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Síndrome de Cushing: em quem investigar?

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O que é Síndrome de Cushing?

A Síndrome de Cushing é causada pelos efeitos do excesso de cortisol (hipercortisolismo). Foi descrita por Harvey Cushing há mais de um século atrás. Ele chamou sua descoberta de “síndrome pluriglandular” por ter um quadro clínico exuberante de achados endocrinológicos e metabólicos.

O objetivo desse texto é comentar sobre os as alterações clínicas mais relevantes que permitam diferenciar a Síndrome de Cushing, que é rara, das outras síndromes e doenças mais corriqueiras. Os testes de triagem para hipercortisolismo são comentados no próximo post. 

Doenças e síndromes comuns podem simular a Síndrome de Cushing

Vamos tratar aqui dos casos em que o paciente não faz uso de corticoides e o que o excesso hormonal tem como fonte as próprias glândulas adrenais, a Síndrome de Cushing endógena, mas as complicações são comuns à Síndrome de Cushing exógena, causada pela administração dos corticoides sintéticos sistêmicos, como a dexametasona, prednisona, entre outros.

Alguns dos problemas descritos por Cushing são comuns aos quadros de obesidade com Síndrome Metabólica, Síndrome de Ovários Policísticos.

No exame físico, também podemos encontrar aumento de pelos no corpo, calvície, acne, acantose nigricante, face arredondada, giba de búfalo, estrias violáceas, entre outros achados.

O cortisol é um tipo de glicocorticoide. Os glicocorticoides levam esse nome pela sua atuação no metabolismo dos carboidratos e elevação da glicemia, mas atuam também no metabolismo de proteínas e gorduras. Quando o cortisol está alto (hipercortisolismo), também observamos quadro de resistência insulínica grave.

Mas, por que o quadro clínico do hipercortisolismo é tão diverso, com sinais de aumento de hormônios masculinos e hipertensão se há predominantemente excesso de cortisol?

Alguns hormônios, quando em excesso, começam a agir em seus próprios receptores e nos receptores dos hormônios que tenham estruturas moleculares semelhantes (fig 1). Esse fenômeno acontece com os esteroides adrenais.

Por isso, os altos níveis cortisol agem também nos receptores dos mineralocorticoides, levando a quadros de hipertensão arterial com hipocalcemia (potássio baixo), simulando o hiperaldosteronismo primário, e de excesso de hormônio masculino nas mulheres, simulando a Síndrome dos Ovários Policísticos.

Hormônios esteroides produzidos pela adrenal e esteroides sexuais produzidos pela conversão periférica ou nas gônadas. O cortisol se assemelha a aldosterona, testosterona e outros esteroides.
Figura 1. Hormônios esteroides produzidos pela adrenal e esteroides sexuais produzidos pela conversão periférica ou nas gônadas

Causas da Síndrome de Cushing

Sem dúvida, a causa mais comum de Síndrome de Cushing é o uso de corticoides exógenos, ou seja, é observada naquelas pessoas que fazem uso de corticóides em forma de comprimidos e injeções por longos períodos, principalmente.

Quando falamos em Síndrome de Cushing endógeno, quando a produção de cortisol é pelo próprio corpo, pode ser reflexo de:

1. da produção aumentada de hormônio adrenocorticotrófico, o ACTH, por conta de um tumor hipofisário produtor desse hormônio ou

2. em decorrência de um tumor no córtex da adrenal produtor de cortisol. 

Diagnóstico diferencial: novos e antigos desafios

Quando foi descrita há mais de um século atrás, a Síndrome de Cushing tinha o diagnóstico clínico mais fácil diferenciação, já que as doenças que a simulam, como a obesidade e a síndrome metabólica não eram tão frequentes na população com são hoje.

Na prática clínica, pode haver muita confusão se procurarmos excesso de cortisol em todos os pacientes obesos e com síndrome metabólica. Entretanto, não podemos deixar de fazer o diagnóstico da Síndrome de Cushing só pela sua raridade.  

Considerando que a obesidade aumentou muito, em grande parte devido às várias revoluções das últimas décadas, não poderíamos e nem deveríamos investigar o excesso de cortisol em toda pessoa com obesidade.

Nos dias de hoje, estima-se a prevalência da Síndrome de Cushing não diagnosticada é cerca de 75 casos por milhão de pessoas. A prevalência de síndrome metabólica em pessoas obesas é estimada em 10%. Aproximadamente de um terço da população americana é obesa.

Fazendo as contas com todas essas prevalências da população americana, a chance de encontrar um paciente com Síndrome de Cushing no universo de pessoas com obesidade, hipertensão, diabetes tipo 2, dislipidemia e hirsutismo é cerca de 1 para 500.

Desta forma, uma pequena porcentagem de pacientes obesos com síndrome metabólica pode ter a Síndrome de Cushing. Para complicar um pouco mais, os testes para o diagnóstico do excesso de cortisol (hipercortisolismo) podem ser falsamente positivos na obesidade, na depressão e no alcoolismo, situações que denominamos pseudocushing. Inclusive esses pacientes com pseudocushing apresentam várias semelhanças físicas com a Síndrome de Cushing.

O diagnóstico incorreto pode levar a procedimentos diagnósticos e até cirurgias desnecessários.

Quando suspeitar da Síndrome de Cushing?

Existem alguns achados clínicos mais específicos de Síndrome de Cushing que podem ajudar a diferenciá-la das outras doenças já mencionadas.

Em 2018, o consenso americano para diagnóstico da Síndrome de Cushing elencou os achados clínicos mais e menos específicos (1). Eles estão resumidos na tabela abaixo.

Condições e achados clínicos comuns na Síndrome de Cushing e em outras condições médicas. A fratura óssea, pletora facial, miopatia proxima, estrias violácesas e obesiade com redução da velocidade de crescimento nas criaças são fatores que mais discriminam a SC de outras doenças.
Tabela 1. Condições e achados clínicos comuns na Síndrome de Cushing e em outras condições médicas.

Um artigo muito interessante de Lynn Loriaux, publicado na revista New England Journal of Medicine (2), focou no diagnóstico diferencial da síndrome de Cushing procurando os achados que seriam mais específicos do hipercortisolismo. Para esse desafio, ele cita o pesquisador Fuller Albright, que em 1947 descreveu as ações do cortisol no osso como sendo mais antianabólicos que catabólicas. 

Na tentativa de diferenciar a Síndrome de Cushing da síndrome metabólica se tomarmos em consideração apenas o anabolismo do tecido gorduroso (obesidade central) não teríamos muito sucesso, já que o aumento da gordura é um achado comum às duas situações. O tecido ósseo, muscular, cutâneo e vascular podem dar melhores pistas. Para saber mais sobre a diferença de anabolismo e catabolismo, tem um post sobre o tema.

Impacto do hipercortisolismo nos ossos

Sabemos que o tecido ósseo está sempre em processo de formação e de reabsorção, fenômeno esse chamado de remodelação óssea.

Pelo aumento do estímulo mecânico do peso corporal, pacientes obesos raramente têm osteoporose. Na osteoporose decorrente do excesso de cortisol haveria predominantemente a inibição na formação (efeito antianabólico).

Uma densitometria óssea com osteoporose ou baixa massa óssea (índice Z < -2) em um paciente com obesidade por excesso de cortisol é 11 vezes mais comum que em um paciente obeso com osteoporose sem hipercortisolismo.

Exemplo de laudo de densitometria ósseae descrição do índice T e Z. O índice Z compara a densidade mineral óssea de um paciente comparado ao indivíduos de mesma faixa etária e sexo. No exemplo axima, a densitometria é normal.
Figura 2. Exemplo de densitometria e descrição do índice T e Z. O índice Z compara a densidade mineral óssea de um paciente comparado ao indivíduo de mesma faixa etária e sexo. No exemplo acima, a densitometria é normal.

Efeitos do hipercortisolismo em outros tecidos

Não só na osteoporose, mas também nos achados de fraqueza muscular, pele fina e equimoses espontâneas o efeito antianabólico causado pelo excesso de cortisol seria preponderante.

Em relação à pele, uma espessura menor que 2mm é 116 vezes mais encontrada em pacientes com Síndrome de Cushing em relação aos pacientes obesos com síndrome metabólica, mas sem Síndrome de Cushing. 

Figura 3.. Avaliação da espessura da pele. No exemplo acima, a espessura da pele foi de 3mm.

Considerando uma prevalência estimada de síndrome de Cushing de 0,2%, se encontrarmos em um paciente obeso com síndrome metabólica, osteoporose, pele fina e equimose, temos uma chance de 95% desse paciente ter síndrome de Cushing. Um teste positivo de cortisol livre urinário nesse paciente elevaria essa probabilidade a 100%.

Quadro clínico da Síndrome de Cushing e seus achados mais específicos: osteoporose, pele fina, fraquza muscular proximal, estrias violáceas e pletora facial
Figura 4. Quadro clínico da Síndrome de Cushing e seus achados mais específicos (em verde)

Diagnóstico laboratorial da Síndrome de Cushing

Para iniciar essa conversa, é importante frisar que não existe um teste laboratorial perfeito para todas as situações em que há suspeita de Síndrome de Cushing. Cada um dos testes utilizados tem suas limitações dependendo do perfil de cada paciente. Mais de uma amostra do mesmo tipo de exame, ou ainda associação de exames diferentes são necessários para confirmar o hipercortisolismo. 

Outro ponto FUNDAMENTAL é que o cortisol medido no sangue na manhã sem preparo prévio NÃO deve ser utilizado para diagnóstico de excesso de cortisol. Desculpem-me as letras garrafais, é que a solicitação desse exame é extremamente comum e fora de contexto clínico, ou seja, de forma indiscriminada e inapropriada.

Os diversos testes e demais exames utilizados para o diagnóstico de Síndrome de Cushing está no próximo post.

Referências

1. The Diagnosis of Cushing’s Syndrome: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. doi: 10.1210/jc.2008-01

2. Loriaux, D. L. Diagnosis and Differential Diagnosis of Cushing’s Syndrome. N Engl J Med. 2017. doi: 10.1056/NEJMc1705984

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Situações de Pseudocushing

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Endocrinologia Feminina

Dieta para Síndrome de Ovários Policísticos?

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A Síndrome dos Ovários Policísticos (SOP) e a obesidade são doenças endocrinológicas muito comuns em mulheres em idade reprodutiva.

De 30 a 70% das pacientes têm resistência à insulina, característica da Síndrome Metabólica. A resistência à insulina, por sua vez, que pode levar ao aumento do risco diabetes e de doenças cardiovasculares.

Sabe-se que a obesidade e a SOP estão intimamente relacionadas e ambas vem crescendo em grande escala nas últimas décadas. Esse fenômeno é resultante de grandes revoluções na nossa alimentação e estilo de vida que favorecem o ganho de peso.

A SOP, o diabetes, a obesidade e a doença cardiovascular têm em comum um leve grau de inflamação contínua no organismo e que alguns alimentos podem piorar esse quadro.

Afinal, existe uma dieta melhor para mulheres que tenham síndrome dos ovários policísticos, considerando a realidade nutricional atual?

Evidências científicas sobre alimentos ultraprocessados e piora da SOP

Um artigo publicado na revista Nutrition Research Reviews (1) revisou o impacto das fontes e quantidades dos carboidratos na dieta no aumento dos fatores inflamatórios em pacientes com SOP.

Entre os alimentos que mais produzem inflamação, temos os alimentos muito calóricos, os ricos em carboidratos refinados de alto índice glicêmico e carga glicêmica (aqueles que aumentam rapidamente a glicose e insulina no sangue após a sua ingestão), os ricos em gordura e pobre em fibras. Todas essas características são típicas da Dieta Ocidental.

Adoçantes à base de frutose (açúcar das frutas) também elevaram os marcadores inflamatórios.

Na prática clínica, podemos avaliar o grau de inflação por marcadores bioquímicos como proteína C reativa e também ferritina. Esses marcadores estão aumentados nos estados como obesidade e diabetes, por exemplo.

Diferentes estudos mostraram que carboidratos dos laticínios e dos alimentos ricos em de amido (ex.: batata, mandioca, arroz, trigo) provocam picos de insulina maiores que carboidratos derivados de vegetais e frutas isentos ou pobre em amido (feijão, couve-flor, cenoura, folhas verdes, abobrinha, milho, ervilha, cebola, vagem etc.). Esses últimos alimentos devem ser escolhidos no lugar dos primeiros.

Alimentos recomendados para síndrome dos ovários policísticos

Quando comparados aos alimentos citados da Dieta Ocidental, estudos sugerem que dietas de baixo índice glicêmico, ricos em fibras, (por exemplo os in natura ou minimamente processados) estão relacionados a menores níveis de marcadores inflamatórios.

A ingestão de castanhas, ricas em gorduras boas, também foi citada como possivelmente benéfica para reduzir os níveis de inflamação no organismo. É bom lembrar que frutas e vegetais frescos são ricos em antioxidantes naturais.

Para uma dieta saudável, não precisamos inventar muita moda. Não é necessário que seja adicionados alimentos fora da culinária brasileira.

Os principais pilares da dieta que parece ser benéfica para a Síndrome de Ovários Policísticos e obesidade estão presentes no Guia Alimentar para População Brasileira (2): preferir alimentos in natura ou minimamente processados e evitar alimentos industrializados. Esse guia vale a pena ler com bastante calma e atenção.

Figura 1. Exemplo de alimento in natura, processado e ultraprocessado

O arroz com feijão, salada e mais uma fonte de proteína com uma fruta como sobremesa é um ótimo exemplo de refeição equilibrada. Se for possível substituir o arroz branco por arroz integral, melhor ainda!

Típico prato da culinária brasileira
Figura 2. Exemplo de prato típico da culinária brasileira

Orientações adicionais

Em mulheres com sobrepeso, o controle do peso é fundamental para o sucesso do tratamento da SOP. Nessas pacientes, uma redução em 30% das calorias diárias ou de 500 a 700 calorias por dia é recomendável para perda de peso.

Mas, cuidado! Pacientes sem sobrepeso que fazem dieta restritiva podem parar de menstruar devido a outro problema chamado Amenorreia Hipotalâmica Funcional.

Além da dieta, é importante fazer atividade física regular, que deve ter exercícios aeróbicos (caminhada, corrida, natação etc.) combinados aos exercícios resistidos (musculação, pilates, funcional,etc.).

Referências

1. BARREA, L. et al. Source and amount of carbohydrate in the diet and inflammation in women with polycystic ovary syndrome. Nutr Res Rev, v. 31, n. 2, p. 291-301, 12 2018. ISSN 1475-2700. Disponível em: < https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30033891

2. Guia Alimentar para População Brasileira

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Endocrinologia Feminina

Sobrediagnóstico na Síndrome dos Ovários Policísticos

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O excesso de diagnósticos, overdiagnosis ou sobrediagnóstico, está intimamente relacionado à ampliação dos critérios diagnósticos, aumento da utilização da tecnologia e aparelhos diagnósticos com maior resolução. Esse fenômeno acontece em várias doenças, incluindo no diabetes, hipertensão, dislipidemia e também na síndrome dos ovários policísticos (SOP).

A SOP é um dos muitos temas comuns entre ginecologia e pela endocrinologia. O diagnóstico inicial pode ser mais frequente primeira especialidade, já que o médico ginecologista é o profissional inicialmente consultado pelas adolescentes e se tornam o médico de referência para consultas regulares ao longo da vida. A interface com a endocrinologia se deve principalmente aos riscos metabólicos e cardiovasculares que algumas mulheres podem ter em decorrência da síndrome, principalmente na idade adulta. Várias delas já chegam com esse diagnóstico dos seus ginecologistas ou o fazemos com base na história clínica, achados clínicos e laboratoriais de resistência insulínica. Cabe também ao endocrinologista, por vezes, a exclusão de outros problemas endocrinológicos que podem simular a SOP, como hiperprolactinemia, alterações da síntese de hormônios adrenais e excesso de produção de cortisol.

Parece que esse diagnóstico está sendo excessivamente feito. Um artigo da BMJ, que compõe a série “too much medicine” aborda o sobrediagnóstico da SOP, percorrendo historicamente o aparecimento de novos critérios diagnósticos e consequente impacto na prevalência da síndrome. O título do artigo questiona se o a expansão dos critérios diagnósticos não está rotulando desnecessariamente mulheres que não têm essa síndrome.

Critérios diagnósticos

Quando foi descrita nos anos 30, por Stein e Leventhal, o diagnóstico de  SOP considerava apenas os achados clínicos do excesso de hormônios sexuais masculinos e alterações menstruais e anatômicas, pelo achado de ovários com aspecto policístico. Ao longo dos anos, aspectos laboratoriais e ultrassonográficos foram incorporados para diagnóstico da síndrome. Para SOP, atualmente, existem três principais critérios diagnósticos diferentes.

Em 1990, um grupo de investigadores que participaram de uma conferência no National Institutes of Health (NIH) definiram a SOP como o excesso dos hormônios masculinos (hiperandrogenismo) por aspectos clínicos e/ou laboratoriais.

O critério de Rotterdam é o um dos mais utilizados, inclusive no Brasil. Foi publicado em 2003 e considera ainda achados de ultrassonografia para o diagnóstico, além dos critérios do NIH.

Por fim, em 2006, a Androgen Excess and Polycystic Ovary Syndrom Society (AE-PCOS) publicou critérios que diferem do de Rotterdam por afirmar que o hiperandrogenismo clínico ou laboratorial é necessário para o diagnóstico, já que a evolução clínica das mulheres que têm hiperandrogenismo é diferente daquelas sem esse critério.

Para todos os critérios, devem ser excluídas outras causas endocrinológicas ou tumorais para o excesso androgênico.

Critérios diagnósticos síndrome dos ovários policísiticos
Tabela 1. Critérios diagnósticos para Síndrome dos Ovários Policísticos

O avanço da tecnologia dos exames de imagem deve também ser levada em conta. A melhor resolução amplia a possibilidade de “enxergar” mais folículos. Considerando esse fato, um grupo de especialista sugeriu aumentar o número de folículos para 20 ou mais, em contraste com 10 ou mais dos critérios de Rotterdam.

Impacto na prevalência e dificuldades diagnósticas

Ao utilizar o critério do NIH, cerca de 6,6% das mulheres em idade fértil teriam o diagnóstico de SOP. Esse número pula para aproximadamente 21% se for utilizado os critérios do consenso de Rotterdam. Esses números variam também conforme a população estudada.

Ovários com características policísticas à ultrassonografia podem ser vistos em 62-84% das mulheres na população geral e 7% das mulheres dos 41 aos 45 anos de idade.

Muita controvérsia é vista no diagnóstico da SOP na adolescência, no qual achados não patológicos como acne e irregularidade menstrual são muito comuns, e os ovários são, por vezes, de aspecto micropolicísticos por imaturidade do eixo hipotálamo-hipófise-ovário. Alguns pesquisadores sugerem que não se deva estabelecer o diagnóstico em adolescentes, mas considerar os que apresentam critérios, como “em risco” para SOP.

Na idade adulta, alguns estudos mostram que a prevalência da SOP diminui após os 25 anos de idade, indicando que os sinais e sintomas de SOP podem ser transitórios em muitas mulheres.

Riscos diferentes para diferentes mulheres

O critério foi expandido para refletir a espectro clínico amplo da SOP. Existem dez diferentes combinações possíveis dos componentes dos critérios diagnósticos que podem resultar no diagnóstico de SOP, refletindo em dez diferentes apresentações clínicas.

Em muitos textos, encontramos que a SOP é associada com câncer de endométrio, obesidade, diabetes tipo 2, hipertensão, complicações na gestação e, possivelmente, doença cardiovascular. Estes riscos parecem ser verdadeiros para as mulheres com hiperandrogenismo pronunciado. Nestas, o diagnóstico e tratamento precoces podem retardar a progressão das comorbidade e prevenir as complicações em longo prazo. Já para mulheres que não apresentam as evidências clínicas e/ou laboratoriais do excesso de hormônios masculinos, mas apenas irregularidade menstrual e alterações ultrassonográficas, não foi vista associação de complicações metabólicas e cardiovasculares em estudos observacionais.

O problema é que quase todas as mulheres com o “rótulo” da SOP imaginam que estão sob o mesmo risco de apresentar todas as essas comorbidades; de forma generalizada também, é posto que o diagnóstico e tratamento precoces reduzem os riscos das comorbidades metabólicas e cardiovasculares associadas. Para algumas mulheres, surgem importantes questões psicológicas diante desse diagnóstico, como redução do bem-estar geral, sintomas de depressão e ansiedade.

Mudança de estilo de vida, como alimentação saudável, atividade física, busca ou manutenção do peso normal, evitar tabagismo são alicerces do tratamento da SOP.

Quando necessário, o tratamento medicamentoso é instituído, e recai no uso contínuo de contraceptivos orais. Naquelas mulheres que desejam engravidar, medicamentos que estimulam a ovulação são indicados.

Muitos estudos ainda são necessários: estudos em diferentes faixas etárias, estudos, estudos longos que demonstrem a relação risco-benefício das mulheres com formas moderadas e graves, já que o sobrediagnóstico anda de mãos dadas com o sobretratamento (overtreatment).

Mensagens finais

O artigo termina com um quadro que levanta a necessidade de uma “conversa mais transparente com as mulheres”, ponderando o que fora anteriormente discutido:

  • Muitos sinais e sintomas da SOP podem estar presentes em mulheres normais;
  • O diagnóstico é desafiador em mulheres jovens;
  • Embora o “rótulo” pareça ser definitivo, muitas mulheres com sinais e sintomas podem sair do “rótulo” por volta dos 30 anos;
  • SOP está relacionada a queda da fertilidade, diabetes, dislipidemia, mas muito do nosso entendimento vem daquelas mulheres que apresentam sinais e sintomas graves. Não se entende com clareza quais desse riscos podem ser aplicados para formas mais leves;
  • Embora algumas mulheres tenham dificuldade de ovulação, elas têm uma reserva ovariana maior comparada às mulheres sem SOP, o que é um indicador de fertilidade potencial alta, e uma importante mensagem positiva a ser entregue.

Este artigo traz uma reflexão bastante pertinente sobre a SOP. Diante do excesso de diagnósticos, devemos nos questionar sempre se estamos tratando demasiadamente também, seja na ginecologia, endocrinologia ou qualquer outra especialidade. A conversa transparente e decisões compartilhadas com as pacientes mais do que nunca se fazem necessárias.

Referências:

  1. COPP, T. et al. Are expanding disease definitions unnecessarily labelling women with polycystic ovary syndrome? BMJ, 358, p. j3694, 08 2017. ISSN 1756-1833.
  2. http://blogdasbemrs.blogspot.com/2016/10/sindrome-dos-ovarios-policisticos-sop.html
  3. Síndrome dos ovários policísticos na adolescência

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