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A SHBG (do inglês, sex hormone-binding globulin)  é produzida pelo fígado e tem como principal função o transporte dos hormônios sexuais no sangue.

Condições fisiológicas (puberdade, gravidez), uso de medicações e algumas doenças influem nos níveis de SHBG. Está inversamente correlacionada ao estado nutricional, estando aumentada na anorexia nervosa e diminuída na obesidade.

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Síndrome dos Ovários Policísticos

Algumas mulheres se incomodam com os efeitos do excesso de hormônios masculinos na pele,tais como acne, oleosidade e pelos; outras, se preocupam com questões ligadas à (in)fertilidade. Há uma parcela das mulheres com pavor das possíveis complicações metabólicas e cardiovasculares. O fato é que a Síndrome dos Ovários Policísticos (SOP) pertuba de forma diferente quase todas as mulheres que receberam esse diagnóstico.

Normalmente, as mulheres produzem pequenas quantidades de hormônios “masculinos”, chamados andrógenos. O principal hormônio masculino é a testosterona. Sim, nesse caso devemos dosar a testosterona para avaliar seu EXCESSO (diferente da prática muito difundida de dosar a testosterona para avaliar uma “deficiência”).

As mulheres com Síndrome dos Ovários Policísticos (SOP) produzem quantidades levemente aumentadas de andrógenos.

A SOP pode afetar de cerca de 6,6% a 21% das mulheres em idade reprodutiva, na dependência do critério diagnóstico utilizado e da população estudada. 

O que é a Síndrome dos Ovários Policísticos?

Uma síndrome é um agrupamento de sinais (achados visíveis) ou sintomas resultante do excesso de hormônios masculinos circulantes. A síndrome pode ter algumas (mas nem todas) características abaixo:


• Ciclos menstruais irregulares ou ausentes por conta de pouca (oligo-ovulação) ou nenhuma ovulação (anovulação)
• Infertilidade
• Ganho de peso (principalmente gordura abdominal)
• Acne
• Excesso de pelos na face e no corpo
• Afinamento de cabelos
• Escurecimento da pele (acantose nigricante)
• Depressão ou ansiedade
• Alterações do sono

Algumas mulheres apresentam predomínio de alguns achados sobre outros.

Potencias causas da SOP

A exata causa da SOP é desconhecida. O tratamento da SOP pode reduzir o risco de complicações em longo prazo, como diabetes tipo 2 e doenças cardíacas nos pacientes de maior risco.

Resistência à ação da insulina – quando o corpo não consegue usar insulina de forma apropriada (resistência à ação da insulina), há aumento da secreção de insulina para tentar vencer essa resistência e fazer a glicose entrar na célula. A resistência insulínica pode estar presente na SOP e na obesidade. Esses dois problemas são geralmente encontrados em uma parcela das mulheres com SOP.

Na verdade, a resistência à insulina parece ser seletiva. Enquanto a insulina não é capaz de evitar a diminuição da proteína ligadora dos hormônios sexuais (SHGB), ela age bem no ovário estimulando a produção de andrógenos locais. A redução da SHBG aumenta a fração livre dos hormônios masculinos.

Genética – SOP parece ter uma herança genética. Ter mãe ou irmã com esta condição pode aumentar o risco de também ter a doença.

Obesidade – mulheres com SOP têm mais risco de ganhar peso em excesso e mulheres que são obesas tem mais risco de terem SOP. Há uma relação próxima, mas não absoluta, dessas duas condições.

Ao ultrassom, os ovários aparentam ter muitos pequenos folículos (também chamados cistos) que se arranjam em anel ao redor do ovário. Esses cistos correspondem a óvulos que não completaram seu desenvolvimento e não foram liberados pelo ovário (falha de ovulação ou anovulação). Essa é um dos fatores que causam infertilidade.

A SOP pode estar associada à uma série de problemas, mas nem todos se apresentam em pacientes que têm esse diagnóstico. As complicações podem ser:

-Abortamentos
Diabetes gestacional
-Pré-eclâmpsia
-Parto prematuro
-Câncer endometrial
-Diabetes tipo 2
-Hipertensão arterial
Síndrome metabólica
Alteração do colesterol e outras gorduras no sangue
-Apneia do sono está presente em até 50% das mulheres com SOP

Diagnóstico da Síndrome dos Ovários Policísticos

O diagnóstico de SOP deve ser feito mediante a exclusão de outras condições, tais como hiperplasia adrenal congênita (defeito na síntese de hormônios da glândula adrenal), tumores secretores de andrógenos, Síndrome de Cushing (excesso de produção de cortisol), hiperprolactinemia e anovulação hipotalâmica. 

Existem vários critérios diagnósticos para a definir a SOP. O mais aceito é o critério de Rotterdam, que considera dois de três critérios: 

  • oligo-ovulação ou anovulação crônica 
  • hiperandrogenemia e/ou hiperandrogenismo
  • achado de aspecto micropolicístico ao ultrassom  – Presença de 12 ou mais folículos com 02 a 09 mm de diâmetro ou aumento dovolume ovariano (> 10 cm3)

Um critério mais antigo, o do National Institute of Health (NIH), considera a necessidade dos dois primeiros critérios anteriores em conjunto, dispensando o achado ultrassonográfico. 

Ao utilizar o critério do NIH, cerca de 6,6% das mulheres em idade fértil teriam o diagnóstico de SOP. Esse número pula para aproximadamente 21% se for utilizado os critérios do consenso de Rotterdam. Esses números variam também conforme a população estudada.

Critérios diagnósticos para SOP

NIH, 1990 Rotterdam, 2003 Sociedade AE-PCOS, 2006 
Necessário ambos: Dois dos seguintes: Sinais clínicos ou laboratoriais de hiperandrogenismo (necessário) 
Oligo-ovulação ou anovulação Oligo-ovulação ou anovulação E um dos seguintes: 
Sinais clínicos ou laboratoriais de hiperandrogenismo Sinais clínicos ou laboratoriais de hiperandrogenismo Oligo-ovulação ou anovulação 
  Ovários policísticos à ultrassonografia Ovários policísticos à ultrassonografia 
Critérios diagnósticos para SOP

As complicações metabólicas e os potenciais riscos cardiovasculares parecem estar mais associados àquelas mulheres com hiperandrogenismo.  Nem todas as mulheres que têm aspecto de ovários policísiticos ao ultrassom têm a síndrome e nem todas as mulheres que têm a síndrome terão problemas cardiovasculares. Veja mais no post: sobrediagnóstico na SOP

Fenótipos da Síndrome dos Ovários Policísiticos

Em 2021 o National Institute of Health (NIH) recomendou o uso da classificação por fenótipos previamente recomendada por Azziz e colaboradores em quatro tipos:

Fenótipo A – hiperandrogenismo (clínico ou bioquímico) + disfunção ovulatória + morfologia policística dos ovários (SOP clássica)

Fenótipo B – hiperandrogenismo + disfunção ovulatória (SOP clássica);

Fenótipo C – hiperandrogenismo + ovários policísticos (sem disfunção ovulatória ou SOP ovulatória);

Fenótipo D – disfunção ovulatória + ovários policísticos (SOP não androgênica).

O fenótipo A e B, que são os clássicos, têm mais complicações do ponto de vista metabólico que os outros dois fenótipos.

Tratamento da Síndrome dos Ovários Policísticos

Um estilo de vida saudável, incluindo dieta adequada, atividade física, cessação do tabagismo, controle do peso são fundamentais para todas as mulheres com diagnóstico de SOP. Quando a mudança de estilo de vida não é suficiente, medicações podem são utilizadas para:

-regular o ciclo menstrual
estimular a ovulação (para as mulheres que desejam engravidar)
-reduzir o excesso de pelos e acne

A metformina é uma medicação muito utilizada para aquelas pacientes que têm resistência insulínica (e geralmente obesidade) como base para a formação de micropolicístos ovarianos. Muitas vezes, a metformina é suficiente para regularizar o ciclo menstrual.

As pílulas anticocepcionais (contraceptivos orais combinados) são muito utilizadas para o manejo da SOP. Aqui uso a palavra “manejo” pois a pilula na verdade não “trata” a SOP, mas ela deixa os ovários em repouso por inibir os hormônios hipofisários (FSH e LH) que estimulam o desenvolvimento dos folículos. Um apanhado da ação desses hormônios está detalhado na primeira parte do post “hormônios na gravidez“. O sangramento produzido pela pílula na verdade não é propriamente uma menstruação, mas o que chamamos de sangramento de deprivação (pela falta dos hormônios contidos na pílula). O objetivo da pílula é aumetar a SHBG, diminuindo a fração livre dos hormônios sexuais e deixando “em repouso” os ovários, no que se refere à produção hormonal e ovulação.

Modo de ação dos contraceptivos hormonais. Os estrogéno e progestógenos contidos na pilula inibem a liberação do FSH e LH, hormonios responsáveis pela maturação dos folículos e da liberação do óvulo maduro.

Os contraceptivos orais combinados e a metformina (em menor grau) conseguem amenizar os efeitos dos hormônios masculinos na pele e couro cabeludo, como acne, oleosidade e queda de cabelo (alopécia androgenética). Pode ser necessária a adição de outras medicações para bloquear de forma mais potente os efeitos dos andrógenos, como a espironolactona, quando as primeiras medicações não forem suficientes. Alguns exemplos de antiandrogênios mais utilizados são a espironolactona e a ciproterona.

Para indução da ovulação, a medicação mais utilizada é o citrato de clomifeno no nosso meio. A medicação de primeira linha seja o letrozol.

Considerações Finais

A Síndrome dos Ovários Policísticos é uma condição mais ou menos dependendo do critério diagnóstico utilizado. Existem diferentes apresentações clínicas, algumas com mais risco de desenvolver complicações metabólicas e cardiovasculares, além das implicações para o sistema reprodutor. Mais estudos são necessários para avaliar quais pacientes são de maior risco para essas desfechos clínicos, mas certamente não podemos colocar todas as pacientes em um mesmo patamar de risco. 

A mensagem final que gostaria de reforçar é que o diagnóstico deve ser muito criterioso e nunca deve ser dado de forma exagerada como parece estar acontecendo. Nem todas as mulheres vão ter todos os aspectos da síndrome, o que a torna seu diagnóstico e tratamento um grande desafio. Temos que lembrar também que a SOP é um diagnóstico de exclusão, ou seja, temos que descartar outras causas.

Então, diante desse diagnóstico, consulte o seu ginecologista e, se preciso, peça ajuda a um endocrinologista para avaliar se há risco cardiovascular, alterações metabólicas associadas e traçarem em conjunto o melhor tratamento alinhado com as suas expectativas.

Referências:

http://www.hormone.org/…/womens-h…/polycystic-ovary-syndrome

http://www.mayoclinic.org/…/…/basics/definition/con-20028841

Teede HJ, Misso ML, Costello MF, Dokras A, Laven J, Moran L, Piltonen T, Norman RJ; International PCOS Network. Recommendations from the international evidence-based guideline for the assessment and management of polycystic ovary syndrome. Hum Reprod. 2018 Sep 1;33(9):1602-1618. doi: 10.1093/humrep/dey256. Erratum in: Hum Reprod. 2019 Feb 1;34(2):388. PMID: 30052961; PMCID: PMC6112576. – https://academic.oup.com/humrep/article/33/9/1602/5056069

Diamanti-Kandarakis E, Dunaif A. Insulin resistance and the polycystic ovary syndrome revisited: an update on mechanisms and implications. Endocr Rev. 2012 Dec;33(6):981-1030. doi: 10.1210/er.2011-1034. Epub 2012 Oct 12. PMID: 23065822; PMCID: PMC5393155. Link – https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5393155/

Rotterdam ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS consensus workshop group. Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and long-term health risks related to polycystic ovary syndrome (PCOS). Hum Reprod. 2004 Jan;19(1):41-7. doi: 10.1093/humrep/deh098. PMID: 14688154. –https://prevention.nih.gov/sites/default/files/2018-06/FinalReport.pdf

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Fatos sobre a testosterona em homens e sua reposição

Muitos sintomas comuns como falta de energia, falta de desejo sexual, desânimo são atribuídos a uma possível falta de testosterona. Vários homens (e até mulheres)  apostam no uso desse hormônio para aumentar a vitalidade em muitas esferas da vida. Mas as indicações do uso da testosterona são bem específicas e o uso indiscriminado e em doses altas pode trazer prejuizos graves à saúde. Nesta postagem, uma breve introdução sobre a fisiologia normal da produção de testosterona, sintomas típicos de deficiência hormonal, indicação e contra-indicação da testosterona em homens.

A testosterona é o principal hormônio sexual masculino. É produzido pelos testículos e responsável pelo desenvolvimento de sinais na puberdade, tais como: crescimento de pelos em face e corpo, engrossamento da voz. Além disso, é importante para libido, produção de esperma e manutenção da saúde óssea e muscular.

Alguns fatos sobre a testosterona em homens:

  • A queda da testosterona vem com a idade: os níveis de testosterona geralmente caem por volta de 1% ao ano após os 30 anos, embora não seja totalmente depletados, mesmo em idades avançadas.
  • A produção de testosterona pode ser prejudicada por problemas nos testículos, hipófise, ou cérebro.
  • Aumento da prolactina secundária tumores ou uso de medicações podem diminuir a testosterona
  • Os níveis de testosterona variam com o dia, sendo mais altos na manhã e menores à noite
  • Os níveis de testosterona podem diminuir devido a exercício intenso, má nutrição, doença grave e certas medicações
  • Níveis normais de testosterona variam de 300 a 1000ng/dL, dependendo da idade e laboratório utilizado
  • As dosagens devem ser realizadas mais de uma vez para garantir um resultado mais acurado
  • Espermograma deve ser avaliado se houver problemas de fertilidade quando testosterona baixa
  • Considerar a fração livre ou biodisponível da testosterona para considerar deficiência se houver suspeita de testosterona baixa por redução na sua proteína ligadora (SHBG), comum na obesidade. 

A terapia com testosterona deve ser recomendada APENAS para pacientes com hipogonadismo, caracterizados por níveis baixos de testosterona confirmados em mais de uma amostra de sangue e a presença de um dos seguintes sintomas:

  • Diminuição da libido
  • Disfunção erétil (inabilidade de ter ou manter ereção) e ausência de ereções espontâneas
  • Queda na contagem de espermatozoides e infertilidade
  • Crescimento ou dor em mamas
  • Aumento da irritabilidade, dificuldade de concentração e humor deprimido
  • Ondas de calor (fogachos)

 Situações em que a reposição de testosterona é contra-indicada

  • Câncer de próstata ou mama (confirmado ou suspeito)
  • Aumento de próstata com dificuldade para urinar
  • Aumento da contagem de glóbulos vermelhos no sangue
  • Insuficiência cardíaca descompensada
  • Apneia obstrutiva do sono não tratada

Uma vez confirmada a baixa concentração de testosterona, prosseguimos a investigação da causa.

Quais são os níveis de testosterona são considerados baixos?

A investigação dos níveis de testosterona devem seguir alguns cuidados. A coleta deve ser feita pela manhã em em jejum.

Valores de testosterona total < 300 ng/dL são consideradas baixas. Porém, se a testosterona for normal-baixa em situações onde a SHBG é baixa, como infecção obesidade ou se for normal em pacientes com sintomas e que possam ter SHBG alta, como a infeção pelo HIV, recomenda-se a dosagem da fração livre da testosterona.

Se a testosterona total muito baixa, como < 150 ng/dL, não é necessário avaliar a fração livre. Testoeterona livre abaixo de 6,5ng/dL é compatível com hipogonadismo.

Uma vez confirmados os níveis baixos de testosterona, deve-se colher espermograma se o paciente tem interesse em avaliar fertilidade.

Classificação do hipogonadismo

O segundo passo, é avaliar se o problema está nos testículos (hipogonadismo primário) ou fora deles (hipogonadismo secundário). Então, dosamos o FSH e LH. Se altos, consideramos que o problema está nos testículos.
Se FSH e LH baixos ou inapropriadamente normais (está normal quando se esperava estarem altos), o problema pode estar na hipófise. Aqui, sempre a gente dosa prolactina e se avalia o uso de medicações e se necessário, faz exame de imagem da hipófise com ressonância magnética.

O problema pode ser orgânico, em que há lesão dos tecidos, ou funcional.

Abaixo, temos algumas causas de disturbios orgânicos

Hipogonadismo primárioHipogonadismo secundário
Síndrome e Klinefelter (cariótipo XXY)Tumor hipofisário ou hipotalâmico
Criptorquidia, distrofia miotônica, anorquiaSíndrome de sobrecarga de ferro
Quimioterapia, irradiação testicular, ordectomia Doença hipofisária ou hipotalâmica infiltrativa ou destrutiva
OrquiteIdiopático
Trauma testicular, torção
Idade avançada
Causas orgânicas do hipogonadismo masculino

As causas funcionais podem ser reversíveis em algumas situações. Ness categoria temos:

Hipogonadismo primárioHipogonadismo secundário
Medicações (inibidores da síntese de andrógenosHiperprolactinemia,
Doença renal crônica avançada*Opióides, esteroides anabolizantes, glicocorticoides
Obesidade grave, algumas doenças do sono
Abuso de álcool e maconha
Doenças sistêmicas*
Deficiência nutricional/excesso de exercício
Insuficiência de outros órgãos (fígado, coração, pulmão)
Comorbidades associadas à idade avançada
Causas funcionais do hipogonadismo masculino* combina primária e secundária.

A administração de testosterona NÃO é indicada para ganho de massa muscular ou para prevenir problemas associados ao envelhecimento (anti-aging). Também não é recomendada para melhorar controle glicêmico em pacientes com diabetes.

Não há evidências fortes na literatura científica que a reposição hormonal em longo prazo possa estar associada a aumento do risco de câncer ou eventos cardiovasculares.

Há vários métodos para reposição de testosterona. A escolha do método vai depender da causa que leva à diminuição dos níveis de testosterona, preferência do paciente, custo, tolerabilidade e preocupação em relação à fertilidade.

A reposição de testosterona é segura quando bem indicada em pacientes com DEFICIÊNCIA comprovada desse hormônio.

No Brasil, existem formulações comercialmente disponíveis que são injetáveis ou transdérmicas.

Substânciaformulaçãovia de administraçãonome comercial
Cipionato de testosterona200mg/2mlintramuscularDeposteron
Decanoato de testosterona250mg/1mlintramuscular Durateston
Undecilato de testosterona250mg/ml (ampola = 1000mg)intramuscularNebido, Hormus
Testosterona 50mg/sachêTransdérmicoAndrogel

Eventos adversos potenciais da reposição de testosterona

Eventos adversos em que há evidência científica
    Aumento dos glóbulos vermelhos
    Acne e pele oleosa
    Detecção de câncer de próstata subclínico
    Crescimento de câncer de próstata metastático
    Redução da produção de esperma e infertilidade
Eventos adversos incomuns para os quais há evidencia fraca da associação com administração de testosterona
    Ginecomastia (aparecimento de mamas)
    Calvície  (familial)
    Crescimento de câncer de mama
    Indução ou piora da apneia obstrutiva do sono
Eventos adversos formulação-específica 
    Injeções intramusculares 
        Flutuações no humor ou libido
        Dor no local da injeção
        Aumento dos glóbulos vermelhos (especialmente em idosos)
        Episódios de tosse imediatamente à injeçãoa
    Via transdérmica 
        Reações de pele no local de aplicação
        Risco potencial de transferência da testosterona para parceira ou outra pessoa que tenha contato próximo (lembrar de cobrir o local de aplicação com roupas e lavar a mãos após aplicação com água e sabão logo após administração da medicação)

a. Possível embolização do óleo para circulação dos pulmões

O uso de outras medicações como o citrato de clomifeno, letrozol vêm sendo estudadas, porém ainda não há liberação em bula para seu uso em homens. A vantagem dessa medicação seria que não teria impacto negativo (com possível benefício) sobre a fertilidade por estimular o eixo hipófise-testículo nos casos de hipogonadismo secundário (p.ex na obesidade).

Concluindo, a terapia com testosterona deve ser feita apenas nos casos de deficiência comprovada do hormônio. Seu uso deve ser prescrito  por um profissional habilitado e regularmente monitorada para que os benefícios superem o riscos.

Referências

Bendre SV, Murray PJ, Basaria S. Clomiphene Citrate Effectively Increases Testosterone in Obese, Young, Hypogonadal Men. Reprod Syst Sex Disord. 2015 Dec;4(4):155. doi: 10.4172/2161-038X.1000155. Epub 2015 Nov 13. PMID: 26844009; PMCID: PMC4734653.

Shalender Bhasin, Juan P Brito, Glenn R Cunningham, Frances J Hayes, Howard N Hodis, Alvin M Matsumoto, Peter J Snyder, Ronald S Swerdloff, Frederick C Wu, Maria A Yialamas, Testosterone Therapy in Men With Hypogonadism: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline, The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, Volume 103, Issue 5, May 2018, Pages 1715–1744, https://doi.org/10.1210/jc.2018-00229

Hormone.org

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