Encontro de Blogueiro em Diabetes, evento do Blogueiros em saúde. O vídeo da aula pode se acessado no link.

Referências

  1. http://www.niddk.nih.gov/about-niddk/research-areas/diabetes/diabetes-prevention-program-dpp/Pages/default.aspx
  2. GROUP,D. P. P. D. R. The Diabetes Prevention Program (DPP): description of lifestyleintervention. Diabetes Care, v. 25,n. 12, p. 2165-71, Dec 2002. ISSN 0149-5992
  3. http://www.thelancet.com/pdfs/journals/lancet/PIIS0140-6736(09)61457-4.pdf
  4. LEAN,M. E.  et al. Primary care-led weightmanagement for remission of type 2 diabetes (DiRECT): an open-label,cluster-randomised trial. Lancet, v.391, n. 10120, p. 541-551, 02 2018. ISSN 1474-547X.

Cetose, dietas cetogênicas e cetoacidose diabética

O que é cetose e como ela surge

Na ausência da glicose, o fígado produz os corpos cetônicos a partir da gordura armazenada para serem usados como fonte de energia pelos tecidos, tais como cérebro, coração, rins, músculos. Esse processo é importante para o cérebro, pois esse órgão não utiliza outras fontes de energia alternativas a partir de gorduras e proteínas.

Os corpos cetônicos estão sempre presentes no sangue e seus níveis aumentam durante o jejum e exercício prolongado. São encontrados também nos recém-nascidos e grávidas. Essas condições são consideradas fisiológicas.

Algumas dietas com pouco carboidrato também induzem a formação dos corpos cetônicos, conhecidas como dietas cetogênicas para tratamento da obesidade. Nessas dietas os carboidratos são substituídos por proteínas ou gorduras, simulando assim um jejum. Lembrando que a redução de calorias associada à atividade física são fundamentais para o tratamento da obesidade.

Após uma noite de jejum, os corpos cetônicos fornecem 2±6% das necessidades energéticas do organismo, enquanto após 3 dias de jejum, fornecem 30±40%.

Há três tipos de corpos cetônicos, sendo os dois principais corpos cetônicos são o acetoacetato e o 3 β-hidroxibutirato, e por último a acetona que é menos abundante no sangue.

corpos cetonicos
Estrutura química dos corpos cetônicos. A Acetil CoA é o link entre a produção de energia a partir de glicose ou ácidos graxos

A cetose é o aumento dos corpos cetônicos no sangue. Posteriormente ao aumento da concentração dos corpos cetônicos no sangue, o excesso de corpos cetônicos é eliminado pelos rins através da urina (cetonúria). A acetona por ser volátil pode ser também eliminada pelos pulmões através da respiração. Esse último fenômeno caracteriza o hálito característico de fruta nas pessoas em cetose.

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Produção de corpos cetônicos a partir do jejum

No diabetes, quando há redução dos níveis de insulina – principalmente no diabetes tipo 1-  estimula a quebra de gordura há um aumento considerável de ácidos graxos para produção dos corpos cetônicos.

Para que a cetoacidose diabética aconteça é necessária uma baixa concentração ou ausência de insulina circulante. Há também a contribuição de hormônios que aumentam a glicemia (contrarreguladores) como o glucagon. Pela falta de insulina, não há entrada de glicose na célula do hepatócito, e o a produção de energia é desviada para produção de corpos cetônicos nos hepatócitos.  A grande quantidade de corpos cetônicos  ultrapassa a capacidade de tamponamento do sistema de equilíbrio ácido-básico deixando o pH do sangue mais ácido ácido, culminando na #cetoacidose diabética. Nesse post não será detalhada essa complicação do diabetes.

Uma das perguntas que se pode fazer é se a dieta cetogênica pode causar cetoacidose. Esse tema é discutido em outro post.

É possível que em pacientes com diabetes com poucos níveis de insulina circulante, haja um tipo de cetoacidose sem aumento da glicemia, entidade denominada cetoacidose euglicêmica. Acontece particularmente em pacientes em uso de novas medicações orais para diabetes. 

Dessa forma, a intensidade de formação de corpos cetônicos e a deficiência de insulina   diferenciam uma cetose da cetoacidose diabética. Em pessoas com diabetes que fazem uso de insulina ou que estejam descompensadas, a indução de cetose por dietas pobres em carboidrato não são indicadas.

Referências:

LAFFEL, L. Ketone bodies: a review of physiology, pathophysiology and application of monitoring to diabetes. Diabetes Metab Res Rev, v. 15, n. 6, p. 412-26, 1999 Nov-Dec 1999. ISSN 1520-7552. Disponível em: < https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10634967

Ketones

 

Dislipidemia aterogênica: quando o aumento dos triglicérides fala mais além

O termo “dislipidemia aterogênica” é o conjunto de alterações nos níveis de gorduras no sangue decorrentes do diabetes, síndrome metabólica e obesidade, principalmente. Essas alterações aceleram o processo de aterosclerose nos vasos sanguíneos, principal fator para as doenças cardiovasculares como infarto e acidente vascular encefálico (derrame).

Como características da dislipidemia aterogênica, temos:

  • Triglicérides elevados
  • Colesterol HDL baixo
  • Colesterol LDL relativamente normal, porém, como moléculas pequenas e densas

O aumento da gordura abdominal na obesidade e síndrome metabólica resulta em resistência à ação da insulina. Já no diabetes, podemos ter tanto resistência à ação da insulina como diminuição dos seus níveis.

E qual o link entre resistência à insulina, diabetes e dislipidemia?

Já é bem conhecido a ação da insulina no metabolismo da glicose, mas ela age também no metabolismo das gorduras. Juntamente com outros hormônios, a insulina regula uma série de enzimas que agem no metabolismo das gorduras, as lipases. Quando a quantidade de ou ação da insulina são insuficientes, há deficiência no mecanismo de regulação dessas lipases e temos como resultado inicial o aumento da quantidade de triglicérides circulantes no sangue.

Lembrando que, para que possam circularem no sangue, as triglicérides bem como o colesterol estão “empacotados” em moléculas chamadas de lipoproteínas. Cada lipoproteína carreia preferencialmente um tipo de gordura, no caso triglicérides ou colesterol. A proporção dessas gorduras carreada e o tipo de proteína determinam os tipos das lipoproteínas.

O aumento dos de triglicérides leva a aumento nos níveis da lipoproteína VLDL  (principal carreadora do triglicérides) e diminuição das lipoproteínas que carreiam o colesterol, tanto a HDL (colesterol bom) quanto a LDL (colesterol ruim). Isso ocorre pela ação de uma enzima chamada CETP (do ingles : cholesteryl ester transfer protein), que transfere de gorduras entre as lipoproteínas, trocando o excesso triglicérides a partir do VLDL pelo colesterol contido nas moléculas HDL e LDL.

Numa segunda etapa, o excesso de triglicérides recebido pelas HDL e LDL são quebrados pelas lipases, resultando em diminuição do tamanho da HDL e fazendo com que ela seja retirada da circulação mais rapidamente. Já para as moléculas de LDL, a retirada dos triglicérides deixam as moléculas menores e mais compactas. Temos então são as famosas LDL pequenas e densas, mais susceptíveis a sofrerem transformações danosas de outras moléculas, como oxigênio e a própria glicose, e penetrarem mais facilmente pelas paredes das artérias no processo de aterosclerose.

Mecanismo da dislipidemia aterogênica Mecanismo da dislipidemia aterogênica

É conhecido que o colesterol LDL elevado é um fator de risco para doenças cardiovasculares e as moléculas de LDL pequenas e densas são piores ainda. Para tentar minimizar o processo de aterosclerose no diabetes principalmente, os níveis de colesterol LDL (ou colesterol não-HDL) devem ser menores que na população que não tem diabetes. Muitas vezes é necessário o tratamento com medicamentos que reduzem o colesterol (estatinas) mesmo que os níveis do colesterol se apresentem normais se correlacionados aos valores de referência dados pelo laboratório. Por exemplo, o colesterol LDL deve estar < 100mg/dL em portadores de diabetes que não tenham tido ainda uma cardiovascular, devendo ser menor ainda nos pacientes que já tiveram estas complicações. As metas de LDL são individualizadas para cada paciente.

Em relação ao tratamento da dislipidemia aterogênica, a melhora da resistência à insulina, seja pela perda da gordura abdominal, através por mudança de estilo de vida (perda de peso e atividade física) ou mesmo através de medicações, já pode ser suficiente para baixar os níveis de triglicérides sem necessidade de medicações próprias para tal finalidade.

Nos casos de diabetes tipo 2 mais descompensado, quando há necessidade de medicações que secretam insulina ou a aplicação de insulina subcutânea, o tratamento resulta também em queda dos triglicérides paralelamente à queda da glicemia. A redução dos triglicérides é seguida de forma inversa pelo aumento do colesterol HDL e LDL.

As medicações que diminuem os triglicérides (fibratos) são usadas em casos em que haja níveis muito elevados de triglicérides (>500mg/dL) com o objetivo de evitar pancreatite. Ainda é controverso se a redução dos triglicérides reduz complicações cardiovasculares, apesar da longa discussão na literatura.

Muitas controvérsias na literatura sobre esse tema ainda existem. Na dúvida, não deixe de consultar seu médico.

Referências

http://www.myhealthywaist.org/the-concept-of-cmr/intra-abdominal-adipose-tissue-the-culprit/complications-of-intra-abdominal-obesity/atherogenic-dyslipidemia/

SATTAR, N. Revisiting the links between glycaemia, diabetes and cardiovascular disease. Diabetologia, v. 56, n. 4, p. 686-95, Apr 2013. ISSN 1432-0428.