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Mutações no receptor sensor de cálcio: causas de hipocalcemia e hipercalcemia

Nas postagens anteriores, vimos o hipoparatireoidismo como doença que causa redução dos níveis de cálcio no sangue (hipocalcemia) e o hiperparatireoidismo primário, caracterizado por aumento do cálcio no sangue (hipercalcemia).  Esse post descreve brevemente as doenças causadas por mutações no receptor sensor de cálcio que podem levar à hipocalcemia ou hipercalcemia, simulando as duas primeiras doenças. Para explicar essa doença, é preciso antes falar um pouco da homeostase do cálcio.

O cálcio exerce várias funções biológicas, incluindo excitação-contração muscular, coagulação, transmissão nas sinapses cerebrais, síntese e secreção hormonal além de mineralização óssea. Apenas 1% de todo cálcio está contido fora do tecido ósseo. Dez por cento do cálcio que está fora do osso está na forma de cálcio iônico e é essa fração que participa dos processos biológicos.

As quantidades intracelular e extracelular do cálcio iônico são tão rigorosamente controladas que envolve a ação de dois hormônios (hormônio paratireoidiano e vitamina D), o osso, intestino e rim.  A paratireoide produz o  hormônio paratireoidiano (PTH) e é um modelo de regulação hormonal de glândula independente.

Modelo 2 de regulação hormonal
A hipocalcemia é um estímulo para secreção de PTH na paratireoide. A paratireoide atual na mobilização de cálcio no osso e aumento da reabsorção renal, elevando os níveis de cálcio no sangue.

A regulação da liberação de PTH e reabsorção renal de cálcio é feita através da interação do cálcio com seu receptor nesses tecidos.

Receptor sensor de cálcio
Regulação da síntese e secreção do PTH pelo cálcio e vitamina D.

Ação do cálcio na paratireoide

As células da paratireoide têm maior expressão do receptor sensor de cálcio (CaR) na sua superfície. Níveis altos de cálcio no sangue (hipercalcemia) ativam o receptor sensor de cálcio e inibem a secreção do hormônio paratireoidiano. De forma inversa, baixos níveis de cálcio (hipocalcemia) no sangue inativam o CaR e estimulam a secreção de PTH. Essa variação do PTH inversamente proporcional ao níveis de cálcio reflete uma curva de função sigmoidal, podendo chegar à secreção máxima, mas não havendo supressão total da secreção hormonal. O set point ou ponto de ajuste normal do PTH é definido como a concentração de cálcio em que a secreção do PTH é metade da máxima e define a sensibilidade da paratireoide ao cálcio extracelular. Próximo ao set point, pequenas variações do cálcio podem levar a grandes variações na secreção de PTH.

Secreção do PTH conforme variação dos níveis séricos de cálcio
A variação do PTH é inversamente proporcional ao níveis de cálcio, conforme curva de  função sigmoidal.

Ação do cálcio no rim

O CaR também está presente em diversos segmentos do néfron (unidade funcional do rim) e desempenha um papel importante na regulação dos níveis de cálcio. A ativação do CaR na hipercalcemia inibe a reabsorção (aumenta a excreção) renal de cálcio, com esperado aumento da quantidade de cálcio na urina (hipercalciúria). Já na hipocalcemia, a inativação do CaR estimula a reabsorção de cálcio, diminuindo a sua excreção na urina (hipocalciúria) para tentar restaurar os níveis de cálcio séricos.

MUTAÇÕES NO RECEPTOR SENSOR DE CÁLCIO

Diversas mutações já foram descritas no gene que codifica o receptor sensor de cálcio. Elas podem fazer com que o receptor fique mais ativo , mesmo com pouco estímulo (ativadoras) ou menos ativos mesmo com excesso de estímulo (inativadoras). As mutações comentadas são as levam aos quadros mais leves: a Hipocalcemia Autossômica Dominante e a Hipercalcemia Hipocalciúrica Familiar.

Mutações ativadoras

Mutações no CaR que levam a ganho de função (mutações ativadoras) desviam o set point do cálcio para esquerda, fazendo com que as paratireoides fiquem mais sensíveis ao cálcio circulante e resultando em inibição do PTH com calcemias menores do que seria esperado normalmente. No rim, as mutações ativadores levam à  inibição da reabsorção do cálcio.  O resultado laboratorial é de hipocalcemia e hipercalciúria associadas ao PTH inapropriadamente normal (esperava-se que o PTH estivesse elevado). Exemplos de doenças resultantes de mutações ativadoras são  a Hipocalcemia Autossômica Dominante e a Síndrome de Bartter tipo V.

Ativação do receptor sensor de cálcio na hipercalcemia e redução da secreção do PTH
O aumento do cálcio extracelular ativa o receptor sensor de cálcio, que é seguida por uma série de reações que leva à diminuição da produção e secreção do PTH.
Hipocalcemia autossômica dominante ou hipocalcemia hipercalciúrica familiar
A mutação ativadora do receptor sensor de cálcio desloca o set point para esquerda. A célula da paratireoide libera PTH com  concentrações menores de cálcio do que seria normalmente observado.

A Hipopocalcemia Autossômica Dominante (HAD) é caracterizada pela hipocalcemia leve a moderada. 50% dos pacientes podem desenvolver sintomas de hipocalcemia tais como parestesias (dormências) espasmo carpopedal (Sinal de Trousseau) e convulsões. Pode haver aumento do fosfato circulante e PTH inaprorpiadadamente normal ou baixo, diferindo do hipoparatireoidismo pelo quadro de hipercalciúria.

O termo hipocalcemia hipercalciúrica familiar  também é encontrado em alguns textos para se referir à HAD.

Nos casos sintomáticos, o tratamento é feito convencionalmente com cálcio e vitamina D. Entretanto, esse terapia pode predispor a cálculos renais, nefrocalcionose e compromentimento da função rena . O administração de diurético tiazídico é uma estratégia utilizada para diminuir minimizar a hipercalciúria nesses pacientes.

Terapias potenciais para a HAD estão em estudo. A primeira é o PTH humano recombinante (Natpara®), usado para casos graves de hipoparatireoidismo. O PTH recombinante melhora os sintomas de hipocalcemia, mas não atenua a hiperciúria. Compostos que interagem modulando negativamente o CaR (caciolíticos) estão também sendo estudados como terapia potencial.  Entretanto, são necessários mais estudos com essas classes de medicamentos comprovar a segurança e eficácia no tratamento da HAD.

Mutações inativadoras

As mutações que levam à perda da função (inativadoras) deslocam o set point do cálcio para direita, ou seja, é necessária maior concentração de cálcio inibir a secreção de PTH. No rim, a inativação do CaR leva ao aumento da reabsorção do cálcio. Dessa forma, o resultado laboratorial é a hipercalcemia com hipocalciúria e discreto aumento do PTH. Exemplos de doenças hiperparatireoidismo neonatal grave e a Hipercalcemia Hipocalciúrica Familiar (HHF). 

Não ativação do receptor sensor de cálcio na hipocalcemia e redução da secreção do PTH
Na hipocalcemia, a menor ativação do receptor sensor de cálcio é um estímulo para aumento da produção e secreção do PTH
Hipercalemia hipocalciúrica familiar
A mutação ativadora do receptor sensor de cálcio desloca o set point para direita. A célula da paratireoide libera PTH com concentrações maiores de cálcio do que seria normalmente observado.

A HHF é caracterizada por hipercalcemia leve a moderada e não progressiva, com dosagem inapropriadament normal de PTH em 80% dos pacientes mesmo levemente aumentada em 20% deles, além de hipocalciúria. A HHD é o espelho da Hipocalcemia Autossômica Dominante.

Os indivíduos afetados geralmente são assintomáticos ou têm sintomas não específicos de hipercalcemia, tais como fadiga, fraqueza e dores articulares. O diagnóstico é geralmente feito ao acaso pelo encontro de hipercalcemia nos exames laboratoriais. Para diferenciar do hiperparatireoidismo primário, o cálculo da fração de excreção de cálcio (razão da depuração de cálcio pela depuração de creatinina) é <0,01 (1%), o que significa que mais de 99% do cálcio filtrado é reabsorvido mesmo na presença de hipercalcemia.

O uso de lítio pode simular um quadro de HHF.

Indivíduos com HHF podem ser erroneamente diagnosticados como tendo hiperparatireoidismo primário e serem submetidos à paratireoidectomia. Esse procedimento não resolve a hipercalcemia! O uso de calcimiméticos, como o cinacalcete, é uma terapia potencial para esses casos.

Considerações finais

Esse tema foi escolhido principalmente pela possibilidade de confusão entre as doenças primárias da glândula paratireoide, seja pela falta ou excesso de da produção do PTH, e as doenças genéticas resultantes de mutações no receptor sensor de cálcio.

Considerar a possibilidade dessas doenças genéticas pode impedir que Hipocalcemia Autossômica Dominante seja confundida com o hipoparatireoidismo e que se monitore e minimize a hipercalciúria, potencialmente danosas para o rim. De forma similar para hipercalcemia, a investigação da Hipercalcemia Hipocalciúrica Familiar pode impedir que essa seja confundida com o hiperparatireoidismo primário, impedindo a inadvertida retirada das paratireoides, um tratamento que seria agressivo e ineficaz.

Referências

HANNAN, F. M.; BABINSKY, V. N.; THAKKER, R. V. Disorders of the calcium-sensing receptor and partner proteins: insights into the molecular basis of calcium homeostasis. J Mol Endocrinol, v. 57, n. 3, p. R127-42, 10 2016. ISSN 1479-6813. Disponível em: < https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27647839 >.

D’SOUZA-LI, L. The calcium-sensing receptor and related diseases. Arq Bras Endocrinol Metabol, v. 50, n. 4, p. 628-39, Aug 2006. ISSN 0004-2730. Disponível em: < https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17117288 >.

ROBERTS, M. S.  et al. Treatment of Autosomal Dominant Hypocalcemia Type 1 with the Calcilytic NPSP795 (SHP635). J Bone Miner Res, May 2019. ISSN 1523-4681. Disponível em: < https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31063613 >.

Efeitos do lítio sobre tireoide, paratireoide, peso e rim

Além do psiquiatra, o lítio tem especial interesse também ao clínico e ao endocrinologista, pois entre os potenciais efeitos adversos estão a interferência com o sistema endócrino: tireoide, paratiroide; metabólico: ganho de peso; função renal e diabetes insipidus.

O lítio tem sido utilizado para transtornos do humor, incluindo mania, depressão bipolar ou unipolar e como profilaxia de transtorno bipolar, demonstrando redução do risco de suicídio e mortalidade a curto prazo. Como droga antiga e barata, além do crescente interesse na promoção de novas drogas, novos estudos com essa medicação são limitados. É uma medicação tem uma janela terapêutica estreita, isto é, a dose terapêutica é próxima à toxica, levando a necessidade de monitorar seus níveis séricos e além de outros parâmetros laboratoriais. Apesar disso, o lítio é uma das drogas mais efetivas ao longo prazo no tratamento do transtorno de humor.

Os riscos e os benefícios das medicações devem ser sempre pesados pelo médico e discutidos com o paciente. Não só o lítio, mas novas drogas têm mostrado preocupação no perfil de segurança (perfil de efeitos adversos) pelo aumento da síndrome metabólica, notadamente com o uso da olanzapina.

Esse post traz um resumo dos principais achados de um artigo de revisão sistemática e metanálise, que triou quase 6000 estudos sobre o lítio, incluindo 385 estudos para análise. No final, há uma recomendação prática sobre o manejo dos pacientes antes e durante a terapia com lítio no tocante ao manejo clínico (1).

LÍTIO E TIREOIDE

O lítio é um metal alcalino que pode atingir altas concentrações na célula tiroidiana. Em humanos, a administração de lítio pode inibir a captação de iodo pela tiroide por um mecanismo de competição. Ademais, pode haver alterações na síntese (inibição do acoplamento de iodotirosina e alteração na estrutura da tireoglobulina) e secreção dos hormônios tiroidianos. Há referências também a aumento de doenças autoimunes da tiroide em uso de lítio(3).

Para que a produção do hormônio tiroidiano seja adequada, há um elevação do hormônio tireoestimulante (TSH), caracterizando o hipotireoidismo, nesse caso, induzido pelo lítio. O aumento do TSH pode estimular o crescimento da tiroide e resultar em bócio.

O risco de hipotireoidismo aumenta em cerca de seis vezes em pacientes recebendo lítio.
Embora não seja uma recomendação formal de tratar pacientes com hipotireoidismo induzido pelo lítio, o tratamento deve ser considerado se houver alterações de humor importantes. A conversa entre endocrinologista ou clínico e psiquiatra é essencial para decidir sobre a reposição com hormônio tiroidiano.

Hipertiroidismo pode ocorrer com uso prolongado de lítio, embora o risco é bem menor que em relação ao desenvolvimento de hipotireoidismo.

O hipertiroidismo induzido por lítio é caracterizada por tireoidite transitória e indolor, que pode ser por um efeito tóxico sobre a glândula. Outras formas de tireodite também já observadas em pacientes em uso de lítio. Há ainda a possibilidade é que o hipertireoidismo seja decorrente de um processo autoimune, desencadeando a Doença de Graves (3).

LÍTIO E PARATIROIDE

As paratiroides são quatro glândulas do tamanho de uma ervilha, localizados junto à tiroide e estão relacionadas ao metabolismo do cálcio (Fig 1). A regulação da paratiroide é realizada principalmente pelos níveis de cálcio e vitamina D como um modelo regulação de glândula endócrina independente.

hipoparatirodismo

Hiperparatiroidismo primário é frequente em pacientes recebendo lítio: risco absoluto de 10% versus 1% observado na população geral.

Um dos mecanismos prováveis é a inativação do receptor sensível ao cálcio e interferência de mecanismos intracelulares de sinalização, como na Hipercalcemia Hipocalciúrica Familiar. Com isso, o cálcio deixa de ativar o seu receptor na paratiroide e não exercer o feedback negativo na secreção de PTH.  A paratiroide, dessa forma, entende essa falta de estimulação do receptor como uma diminuição dos níveis de cálcio sanguíneos e, como compensação, aumenta a secreção do hormônio paratiroidiano (PTH), levando a um aumento nos níveis de cálcio circulantes e um quadro de hiperparatiroidismo primário (por problemas na glândula).

O uso prolongado do lítio pode levar a um aumento expressivo da paratiroide e ser necessária retirada cirúrgica da glândula. Há casos descritos de reversão da hiperparatiroidismo com suspensão da droga e uso de medicações miméticas ao cálcio (cinacalcet).

Até 25% dos pacientes podem ter alterações em tiroide e paratiroides.

LÍTIO E GANHO DE PESO

O ganho de peso foi avaliado num total de 14 estudos randomizados, comparando lítio com placebo ou outras medicações. O ganho de peso que foi considerado significativo foi um aumento maior que 7% do peso anterior à terapia com lítio. O lítio aumentou em quase duas vezes o risco para ganho de peso em relação ao placebo, porém o risco foi 70% menor quando comparou-se o lítio à olanzapina.

Vários mecanismos podem explicar a ligação de lítio e ganho de peso: sua propriedade semelhante a insulina em aumentar a captação de glicose, aumento da sede, estimulação dos centros hipotalâmicos do apetite, e a indução de hipotireoidismo. O lítio pode afetar neurotransmissores, mas em menor grau que a olanzapina, por exemplo, que inibe os receptores de histamina e serotonina no cérebro.

LÍTIO E RIM

Há dois potenciais efeitos desse metal sobre o rim:

1. Redução da função renal

O funcionamento dos rins pode ser reduzido pelo uso de lítio, embora essa diminuição não é importante na maioria dos pacientes, porém é o efeito mais temido por médicos e pacientes.

Uma das medidas de avaliação da função renal é medida pela taxa de filtração do sangue pelos glomérulos. Existem várias formulas para avaliar essa taxa de filtração glomerular (TFG): medida diretamente através de exames de urina ou de forma estimada por fórmulas que podem ser  obtidas através de calculadoras e aplicativos para celular. Uma taxa de filtração de 90ml por minuto é considerada normal. A taxa de filtração glomerular também diminui de forma fisiológica com a idade.

O risco de toxicidade renal com lítio (especificamente de doença renal em fase terminal) é muito baixa (0,53% comparado a 0,2% na população geral).

O mecanismo para o dano para os glomérulos ainda não é totalmente conhecido.

2. Diabetes insipidus nefrogênico

Sintomas do diabetes são poliúria (excesso de diurese) e polidipsia (sede intensa).

Diferente do diabetes mellitus, cuja palavra significa sifão de mel devido à característica da urina doce (glicosúria), o diabetes insipidus não tem relação com a excreção de glicose pelo rim.

O diabetes insipidus decorre por falhas na secreção de regulação de hormônios do hipotálamo (diabetes insipidus central) ou por alterações na concentração de urina pelo rim (diabetes insipidus nefrogênico).

Cerca de 180 litros de sangue é filtrado nos glomérulos, mas menos de 2 litros de desse filtrado é eliminado na urina. Esse trabalho de reabsorção da maioria de compostos vitais e água é realizado pelos túbulos e ductos coletores, tornando a urina mais concentrada que o sangue. A falha na reabsorção de água aumenta a diurese e torna a urina menos concentrada.

Em uso de lítio, a capacidade de concentração da urina é reduzida em até 15%. A poliúria decorrente dessa alteração pode ser um fator limitante para o tratamento.

O mecanismo potencial está relacionado com a inibição de uma via ligada de sinalização intracelular que é ativada pelo hormônio antidiurético.

A poliúria é revertida com a suspensão do lítio ou tratada, curiosamente, com diurético amilorida.

Orientações gerais para terapia com lítio

Antes do início 

• Discutir os riscos e benefícios do tratamento com o paciente
• Avaliação clínica, incluindo peso
• Dosagens laboratoriais:
-Dosagem de TSH, T4 livre – avaliação de função tiroidiana)
-Dosagem de cálcio sérico
-Avaliação da função renal (creatinina e cálculo da TFG)
• Orientações sobre contracepção, já que ainda não está esclarecido o risco de malformações fetais*

Alguns autores sugerem realização de USG de tiroide e dosagem de anticorpos antitirioidianos pelo risco de desenvolvimento de bócio e autoimunidade induzidos pelo lítio.

Durante a terapia

• Testes para avaliação tiroidiana, paratiroidiana e renal (no mínimo: creatinina para cálculo do TGF, TSH e cálcio) devem ser repetidos num intervalo mínimo de 12 meses, mas frequentemente se o paciente tem história familiar de doença endócrina
• Testes devem ser repetidos imediatamente se houver mudança no estado de humor (por exemplo, mania)
• Alterações de efeitos adversos devem ser registrados (incluindo alterações de pele e cabelo)
• Mulheres que gostariam de conceber ou que ficaram grávidas durante o uso de lítio devem ser orientadas que o aumento do risco de malformação congênita é incerto; pacientes e médicos devem discutir o risco-benefício entre potencial dano ao bebê e instabilidade de humor da mãe antes de decidir por suspender a terapia com lítio*.

Dosagem de auto-anticorpos contra tiroide (caso tenham sido negativos antes do início da terapia) e realização de ultrassonografia de tiroide podem ser considerados (3).

*Um artigo observacional posterior demonstrou aumento do risco de malformações cardíacas (anomalia de Ebstein) em mulheres em tratamento com lítio. Esse efeito foi considerado de baixa magnitude (4).

Por último, e não menos importante, não se deve esquecer do incentivo e reforço na mudança ou manutenção de hábitos saudáveis relacionadas à alimentação, ingesta de água, atividade física e sono como adjuvante à terapia medicamentosa para o transtorno de humor e minimizar o possível ganho de peso resultante do tratamento medicamentoso.

REFERÊNCIAS

1 MCKNIGHT, R. F. et al. Lithium toxicity profile: a systematic review and meta-analysis. Lancet, v. 379, n. 9817, p. 721-8, Feb 2012. ISSN 1474-547X.

2 WELLS, J. E.; CROSS, N. B.; RICHARDSON, A. K. Toxicity profile of lithium. Lancet, v. 379, n. 9834, p. 2338, Jun 2012. ISSN 1474-547X.

3 KIBIRIGE, D.; LUZINDA, K.; SSEKITOLEKO, R. Spectrum of lithium induced thyroid abnormalities: a current perspective. Thyroid Res, v. 6, n. 1, p. 3, Feb 2013. ISSN 1756-6614.

4 PATORNO, E.  et al. Lithium Use in Pregnancy and the Risk of Cardiac Malformations. N Engl J Med, v. 376, n. 23, p. 2245-2254, 06 2017. ISSN 1533-4406