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Diabetes tipo MODY – monogenético

25/02/2015 Dra. Suzana Vieira Deixe um comentário

Diabetes monogênico

Atualizado em 04/11/2023

Os genes dão instruções para produção de proteínas no organismo. Se o gene tem alguma mutação, a proteína que ele produz pode não funcionar adequadamente. No caso do diabetes, alterações genéticas podem levar a alterações na produção de insulina ou na capacidade da insulina diminuir os níveis de glicose no corpo.

O defeito está na secreção de insulina, que é menos sensível aos níveis de glicemia circulantes. A insulina só começa a ser secretada com níveis maiores de glicose do que em pessoas sem diabetes.

Os tipos mais comuns de diabetes, o tipo 1 (DM1) e tipo 2 (DM2), são consideradas doenças poligênicas, isto é, as alterações que predispõem a essas doenças estão em vários genes. A predisposição genética associada a fatores ambientais (como obesidade no caso do DM2) são fatores de risco para o desenvolvimento do diabetes.

Existem dois formas de diabetes que são resultado da mutação em um único gene, por isso, denominadas de monogênicas: o diabetes neonatal e o tipo MODY (do inglês Maturity-Onset Diabetes of the Young).

TIPOS DE MODY E MANEJO

Nesse texto, serão abordadas algumas informações sobre o MODY. Antigamente, os tipos de MODY eram denominados por número: MODY 1, MODY 2, MODY 3 e assim por diante. Hoje em dia, eles são nomeados pelos genes mutados.

Gene	Proteina	Função	Tratamento	Herança
*HNF4A* (antigo MODY 1)	Fator hepatocítico nuclear 4α	Fator de transcrição da célula beta	1ª linha – sulfonilureia	Autossômica dominante
			2ª linha – análogos de GLP1, insulina
*GCK* (antigo MODY 2)	Glucoquinase	Sensor de glicose, primeiro passo limitante no metabolismo celular da glicose (glicólise)	Nenhuma medicação ou dieta, exceto se gravidez	Autossômica dominante
				OU
				Diabetes neonatal: autossômica recessiva (diagnóstico com < 6 meses de vida)
*HNF1A* (antigo MODY 3)	Fator hepatocítico nuclear 1α	Fator de transcrição da célula beta	1ª linha – sulfonilureia em baixa dose ou meglitinidas	Autossômica dominante
			2ª linha – análogos de GLP1, iDPPIV, insulina
PDX1 (antigo MODY 4)	Proteína homeobox 1 pâncreas/duodeno	Desenvolvimento e função do pâncreas e célula beta (pode acarretar atrofia pancreática)	1ª linha – antidiabéticos orais (ADOs)/sulfonilureias	Maioria autossômico recessivo
			2ª linha – Insulina
*HNF1B* (antigo MODY 5)	Fator hepatocítico nuclear 1β	Fator de transcrição da célula beta. Pode haver malformações geniturinárias e atrofia pancreática	Minoria responde às sulfonilureias, pode precisar de insulina	Autossômica dominante
*NEUROD1* (antigo MODY 6)	Fator de diferenciação neurogênico 1	Fator de transcrição da célula beta	1ª linha – dieta, ADOs/sulfonilureias	Autossômica dominante
			2ª linha – insulina
*KLF11* (antigo MODY 7)	Fator Krueppel-like 11	Fator de transcrição de dedo de zinco que se liga a sequências semelhantes a SP-1 em promotores dos genes épsilon e gama-globina. Esta ligação (quando funciona normalmente) inibe o crescimento celular e a apoptose	Insulina	Autossômica dominante
*CEL* (antigo MODY 8)	Lipase carboxil éster	Função exócrina do pâncreas (se mutada, leva à atrofia pancreática e insuficiência pancreática exócrina) Fibrose e lipomatose levando ao diabetes	1ª linha – ADOs/sulfonilureias	Deleção de números variáveis de repetições em tandem
			2ª linha – insulina (o pâncreas precisa ser danificado/destruído para necessitar de tratamento)
*PAX4* (antigo MODY 9)	Paired box 4	Diferenciação do pâncreas endócrino derivado da endoderme	1ª linha : dieta, ADOs/sulfonilureias	Autossômica dominante
			2ª linha – insulina
*INS* (antigo MODY 10)	Insulina	Produção ou ação da insulina	Dieta, ADOs/sulfonilureias ou insulina (pode ser insulina em baixas doses)	Autossômica dominante
				OU
				Diabetes neonatal: dominante, geralmente “de novo” ou recessiva
*BLK* (antigo MODY 11)	Proteína tirosina-quinase BLK	Expresso em células β, onde aumenta a síntese e secreção de insulina em resposta à glicose, regulando positivamente os fatores de transcrição Pdx1 e Nkx6.1	1ª linha – dieta, ADOs/sulfonilureias	Autossômica dominante
			2ª linha – insulina
*ABCC8* (antigo MODY 12)	Subunidade do canal de K_ATP do receptor de sulfonilureia na célula β	O fechamento do canal de potássio sensível ao ATP leva à despolarização da membrana das células beta, influxo de cálcio e fusão dos grânulos secretores de insulina com a membrana das células β	1ª linha – sulfonilureias	Autossômica dominante
			2a linha – inibidor do SGLT-2, insulina
				OU
				Diabetes neonatal: dominante, geralmente “de novo” ou recessiva
*KCNJ11* (antigo MODY 13)	Subunidade do canal de K_ATP na célula β	O fechamento do canal de potássio sensível ao ATP leva à despolarização da membrana das células beta, influxo de cálcio e fusão dos grânulos secretores de insulina com a membrana das células β	ADOs/sulfonilureia, insulina	Autossômica dominante
				OU
				Neonatal diabetes: dominante, geralmente “de novo”
*APPL1* (antigo MODY 14)	Proteína adaptadora, interação com fosfotirosina, domínio PH e zíper de leucina 1	Proteína que se liga à AKT na via de sinalização da insulina	1ª linha – Dieta, ADOs/sulfonilureias	Autossômica dominante
			2ª linha – insulina
*WSF1*	Wolframina	Função do retículo endoplasmático	Abordagem multidisciplinar (diabetes insípidus, DM, hipogonadismo, manifestações psiquiátricas, manifestações neurológicas)	Autossômica recessiva

Tabela 1. Tipos de diabetes monogênico, conforme gene, proteína, tratamento e herança genética.

Abreviaturas: iDPP-4, inibidor da dipeptidil peptidase-4; GLP-1, agonista do receptor do peptídeo 1 semelhante ao glucagon; KATP, canal de potássio ATP-sensível ao potássio; ADO, antidiabético oral; iSGLT-2, inibidor do cotransportador sódio-glicose-2.

Fig 1. Ilustração da produção e secreção de insulina na célula beta da ilhota pancreática. Nos quadros amarelos, os locais e respectivos genes alterados no MODY

TIPOS COMUNS DE MODY

O MODY acomete cerca de 1 a 5% dos casos de diabetes em jovens. Como é resultado de alteração em um único gene, testes genéticos para o diagnóstico desse tipo de diabetes podem ser realizados. Na maioria dos casos, a mutação é herdada de um dos pais e o diabetes geralmente aparece em todas as gerações sucessivamente, por exemplo em um dos avós, em um dos pais e um dos filhos. A herança é autossômica dominante, o que significa que os filhos de portadores de MODY apresentam 50% de chance de herdarem a mutação.

O tipo mais comum é o MODY-GCK, da glucoquinase. A hiperglicemia de jejum é levemente alterada, desde o nascimento. É assintomático e geralmente não evolui com complicações crônicas do diabetes. Outros tipos comuns:

– O MODY-HNF4A tem boa resposta ao tratamento com sulfonilureias. Pode ter associação com bebês grandes (macrossomia) e hipoglicemia ao nascimento.

– MODY-HNF1A tem glicemia alta no início da infância ou adolescência. A glicose na urina quando presente é desproporcionalmente maior ao esperado para glicose no sangue. Tem boa resposta às sulfonilureias.

– MODY-HNF1B é comum e pode vir acompanhado de cistos renais e malformações no sistema geniturinário. Pode haver também atrofia pancreática. Não tem boa resposta às sulfonilureias e insulina pode ser necessária no tratamento.

O diagnóstico é feito geralmente na adolescência ou no adulto jovem por exame de rotina, pois pode haver nenhum ou poucos sintomas já que os níveis glicêmicos não são costumam ser elevados.

Na infância, o MODY pode ser confundido com DM1 por conta da faixa etária e no adulto pode ser confundido com o DM2. Ao contrário do DM1, o MODY diagnosticado na infância não necessita de insulina quando diagnosticado e os autoanticorpos estão ausentes.

No adulto, a diferença entre o MODY e o DM2 reside no fato que pacientes com MODY geralmente não têm outras condições que se encontram no DM2, como sobrepeso, hipertensão e alterações de gorduras no sangue (dislipidemia). Em muitos casos, nas mulheres, o diabetes é diagnosticado durante a gestação.

O tratamento depende do tipo de mutação que causa do MODY. Existem mais de 10 subtipos de MODY reconhecidos. As formas mais comuns são facilmente controladas com dieta e medicações orais quando necessário, e geralmente cursam com pouco risco de complicações em longo prazo.

No caso de suspeita de diabetes monogênico (neonatal ou MODY), o médico deve ser consultado para avaliar a necessidade da realização de testes e aconselhamento genético. Existem paineis genéticos em grandes laboratórios privados e em instituições públicas de ensino, como a Universidade de São Paulo.

Em poucas palavras

Mutações em um único gene pode causar formas raras de diabetes
Testes genéticos podem identificar a maioria das formas de diabetes monogênico
O médico avalia se o teste genético é apropriado para o caso
O diagnóstico correto auxiliado pelo teste genético (quando aplicável) pode orientar para o melhor tipo de tratamento

Há também outros tipos de diabetes que são diferentes do tipo 1 e 2 além do MODY. Confira no link: https://drasuzanavieira.med.br/tag/outros-tipos-de-diabetes/

Referências:

https://niddk.nih.gov/health-information/diabetes/overview/what-is-diabetes/monogenic-neonatal-mellitus-mody

Broome DT, Pantalone KM, Kashyap SR, Philipson LH. Approach to the Patient with MODY-Monogenic Diabetes. J Clin Endocrinol Metab. 2021 Jan 1;106(1):237-250. doi: 10.1210/clinem/dgaa710. PMID: 33034350; PMCID: PMC7765647.

Rodacki M, Teles M, Gabbay M, Montenegro R, Bertoluci M. Classificação do diabetes. Diretriz Oficial da Sociedade Brasileira de Diabetes (2023). DOI: 10.29327/557753.2022-1, ISBN: 978-85-5722-906-8.

Podcast tipos de diabetes – Glic

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Diabetes e hipoglicemia, Metabolismo das gorduras - Lípides, Obesidade

Síndrome Metabólica

22/05/2012 Dra. Suzana Vieira Deixe um comentário

Vídeo no YouTube

O que é Síndrome Metabólica?

O termo “Síndrome Metabólica” refere-se a um agrupamento de fatores de risco para doença cardiovascular (DCV), mais notavelmente, obesidade, diabetes tipo 2 , dislipidemia e hipertensão, cuja fisiopatologia atribui-se à resistência à insulina. Está também fortemente associada ao depósito de gordura no fígado.

Histórico da Síndrome Metabólica

Em 1988, Reven postulou que a resistência à insulina e hiperinsulinemia compensatória predispunha os pacientes a hipertensão, dislipidemia e diabetes. Embora a obesidade não fora inicialmente incluída, a perda de peso e atividade física foram indicadas como tratamento para o que ele definiu como Síndrome X (1).

Havia duas principais definições da Síndrome Metabólica utilizadas, a da Organização Mundial (OMS) de Saúde e do National Cholesterol Education Program’s Adult Treatment Panel III (NCEP-ATP III), e algumas diferenças entre eles são observadas. A definição da OMS requer a avaliação da resistência à insulina ou do distúrbio do metabolismo da glicose. Por outro lado, a definição da NCEP-ATP III não exige a mensuração de resistência à insulina, facilitando sua utilização em estudos epidemiológicos.

Definições da síndrome metabólica

Abaixo , temos diferentes definições para síndrome metabólica. Elas têm em comum algum grau de alteração da glicose, do colesterol e triglicérides.

ATP III

Pelo menos três dos seguintes critérios:

Circunferência da cintura > 102 cm em homens ou 88 cm em mulheres
Triglicérides séricos ≥ 150 mg/dL
Pressão arterial ≥ 130×85 mmHg
Colesterol HDL-C < 40 mg/dL em homem ou < 50 em mulheres
Glicose sérica > 100mg/dL (inclui diabetes)

Esses achados são característicos da dislipidemia aterogênica, alteração das gorduras sanguíneas envolvidas nas obstruções das artérias.

OMS (Organização Mundial da Saúde)

Diabetes, glicemia de jejum alterada, intolerância à glicose ou resistência à insulina (por estudos de clamp) e pelo menos dois fatores dos seguintes:

Relação cintura/quadril > 0,90 em homens ou > 0,85 em mulheres ou obesidade (IMC > 30 kg/m²)
Triglicérides séricos ≥ 150 mg/dL
Colesterol HDL < 35 mg/dL em homens ou < 39 mg/dL em mulheres
Pressão arterial ≥ 140/90 mmHg
Microalbuminúria positiva

O critério da International Diabetes Federation (IDF) foi publicado em 2005 e contempla diferenças nos valores de circunferência de cintura conforme grupo étnico. A obesidade abdominal é necessária para o diagnóstico. Esse critério ainda contempla outros fatores de risco.

IDF (International Diabetes Federation)

Aumento de circunferência de cintura (conforme população) mais 2 dos seguintes critérios:

TG ≥ 150 mg/dL (ou em tratamento para dislipidemia)
Colesterol HDL < 40 mg/dL em homem ou <50 mg/dL em mulher (ou em tratamento para dislipidemia)
Pressão arterial sistólica ≥130 mmHg ou pressão arterial sistólica ≥ 85 mm Hg ou em tratamento para hipertensão arterial
Glicemia de jejum > 100mg/dL (pré-diabetes e diabetes)

Critério harmonizado para Síndrome Metabólica

Em 2009, várias sociedades médicas (National Heart, Lung, and Blood Institute; American Heart Association; World Heart Federation; International Atherosclerosis Society; e International Association for the Study of Obesity) publicaram um critério harmonizado para síndrome metabólica (3):

Aumento da circunferência de cintura conforme etnia
Aumento dos triglicérides* ≥ 150mg/dL
Redução do HDL-colesterol*
- <40 mg/dL em homens;
- <50 mg/dL em mulheres
Aumento da pressão arterial – pressão sistólica ≥130 e/ou diastólica ≥85 mmHg
Aumento da glicemia de jejum ≥100 mg/dL

*tratamento medicamentoso pode ser usado como um indicador alternativo

As medicações mais utilizadas para combater os triglicérides aumentados e HDL reduzidos são fibratos e ácido nicotínico;

A maioria dos pacientes com diabetes tipo 2 terão também síndrome metabólica segundo esses critérios.

Como saber se a circunferência abdominal está aumentada?

No consultório, a obesidade abdominal é avaliada com a fita métrica. A circunferência da cintura é aferida na região mais estreita do abdômen ou no ponto médio entre a última costela e a crista ilíaca e muitas vezes usada como sinônimo de circunferência abdominal. Na impossibilidade de determinar a região mais estreita, pode-se aferir com a fita métrica passando sobre a cicatriz umbilical.

De acordo com a etnia e sociedade médica, são considerados diferentes valores de normalidade para definir a obesidade abdominal, conforme quadro abaixo.

Existe um outro método que, particularmente, parece-me muito útil que é a relação cintura-estatura, ou cintura-altura. O ideal é que a cintura seja menos da metade da altura em centímetros.

Obesiadade abdominal segundo diferentes entidades médicas e em diferentes etnias

Fatores de risco para doença cardiovascular, tais como inatividade física, tabagismo, história familial ou pessoal de DCV, sexo e idade não entram na definição da Síndrome Metabólica.

Também não entram fatores de risco não clássicos, como determinados marcadores pró-inflamatórios e pró-trombóticos, por exemplo, a proteína C reativa (PCR) ultrassensível, ferritina, inibidor do plasminogênio ativado (PAI-1) e dosagem, apolipoproteína B e Lp(a) . Todos esses fatores de risco adicionais podem explicar parcialmente porque 20 a 40% dos pacientes que tem evento cardiovascular não tem o diagnóstico de síndrome metabólica.

Muitos estudos, mas não todos, mostraram que resistência à insulina ou hiperinsulinemia é um fator de risco para doença cardiovascular. Ademais, os ensaios laboratoriais para mensuração da insulina são cheios de limitações e inconsistência e os métodos variam de laboratório para laboratório.

Síndrome ou agrupamento de doenças?

A ciência médica usualmente define como o termo síndrome como uma “agregação de sintomas e sinais associados com um processo mórbido, e que constituem juntos o quadro de uma doença”.

Os sinais e sintomas são usualmente causados por uma fisiopatologia unificadora subjacente, e sua combinação confere um risco que é diferente do que a soma de cada fator isolado.

As Associações Americana e Europeia de Diabetes considerama Síndrome Metabólica apenas um aglomerado de doenças não a reconhecendo como uma verdadeira “síndrome”, e trouxeram as seguintes recomendações para a abordagem dos diferentes critérios listados anteriormente (4).

Recomendações para tratamento da Síndrome Metabólica

Adultos com qualquer fator de risco cardiovascular “maior” devem ser avaliados para a presença de outros fatores de risco cardiovasculares;
Pacientes com fatores de risco acima dos valores da normalidade devem receber aconselhamento para mudança de estilo de vida. Se ultrapassarem limites que definem doença franca (p.ex: glicemia > 126mg/dL) devem ser tratados conforme as diretrizes respectivas;
Todos os fatores de risco devem ser analisados de forma separada e tratados agressivamente;

Se a Síndrome Metabólica é ou não é literalmente uma síndrome; se esse diagnóstico traz algum benefício adicional no tratamento, isso pouco importa. O que é consenso é a necessidade de tratar os fatores de risco e as doenças agregadas, como a obesidade, diabetes, dislipidemia, hipertensão e esteatose hepática, que são consideradas verdadeiras epidemias do estilo de vida atual e se colocam como grandes desafios para pacientes, profissionais de saúde e sociedade.

Referências

1. Reaven GM. Banting lecture 1988. Role of insulin resistance in human disease. Diabetes. 1988;37(12):1595-607.

2. Grundy SM, Cleeman JI, Daniels SR, Donato KA, Eckel RH, Franklin BA, et al. Diagnosis and management of the metabolic syndrome: an American Heart Association/National Heart, Lung, and Blood Institute Scientific Statement. Circulation. 2005;112(17):2735-52.

3. ALBERTI, K. G. et al. Harmonizing the metabolic syndrome: a joint interim statement of the International Diabetes Federation Task Force on Epidemiology and Prevention; National Heart, Lung, and Blood Institute; American Heart Association; World Heart Federation; International Atherosclerosis Society; and International Association for the Study of Obesity. Circulation, v. 120, n. 16, p. 1640-5, Oct 2009.

4. KAHN, R. et al. The metabolic syndrome: time for a critical appraisal: joint statement from the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetes Care, v. 28, n. 9, p. 2289-304, Sep 2005