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Endocrinologia Feminina, Tireoide

Hipotireoidismo subclínico na gravidez

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A gravidez é um turbilhão hormonal e a tireoide não deixa de ser uma importante peça nesse processo. Um dos problemas mais comuns que o endocrinologista atende é de mulheres com alterações nos exames da tireoide, principalmente os casos de hipotireoidismo subclínico na gravidez. Nesse texto, comentarei um pouco das alterações que a gestação promove nos exames da tireoide e indicações de tratamento dos casos leves de hipotireoidismo.

Influência da gestação na tireoide

A função tireoidiana em mulheres gestantes é diferente das não gestantes.  Isso porque sofre influência de dois hormônios: a gonadotrofina coriônica humana (hCG) e estrógeno. A estrutura molecular do hCG é semelhante ao TSH por compartilhar a subunidade alfa, como vimos no post de hormônios na gravidez. Assim sendo, o hCG pode estimular levemente a tireoide, aumentando a produção dos hormônios tireoidianos e reduzindo o TSH e aumentando o volume da tireoide em 10 -15%. Como a concentração do hCG é maior no primeiro trimestre, se observa uma redução mais significativa do TSH nesse período, podendo até ficar abaixo do valor de referência para mulheres não gestantes.

Ilustração com os hormônios glicoproteicos
Figura 1. Hormônios glicoproteicos se diferenciam entre eles pela subunidade beta.

O aumento da tireoide geralmente não é aparente no exame físico, mas pode ser observado em métodos mais sensíveis como a ultrassonografia.

O estrógeno aumenta a quantidade da proteína ligadora ou carreadora dos hormônios tireoidianos (TBG), como também já vimos no post sobre hormônios ligados e livres. Assim como as pílulas anticoncepcionais, a gravidez aumenta a dosagem de T4 total (por aumento TBG), mas não do T4 livre.

Figura 2. Proteínas transportadoras e seus respectivos hormônios carreados

Qual o valor normal de TSH na gravidez?

Seria ideal que todo laboratório de análises fizesse um estudo na população que atende para responder à essa pergunta. Alguns laboratórios fazem essa avaliação com a sua população ou seguem as recomendações da Sociedade Brasileira de Endocrinologia, da Associação Americana de Tireoide (ATA) ou algum estudo científico relevante na população brasileira.

Nos EUA e na Europa e no Brasil, o limite superior do valor de referência para o TSH no primeiro trimestre de gravidez é de 2,5 mU/L e de 3,0 mU/L no segundo e terceiro trimestres.

Para os laboratórios que têm sua padronização interna, o limite inferior do TSH pode ser reduzido em 0,4 mU/L, enquanto o limite superior pode ser reduzido em aproximadamente 0,5 mU/L no primeiro trimestre. Dessa forma, se um laboratório tem como valores de referência do TSH em mulheres não grávidas os valores de 0,45 a 4,5 mU/L, poderíamos considerar que no primeiro trimestre da gravidez, os valores de referência seriam de 0,15 a 4,0 mU/L. Abaixo, um exemplo de exame de um laboratório que usa como referência um valor de 0,45 a 4,5 mU/L e que faz duas observações quanto aos valores de referência para cada trimestre. Notem que, dependendo da referência utilizada, o valor superior pode ser de 2,5 mU/L (SBEM) ou 4,0 mU/L (ATA).

Figura 3. Exemplo de resultado de um laboratório cujo valor de referência do TSH é 0,45 a 4,5 mU/L

Já o laboratório abaixo, utiliza faixas diferentes de TSH conforme faixa etária e adota para gestantes a regra de reduzir 0,5 mU/L do limite superior da normalidade, utilizando a referência da ATA.

Figura 4. Exemplo de resultado de TSH que utiliza a sugestão da ATA em reduzir 0,4 mU/L do limite inferior e 0,5 mU/L do limite superior do método

O terceiro exemplo de resultado utiliza como referência de valores de normalidade para cada trimestre da gestação a recomendação da ATA e de um estudo realizado no Rio de Janeiro.

Figura 5. Exemplo de resultado de um laboratório que utiliza a referência de um estudo científico nacional

Essa diferença de resultado entre laboratórios pode explicar o porquê que de diferentes condutas médicas frente a um resultado de TSH fora dos valores de referência.

Tratamento do hipotireoidismo subclínico na gravidez

A avaliação tireoidiana é rotina no pré-natal. Não será objetivo desse texto falar sobre complicações do hipotireoidismo na grávida e no bebê. Muitas pacientes chegam para consulta com alterações leves dos hormônios tireoidianos e as condutas podem não ser muito homogêneas, principalmente quando é o caso do hipotireoidismo subclínico.

Quando o TSH está fora do valor de referência, mas o T4 livre ainda está dentro dos limites da normalidade, dizemos que é um hipotireoidismo subclínico. Na gestação, a conduta é diferente para mulheres adultas não grávidas em alguns aspectos.

Da mesma forma que na população geral, um TSH alto com T4 livre normal deve ser repetido. Na ocasião da nova coleta, solicitam-se os autoanticorpos, especificamente o anti-TPO.

Segundo a última diretriz da Associação Americana de Tireoide, nas mulheres grávidas com TSH > 2,5 mU/L devem ter seus autoanticorpos dosados para definir a conduta a ser tomada. A recomendação da reposição de hormônio tireoidiano no hipotireoidismo subclínico na gestação são as seguintes:

O tratamento do hipotireoidismo subclínico na gravidez é RECOMENDADO:

  • TSH acima do valor de referência com anti-TPO positivo
  • TSH > 10 mU/L com anticorpos negativos

O tratamento do hipotireoidismo subclínico na gravidez PODE SER CONSIDERADO

  • TSH > 2,5 mU/L e abaixo do valor de referência com anti-TPO positivo
  • TSH acima do valor de referência e abaixo de 10 mU/L com anticorpos negativos

O tratamento do hipotireoidismo subclínico na gravidez NÃO É RECOMENDADO

  • TSH abaixo do valor de referência e anticorpos negativos

Lembrando que os valores de normalidade podem variar conforme a referência utilizada pelo laboratório. Entretanto, é muito comum no nosso meio que se trate qualquer gestante no primeiro trimestre de gestação se o TSH estiver acima de 2,5 mU/L, mesmo sem autoanticorpos presentes. Esse tratamento é apenas recomendado em absoluto para mulheres que farão fertilização in vitro.

Considerações finais

Quando o assunto é tireoide, muito se fala se não estamos tratando demasiadamente. Conforme as diretrizes mais recentes, há uma possibilidade de não se tratar todas as gestantes se elas tiverem anticorpos negativos e TSH > 2,5 mU/L e abaixo do valor de referência do método e evitar o sobretratamento.

Converse com o seu médico e entenda qual as recomendações que ele segue ao prescrever ou não hormônio tireoidiano na gravidez.  

Referências

MORAIS, Nathalie Anne de Oliveira e Silva de et al . Recent recommendations from ATA guidelines to define the upper reference range for serum TSH in the first trimester match reference ranges for pregnant women in Rio de Janeiro. Arch. Endocrinol. Metab.,  São Paulo ,  v. 62, n. 4, p. 386-391,  Aug.  2018.  https://doi.org/10.20945/2359-3997000000064.

2017 Guidelines of the American Thyroid Association for the Diagnosis and Management of Thyroid Disease During Pregnancy and the PostpartumErik K. Alexander, Elizabeth N. Pearce, Gregory A. Brent, Rosalind S. Brown, Herbert Chen, Chrysoula Dosiou, William A. Grobman, Peter Laurberg, John H. Lazarus, Susan J. Mandel, Robin P. Peeters, and Scott SullivanThyroid201727:3, 315-389

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Tireoide

Suplementação de selênio e doenças da tireoide

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O selênio é um mineral muito famoso para tratar doenças tireoide, juntamente com o iodo. Pudera, a tireoide é o órgão mais rico nesses minerais e tem diversas selenoproteínas. Essas proteínas têm em sua estrutura o selênio e são relacionadas às atividades antioxidantes e anti-inflamatórias e, talvez, por isso seu papel seja muito estudado na evolução das doenças autoimunes e outras doenças da tireoide (tireoidite de Hashimoto, Doença de Graves, tireoidite pós-parto e bócio).

Na produção dos hormônios tireoidianos são gerados radicais livres pela enzima tireoperoxidase. Esses radicais livres têm um oxigênio livre que pode danificar diversas estruturas da célula e, por isso, existem mecanismos naturais de defesa antioxidantes internos, através da família das glutationas peroxidases e outras enzimas. Nossa, bateu até uma nostalgia agora… Os mecanismos antioxidantes foram assunto da minha tese de doutorado, mas foi em diabetes. Quem quiser saber mais sobre esses mecanismos, tem um link para o texto da tese nas referências (1).

Além disso, há as selenoproteínas, chamadas de deiodinases, que participam na ativação e inativação dos hormônios. Por exemplo, a produção do T3, T3 reverso na glândula e do T3 nos tecidos periféricos tem a ação de selenoproteínas. Lembrando que o T3 é a forma ativa do hormônio tireoidiano.

Figura 1. Produção dos hormônios tireoidianos. O selênio está envolvido na produção dos hormônios tireoidianos (deiodinases) e nos mecanismos antioxidantes dos produtos da tireoperoxidase

Diante de tanta importância para tireoide, não é raro que quem tenha doença dessa glândula ou queira preveni-la suplemente selênio. Mas será que é necessário mesmo? Existe algum risco nisso?

Suplementação de selênio – a dose faz o veneno

Vamos falar um pouquinho do selênio e os problemas que podem ser causados pela sua falta e seu excesso. Na medicina, às vezes, observamos que algum componente do sangue ou alguma outra característica que a pessoa apresente se estiver em falta ou excesso é ruim para saúde. Se correlacionarmos com algum desfecho, essa característica pode desenhar uma curva em “U” ou em “J”.

A figura abaixo vai ilustrar melhor: a deficiência de selênio foi relacionada à maior mortalidade, mas o excesso também.

Figura 2. Relação entre estado nutricional do selênio e risco para doenças e mortalidade. Modificado de Winther e colaboradores.

E tem mais ainda, os níveis tóxicos do selênio podem ser muito próximos aos níveis considerados ótimos. Por isso, a frase de Paracelsus “a dose faz o veneno” pode ser aplicada para o selênio. Muito selênio pode ser remédio ou veneno (2).

Os níveis de selênio podem ser medidos no plasma e refletem o estado nutricional, levando em conta a ingestão de selênio nos poucos dias anteriores. Mais sofisticada é a avaliação do selênio nos glóbulos vermelhos. Essa modalidade reflete a função da atividade antioxidante da GPX (uma selenoproteína) nesse elemento sanguíneo e verifica o estado nutricional baseado na ingesta do selênio nos últimos três meses.  

Selênio para tireoide

Há quase uma década atrás, uma revista muito prestigiada, a Lancet, listou vários benefícios do selênio (3) pela compilação dos estudos feitos nos anos anteriores. Para tireoide, citaram a redução dos títulos de autoanticorpos e o potencial benefício do selênio na tireoidite de Hashimoto, no não desenvolvimento de tireoidite pós parto em mulheres com anticorpos positivos, no bócio e na Doença de Graves, sobretudo naqueles pacientes com oftalmopatia (quando os olhos ficam “saltados”). Os estudos que a publicação se baseou foram estudos epidemiológicos.

Vale comentar que os estudos epidemiológicos são aqueles em que se tenta correlacionar hábitos de vida, alimentação, exercício em muitas outras coisas a proteção ou maior risco de desenvolver doenças. Como o próprio nome diz, o pesquisador não faz nada ativamente, só observa e analisa as correlações que lhe interessa. Nenhuma intervenção é feita.

Já nos ensaios clínicos, alguma intervenção é feita. A intervenção é a base do experimento científico. Vai se testando se um remédio, um suplemento, um tipo de exercício físico etc. faz mesmo diferença no resultado final, que pode ser a redução de um fator de risco ou mesmo do aparecimento de uma doença. Quem não está atento aos estudos das vacinas contra covid. A vacina é uma intervenção e tem foi comparada ao placebo no desenvolvimento da infecção pelo coronavírus para ver se há alguma eficácia.

Os ensaios clínicos tem um melhor grau de evidência científica que os estudos observacionais. Mas mesmo os estudo de intervenção têm suas falhas na metodologia e temos sempre uma frase no final do estudo “precisamos mais estudos”, “esses achados necessitam ser confirmados” etc.

Novas evidências científicas observaram a redução dos autoanticorpos, mas não houve impacto na função da tireoide. Mesmo que o anti-TPO reduzisse na tireoidite de Hashimoto, não havia mudança sobre a progressão para o hipotireoidismo (alteração do TSH). Parece que não adiantou muito dar selênio, já que seria ótimo se os anticorpos não levassem à doença. Comentei sobre os anticorpos e a tireoidite de Hashimoto no último post.

Essas evidências foram resumidas e publicadas em uma revisão de uma revista de grande credibilidade em 2020. Nesse artigo, os autores relatam que estudos epidemiológicos sugeriram que havia um aumento da frequência de doenças da tireoide em pessoas com deficiência de selênio, mas o limite entre o deficiente e o tóxico é estreito, como já falado. Segue a lista dos destaques:

  • Nas doenças autoimunes da tireoide (Hashimoto e Graves) a suplementação de selênio reduz os níveis de autoanticorpos, mas só que só que não diminuiu a porcentagem de pessoas que precisaram tomar medicação para tireoide em estudos de intervenção. Dar selênio não fez com que menor quantidade de pessoas precisasse usar medicação para tireoide.
  • Estudos observacionais indicaram a deficiência de selênio como fator de rico para bócio, mas esse achado tem que ser confirmado com um estudo em que se dê selênio para ver se o desenvolvimento de bócio diminui (estudo de intervenção)
  • Na Doença de Graves, a suplementação de selênio parece facilitar a normalização dos hormônios, mas esse resultado precisa ser confirmado.
  • O tratamento com selênio é largamente utilizado entre os médicos clínicos nas doenças autoimunes da tireoide, mas atualmente é apenas recomendado para o tratamento de oftalmopatia de Graves leve.

Os autores concluem que esses achados deveriam mudar as atuais condutas em relação à suplementação de selênio para tireoide e reservar apenas para os casos de oftalmopatia de Graves leve.

Recomendações diárias e fontes de selênio na dieta

Bem, é fato que a deficiência de selênio não é boa. Então, qual é a recomendação da quantidade desse mineral e onde encontrá-lo?

Encontramos diversas recomendações diferentes em relação à quantidade ingerida de selênio. A recomendação de 55mcg para homens e mulheres é adotada em alguns no Reino Unido. No Brasil, para adultos, a ANVISA sugere 34mcg/dia para adultos. Em gestantes e lactantes é de 30 e 35mcg/dia, respectivamente (4).

As fontes alimentares: carnes, frutos do mar, laticínios, grãos e castanhas (a castanha do Pará é o alimento mais rico em selênio. Uma única castanha do Pará já fornece a quantidade suficiente de selênio por dia em qualquer idade ou situação. Mas como a castanha do Pará não é um alimento comum na mesa do brasileiro e nem é para todos os bolsos, eu deixo como sugestão para consulta de fontes alimentares um artigo que fala de alimentos típicos da culinária local, que começa já pelo feijão com arroz (5).

Figura 3. Alimentos ricos em selênio

Considerações finais

Para os pacientes, eu diria que mesmo que você esteja convencido que o selênio faz bem para sua saúde, tenha cuidado com os excessos. Suplemente apenas se a deficiência em selênio seja realmente comprovada, já que muito selênio pode fazer mal. A menos que você tenha alguma uma dieta extremamente restrita ou que tenha alguma condição que leve à deficiência de absorção de minerais, como é a cirurgia bariátrica, a deficiência de selênio é coisa rara. Procure ajuda profissional, não faça suplementação por conta própria.

Para os colegas médicos e demais profissionais de saúde que mexem com suplementação, também deixo o recado de cautela na suplementação de selênio. Não há evidências científicas que ele faça diferença na maioria dos problemas de tireoide conforme as últimas publicações.

Referências

  1. VIEIRA, Suzana Maria de Souza. Estudo da associação entre polimorfismo em genes relacionados ao metabolismo da glutationa e a suscetibilidade a complicações microvasculares no diabete melito tipo 1 [doi:10.11606/T.5.2009.tde-22062009-194802]. São Paulo : Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo, 2009. Tese de Doutorado em Endocrinologia.
  2. Winther KH, Rayman MP, Bonnema SJ, Hegedüs L. Selenium in thyroid disorders – essential knowledge for clinicians. Nat Rev Endocrinol. 2020 Mar;16(3):165-176. doi: 10.1038/s41574-019-0311-6. Epub 2020 Jan 30. PMID: 32001830.
  3. Margaret P Rayman,Selenium and human health,The Lancet. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(11)61452-9.
  4. REGULAMENTO TÉCNICO SOBRE A INGESTÃO DIÁRIA RECOMENDADA (IDR) DE PROTEÍNA, VITAMINAS E MINERAIS”http://bvsms.saude.gov.br/bvs/saudelegis/anvisa/2005/rdc0269_22_09_2005.html
  5. Concentrações de selênio em alimentos consumidos no Brasil
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Tireoide

É ou não é Hashimoto?

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Essa talvez seja uma das perguntas mais comuns e mais difíceis de responder. Aqui, nesse post, o objetivo não é dar uma resposta pronta, mas fazer pensar um pouco. É muito, mas muito comum que eu receba pacientes com exames de anticorpos contra a tireoide positivos, mas sem hipotireoidismo, que me perguntam se tem ou não Hashimoto e se precisam tratar as alterações dos seus exames tomando hormônio de tireoide.

Muitas vezes eu tenho que investir um bom tempo para explicar como os endocrinologistas se posicionam sobre as alterações dos anticorpos e quais são as recomendações baseadas nos artigos científicos publicados até o momento.

Vamos lá! Se a gente for pegar ao pé da letra, teremos que ver de onde vem o nome da Tireoidite de Hashimoto, quais foram as descobertas ao longo do tempo e o que pensamos dela hoje em dia.

Hakaru Hashimoto e sua descoberta

A tireoidite ou doença de Hashimoto levou esse nome em homenagem ao seu descobridor, como acontece com frequência na medicina. O médico japonês Hakaru Hashimoto (1881−1934) pegou o tecido tireoidiano de quatro mulheres acima de 40 anos que retiraram parte da tireoide como tratamento de bócio.

Hakuru Hashimoto

Bócio, como vimos em um post passado, é o aumento do volume da tireoide.

Bócio

A parte da tireoide que foi retirada por Hashimoto foi posteriormente examinada ao microscópio. O pesquisador identificou células de defesa (linfócitos) entre as células tireoidianas, batizou essa inflamação com “Struma linfomatosa” e publicou sua descoberta em um jornal alemão em 1912. “Struma” pode ser traduzido como bócio.

Histologia – como é vista ao microscópio – da tireoidite linfocítica ou de Hashimoto

Uma das quatro pacientes estudadas por Hashimoto era tratada com extratos de tireoide (tinha hipotireoidismo, sem dúvida) e outras duas provavelmente também tinham essa disfunção. Ele comparou essas alterações aos outros tipos de tireoidite que resultavam em bócio. O trabalho de Hashimoto não foi inicialmente reconhecido como importante e a discussão era essencialmente sobre se era uma descoberta relevante ou não nos estudos sobre os tipos de bócio.

Descoberta dos anticorpos contra a tireoide

Só na década de 50, a Doença de Hashimoto foi reconhecida como uma doença autoimune. A doença autoimune ocorre quando o próprio organismo desenvolve mecanismos para atacar e inflamar a glândula. A tireoidite de Hashimoto foi a primeiradoença autoimune órgão-específica descrita, ou seja, os anticorpos descobertos só atingiriam a tireoide. Nessa época também associaram esse tipo de tireoidite ao hipotireoidismo e correlacionaram os anticorpos e às alterações histológicas descritas por Hashimoto, mesmo em pacientes sem bócio ou atrofia da tireoide.

Nos anos 70, testes laboratoriais (notadamente o anti-TPO) foram desenvolvidos no Japão e a população foi testada para esses anticorpos. Eles descobriram que 10% das mulheres adultas na população geral tinham anticorpos positivos e um terço destas tinha leve bócio.  

O que significa o Hashimoto para os endocrinologistas?

As sociedades médicas brasileira e americana de endocrinologia/tireodie em suas páginas oficiais na internet (2,3) descrevem a tireoidite de Hashimoto como a principal causa de hipotireoidismo. Dessa forma, o diagnóstico de hipotireoidismo pelos exames de TSH e T4 livre. Depois do diagnóstico de hipotireoidismo é que vamos atrás da causa e solicitamos os anticorpos contra a tireoide.

Como já comentado em uma publicação anterior, os anticorpos em si não indicam tratamento. Uma pessoa com anticorpo positivo e que tem um funcionamento suficiente da tireoide tem um RISCO maior de desenvolver hipotireoidismo. Se acompanharmos cem pessoas com anticorpos positivos a cada ano, apenas 3 a 5 destas 100 pessoas desenvolverão hipotireoidismo.

Não existem dados de prevalência no Brasil e não e achei muitas informações sobre o tema. Em um dos textos consultados (4), os autores descrevem que 5% dos caucasianos tenham tireoidite de Hashimoto. O hipotireoidismo clínico pode ser evidente em 0,1 a 2% da população ou 10-15% poderiam ter hipotireoidismo subclínico. A doença é de 5 a 10 vezes mais comum em mulheres e o pico de diagnóstico está entre os 45 e 65 anos de idade, mas pode acontecer em crianças também.

Atualmente, para os endocrinologistas, a tireoidite de Hashimoto é sinônimo de hipotireoidismo de causa autoimune. Ainda não reconhecemos que os anticorpos sozinhos poderiam dar algum sintoma. Os sintomas são decorrentes do hipotireoidismo e não dos anticorpos.

Os anticorpos contra tireoide são positivos, é necessário tratar?

Até o momento, não há orientação das entidades científicas para tratarem pessoas com anticorpos positivos de exame de TSH e T4 livre normais.

Sou da corrente que os anticorpos positivos não são uma doença em si, com sintomas e tudo mais. Eles são fator de risco e estão diretamente envolvidos na causa de uma doença que pode ou não se desenvolver com o tempo: a tireoidite que leva ao hipotireoidismo. Para não haver confusão e pânico, não é realmente uma prática recomendada a solicitação de anticorpos contra a tireoide ao mesmo tempo que os exames de função da tireoide (TSH e T4 livre) e muito menos pedir anticorpos isolados.

Sintomas como fadiga, queda de cabelo, ganho de peso são tão comuns na população geral. Naturalmente, encontramos esses mesmos sintomas nas pessoas com anticorpos positivos e sem hipotireoidismo. Seria necessário um estudo que verificasse uma diferença estatísticamente significantiva da presença dos sintomas maior naquelas pessoas que têm só os anticorpos positivos, mas é extremamente difícil que estudos com boa metodologia científica para responder essa pergunta sejam factíveis.

No momento, temos que considerar que possa existir uma mera coincidência entre os sintomas e os anticorpos positivos.

Considerações finais

Se formos rever a história, a Doença de Hashimoto foi descrita para mulheres com bócio. Com o avançar da ciência, descobrimos que a tireoidite de Hashimoto pode acontecer sem bócio e é causada por anticorpos contra a tireoide.

O que vemos hoje é que os anticorpos são interpretados como uma doença em si. Parece que se criou um estigma das pessoas que tem anticorpos positivos sem hipotireoidismo são extremamente doentes e que uma gama de sintomas pode ser atribuída ao “Hashimoto” delas.

Há milhares de publicações não científicas sobre Hashimoto e do quadro clínico que os anticorpos causariam mesmo sem alteração da função da tireoide. Cabe a quem procura informação na internet seguir ou não o que pensa a ciência até hoje ou seguir o que lhe parece fazer mais sentido. O que é notório é que as pessoas atribuam os seus sintomas às alterações dos anticorpos, o que pode causar no mínimo um alento para o sofrimento delas. Respeito os pontos de vista, mas sigo o que as diretrizes recomendam atualmente sobre não tratar as pessoas com anticorpos positivos e com o funcionamento da tireoide normal. 

Referências

  1. Sawin CT. The heritage of Dr. Hakaru Hashimoto (1881-1934). Endocr J. 2002 Aug;49(4):399-403. doi: 10.1507/endocrj.49.399.
  2. Página da Sociedade Brasileira de Endocrinologia – Departamento de tireoide – Tireoidite de Hashimoto
  3. Texto da Associação Americana de Tireoide – Hashimoto’s Thyroiditis (Lymphocytic Thyroiditis)
  4. Pyzik, Aleksandra et al. “Immune disorders in Hashimoto’s thyroiditis: what do we know so far?.” Journal of immunology research vol. 2015 (2015): 979167. doi:10.1155/2015/979167
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