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Efeitos do lítio sobre tireoide, paratireoide, peso e rim

O lítio tem sido utilizado para transtornos do humor, incluindo mania, depressão bipolar ou unipolar e como profilaxia de transtorno bipolar, demonstrando redução do risco de suicídio e mortalidade a curto prazo. Como droga antiga e barata, além do crescente interesse na promoção de novas drogas, novos estudos com essa medicação são limitados. É uma medicação tem uma janela terapêutica estreita, isto é, a dose terapêutica é próxima à toxica, levando a necessidade de monitorar seus níveis séricos e além de outros parâmetros laboratoriais. Apesar disso, o lítio é uma das drogas mais efetivas a longo prazo no tratamento do transtorno de humor.

Os riscos e os benefícios das medicações devem ser sempre pesados pelo médico e discutidos com o paciente. Não só o lítio, mas novas drogas têm mostrado preocupação no perfil de segurança (perfil de efeitos adversos) pelo aumento da síndrome metabólica, notadamente com o uso da olanzapina.

O lítio tem especial interesse também ao clínico e ao endocrinologista, pois entre os potenciais efeitos adversos estão a interferência com o sistema endócrino: tiroide, paratiroide; metabólico: ganho de peso; função renal e diabetes insipidus.

Esse post traz um resumo dos principais achados de um artigo de revisão sistemática e metanálise, que triou quase 6000 estudos sobre o lítio, incluindo 385 estudos para análise. No final, há uma recomendação prática sobre o manejo dos pacientes antes e durante a terapia com lítio no tocante ao manejo clínico (1).

LÍTIO E TIREOIDE

O lítio é um metal alcalino que pode atingir altas concentrações na célula tiroidiana. Em humanos, a administração de lítio pode inibir a captação de iodo pela tiroide por um mecanismo de competição. Ademais, pode haver alterações na síntese (inibição do acoplamento de iodotirosina e alteração na estrutura da tireoglobulina) e secreção dos hormônios tiroidianos. Há referências também a aumento de doenças autoimunes da tiroide em uso de lítio(3).

Para que a produção do hormônio tiroidiano seja adequada, há um elevação do hormônio tireoestimulante (TSH), caracterizando o hipotireoidismo, nesse caso, induzido pelo lítio. O aumento do TSH pode estimular o crescimento da tiroide e resultar em bócio.

O risco de hipotireoidismo aumenta em cerca de seis vezes em pacientes recebendo lítio.
Embora não seja uma recomendação formal de tratar pacientes com hipotireoidismo induzido pelo lítio, o tratamento deve ser considerado se houver alterações de humor importantes. A conversa entre endocrinologista ou clínico e psiquiatra é essencial para decidir sobre a reposição com hormônio tiroidiano.

Hipertiroidismo pode ocorrer com uso prolongado de lítio, embora o risco é bem menor que em relação ao desenvolvimento de hipotireoidismo.

O hipertiroidismo induzido por lítio é caracterizada por tireoidite transitória e indolor, que pode ser por um efeito tóxico sobre a glândula. Outras formas de tireoidite também já observadas em pacientes em uso de lítio. Há ainda a possibilidade é que o hipertireoidismo seja decorrente de um processo autoimune, desencadeando a Doença de Graves (3).

LÍTIO E PARATIROIDE

As paratiroides são quatro glândulas do tamanho de uma ervilha, localizados junto à tiroide e estão relacionadas ao metabolismo do cálcio (Fig 1). A regulação da paratiroide é realizada principalmente pelos níveis de cálcio e vitamina D como um modelo regulação de glândula endócrina independente.

hipoparatirodismo

Hiperparatiroidismo primário é frequente em pacientes recebendo lítio: risco absoluto de 10% versus 1% observado na população geral.

Um dos mecanismos prováveis é a inativação do receptor sensível ao cálcio e interferência de mecanismos intracelulares de sinalização. Com isso, o cálcio deixa de ativar o seu receptor na paratiroide e não exercer o feedback negativo. A paratiroide, dessa forma, entende essa falta de estimulação do receptor como uma diminuição dos níveis de cálcio sanguíneos e, como compensação, aumenta a secreção do hormônio paratiroidiano (PTH), levando a um aumento nos níveis de cálcio circulantes e um quadro de hiperparatiroidismo primário (por problemas na glândula).

O uso prolongado do lítio pode levar a um aumento expressivo da paratiroide e ser necessária retirada cirúrgica da paratiroide. Há casos descritos de reversão da hiperparatiroidismo com suspensão da droga e uso de medicações miméticas ao cálcio (cinacalcet).

Até 25% dos pacientes podem ter alterações em tiroide e paratiroides.

LÍTIO E GANHO DE PESO

O ganho de peso foi avaliado num total de 14 estudos randomizados, comparando lítio com placebo ou outras medicações. O ganho de peso que foi considerado significativo foi um aumento maior que 7% do peso anterior à terapia com lítio. O lítio aumentou em quase duas vezes o risco para ganho de peso em relação ao placebo, porém o risco foi 70% menor quando comparou-se o lítio à olanzapina.

Vários mecanismos podem explicar a ligação de lítio e ganho de peso: sua propriedade semelhante a insulina em aumentar a captação de glicose, aumento da sede, estimulação dos centros hipotalâmicos do apetite, e a indução de hipotireoidismo. O lítio pode afetar neurotransmissores, mas em menor grau que a olanzapina, por exemplo, que inibe os receptores de histamina e serotonina no cérebro.

LÍTIO E RIM

Há dois potenciais efeitos desse metal sobre o rim:

1. Redução da função renal

O funcionamento dos rins pode ser reduzido pelo uso de lítio, embora essa diminuição não é importante na maioria dos pacientes, porém é o efeito mais temido por médicos e pacientes.

Uma das medidas de avaliação da função renal é medida pela taxa de filtração do sangue pelos glomérulos. Existem várias formulas para avaliar essa taxa de filtração glomerular (TFG): medida diretamente através de exames de urina ou de forma estimada por fórmulas que podem ser  obtidas através de calculadoras e aplicativos para celular. Uma taxa de filtração de 90ml por minuto é considerada normal. A taxa de filtração glomerular também diminui de forma fisiológica com a idade.

O risco de toxicidade renal com lítio (especificamente de doença renal em fase terminal) é muito baixa (0,53% comparado a 0,2% na população geral).

O mecanismo para o dano para os glomérulos ainda não é totalmente conhecido.

2. Diabetes insipidus nefrogênico

Sintomas do diabetes são poliúria (excesso de diurese) e polidipsia (sede intensa).

Diferente do diabetes mellitus, cuja palavra significa sifão de mel devido à característica da urina doce (glicosúria), o diabetes insipidus não tem relação com a excreção de glicose pelo rim.

O diabetes insipidus decorre por falhas na secreção de regulação de hormônios do hipotálamo (diabetes insipidus central) ou por alterações na concentração de urina pelo rim (diabetes insipidus nefrogênico).

Cerca de 180 litros de sangue é filtrado nos glomérulos, mas menos de 2 litros de desse filtrado é eliminado na urina. Esse trabalho de reabsorção da maioria de compostos vitais e água é realizado pelos túbulos e ductos coletores, tornando a urina mais concentrada que o sangue. A falha na reabsorção de água aumenta a diurese e torna a urina menos concentrada.

Em uso de lítio, a capacidade de concentração da urina é reduzida em até 15%. A poliúria decorrente dessa alteração pode ser um fator limitante para o tratamento.

O mecanismo potencial está relacionado com a inibição de uma via ligada de sinalização intracelular que é ativada pelo hormônio antidiurético.

A poliúria é revertida com a suspensão do lítio ou tratada, curiosamente, com diurético amilorida.

Orientações gerais para terapia com lítio

Antes do início 

• Discutir os riscos e benefícios do tratamento com o paciente
• Avaliação clínica, incluindo peso
• Dosagens laboratoriais:
-Dosagem de TSH, T4 livre – avaliação de função tiroidiana)
-Dosagem de cálcio sérico
-Avaliação da função renal (creatinina e cálculo da TFG)
• Orientações sobre contracepção, já que ainda não está esclarecido o risco de malformações fetais*

Alguns autores sugerem realização de USG de tiroide e dosagem de anticorpos antitirioidianos pelo risco de desenvolvimento de bócio e autoimunidade induzidos pelo lítio.

Durante a terapia

• Testes para avaliação tiroidiana, paratiroidiana e renal (no mínimo: creatinina para cálculo do TGF, TSH e cálcio) devem ser repetidos num intervalo mínimo de 12 meses, mas frequentemente se o paciente tem história familiar de doença endócrina
• Testes devem ser repetidos imediatamente se houver mudança no estado de humor (por exemplo, mania)
• Alterações de efeitos adversos devem ser registrados (incluindo alterações de pele e cabelo)
• Mulheres que gostariam de conceber ou que ficaram grávidas durante o uso de lítio devem ser orientadas que o aumento do risco de malformação congênita é incerto; pacientes e médicos devem discutir o risco-benefício entre potencial dano ao bebê e instabilidade de humor da mãe antes de decidir por suspender a terapia com lítio*.

Dosagem de auto-anticorpos contra tiroide (caso tenham sido negativos antes do início da terapia) e realização de ultrassonografia de tiroide podem ser considerados (3).

*Um artigo observacional posterior demonstrou aumento do risco de malformações cardíacas (anomalia de Ebstein) em mulheres em tratamento com lítio. Esse efeito foi considerado de baixa magnitude (4).

Por último, e não menos importante, não se deve esquecer do incentivo e reforço na mudança ou manutenção de hábitos saudáveis relacionadas à alimentação, ingesta de água, atividade física e sono como adjuvante à terapia medicamentosa para o transtorno de humor e minimizar o possível ganho de peso resultante do tratamento medicamentoso.

REFERÊNCIAS

1 MCKNIGHT, R. F. et al. Lithium toxicity profile: a systematic review and meta-analysis. Lancet, v. 379, n. 9817, p. 721-8, Feb 2012. ISSN 1474-547X.

2 WELLS, J. E.; CROSS, N. B.; RICHARDSON, A. K. Toxicity profile of lithium. Lancet, v. 379, n. 9834, p. 2338, Jun 2012. ISSN 1474-547X.

3 KIBIRIGE, D.; LUZINDA, K.; SSEKITOLEKO, R. Spectrum of lithium induced thyroid abnormalities: a current perspective. Thyroid Res, v. 6, n. 1, p. 3, Feb 2013. ISSN 1756-6614.

4 PATORNO, E.  et al. Lithium Use in Pregnancy and the Risk of Cardiac Malformations. N Engl J Med, v. 376, n. 23, p. 2245-2254, 06 2017. ISSN 1533-4406

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