Os sistemas de monitorização contínua de glicose têm sido uma revolução no manejo dos níveis glicêmicos de pessoas com diabetes. Nesse post, serão detalhados alguns aspectos de resultados do Sistema Flash de Monitoramento da Glicose (FreeStyle Libre).
Nesse sistema de monitorização contínua de glicose, um sensor dura em média 14 dias. A medida da glicose intersticial (líquido que banha as células) pode ser obtida a qualquer momento pela aproximação do sensor ao leitor e sem picadas! Independentemente das leituras por aproximação, as medidas de glicose são continuamente armazenadas.
SETAS DE TENDÊNCIA
A monitorização contínua também fornece a tendência de subida ou queda e a velocidade dessas variações pelas setas de tendência. Na figura abaixo, a seta de tendência não está inclinada e demostra que naquele momento os níveis glicêmicos estão estáveis. Como as variações da glicemia no sangue (glicemia capilar ou ponta de dedo) vêm primeiro que as variações da glicose no interstício (medida pelo sensor), pode haver um atraso da detecção de uma uma hiper ou hipoglicemia na glicose medida no sensor quando comparada à medida obtida pela glicemia capilar.
Podemos imaginar as variações entre essas duas medidas como vagões do trem numa montanha russa, sendo o primeiro vagão a glicemia capilar e a glicose intersticial um vagão que viria atrás. Desse modo, nas subidas e descidas esses vagões não estariam num mesmo nível. Dito isto, para avaliar a acurácia da medida da glicose intersticial (sensor) comparada à glicemia capilar, deve-se procurar momentos onde a seta de tendência está reta no leitor.
Sistema Flash – leitura dos dados do sensor com leitor próprio
BAIXANDO OU COMPARTILHANDO OS RESULTADOS
Os resultados dessa leitura contínua pode ser visualizados através de gráficos no próprio leitor ou relatórios dos resultados baixados no programa do fabricante.
Atualmente, também é possível a leitura dos sensor por determinados smartphones. Os resultados são enviados para uma nuvem e podem ser compartilhados com outras pessoas e profissionais de saúde em tempo real através da nova plataforma – o Libreview.
ANALISANDO OS GRÁFICOS
Um dos gráficos mais úteis é o que resulta da sobreposição dos valores de glicemia dos 14 dias para construir um relatório dos padrões diários com perfil de glicose ambulatorial ou AGP (do inglês – Ambulatory Glucose Profile). Fig 1
Fig 1. Exemplo de gráfico de padrões diários (AGP).
O AGP fornece:
Glicemia média diária, que a partir da qual estima-se a HbA1c por uma fórmula matemática
Dividindo-se a amplitude entre o maior e o menor valor ao longo do dia em 4 partes (quartis), obtemos 3 tipos de curvas:
Quartil 1 que corresponde à curva do percentil 25 – 25% das valores estão abaixo dessa curva e 75% acima
Quartil 2 que corresponde à curva do percentil 50 ou mediana – divide metade das medidas para cima e para baixo, representada pela curva escura central (Fig 2)
Quartil 3 que corresponde à curva percentil 75 – 25% dos valores estão acima
Fig 2. Curva representativa da mediana das medidas de glicose
O intervalo interquartílico abrange a área onde estão 50% dos valores da glicemia, representado pela área azul escura (Fig 3). É um dos parâmetros que pode ser utilizado para a avaliação da variabilidade glicêmica. Se toda área azul escura estiver contida nos limites definidos como alvo (retas superior e inferior), teremos que 50% dos valores glicêmicos encontram-se dentro do esperado.
Fig 3. Representação dos percentis 25 e 75 e intervalo interquartílico
Ainda temos nos gráficos a representação de dois mais dois percentis:
Curva do percentil 90 – 90% dos valores está abaixo dessa curva e 10% acima. A área azul clara superior representa os valores entre o percentil 75 e 90.
Curva do percentil 10– 10% das valores estão abaixo dessa curva. A área azul clara inferior representa os valores entre o percentil 10 e 25. Fig 4
Fig 4. Representação dos percentis 10 e 90
O intervalo entre esses dois percentis abrange 80% dos valores dos valores de glicemia. Em outras palavras, se toda área entre as inferior e a superior 80% dos valores estarão dentro da área das retas que limitam os alvos definidos (área hachurada). Fig 5
Fig 5. Representação da mediana e diversos percentis
VARIABILIDADE GLICÊMICA
Quanto maior a amplitude entre essas curvas, maior a variabilidade glicêmica. De forma inversa, quanto menores essas áreas, menor a variabilidade da glicose.
A variabilidade glicêmica é por muitos autores considerada como um fator de risco para complicações do diabetes, principalmente, as macrovasculares.Em outras palavras, a variabilidade glicêmica é um processo caracterizdo pela amplitude, frequência e duração das flutuações da glicose.
Há algumas formas matemáticas de avaliar a variabilidade glicêmica, entre elas estão o desvio-padrão e o coeficiente de variação. A percentagem do coeficiente de variação (CV) foi eleita para determinar o limite númerico entre a glicemia estável e instável. Níveis estáveis de glicose são definidos como tendo um CV < 36%, e níveis instáveis de glicose são definidos como CV ≥36%.
TEMPO NO ALVO – TIME IN RANGE (TIR)
Uma vez definidos os valores de glicemia mínima e máxima para cada pacientes ainda temos o tempo e a percentagem dentro, acima e abaixo dos alvos propostos.
Há alguns anos, literatura científica começou a falar em tempo no alvo, do inglês time in range (TIR). Esse novo parâmetro determina porcentagens aceitáveis de valores abaixo, acima e dentro do intervalo de alvo padronizado como 70 – 180 mg/dL. Fig 6
“Como recomendação para a maioria dos pacientes com DM1 e DM2 ficaram estabelecidos, como indicadores de um bom controle glicêmico:
> 70% do tempo no alvo entre 70-180mg/dL (3.9-10.0 mmol/L)
< 4% do tempo < 70 mg/dL (< 3.9 mmol/L)
< 1% do tempo < 54 mg/dL (< 3.0 mmol/L)
< 25% do tempo > 180 mg/dL (> 10.0 mmol/L)
< 5% do tempo > 250 mg/dL (> 13.9 mmol/L)
Para pacientes fragilizados e com risco maior de hipoglicemia:
> 50% do tempo no alvo entre 70-180 mg/dL (3.9-10.0 mmol/L)
< 1% do tempo < 70 mg/dL (< 3.9 mmol/L)
< 10% do tempo > 250 mg/dL (> 13.9 mmol/L)
Para diabetes tipo 1 que ficaram gestantes:
70% do tempo entre no alvo entre 63-140 mg/dL (3.5-7.8 mmol/L)
< 4% do tempo < 63 mg/dL (< 3.5 mmol/L)
< 1% do tempo entre < 54 mg/dL (< 3.0 mmol/L)
< 25% do tempo acima de > 140 mg/dL (>7.8 mmol/L).”
Para diabetes gestacioanl
75-90% do tempo entre no alvo entre 63-140 mg/dL (3.5-7.8 mmol/L)
Para diabetes gestacional e pacientes com diabetes tipo 1 ficaram gestantes já está aprovado no Brasil.
Ao longo do tratamento, esses números podem ser avaliados comparativamente para um mesmo indivíduo.
Gráfico mostrando o tempo no alvo. No exemplo em questão, o tempo no alvo foi de 88% com 2% de hipoglicemia (intervalo entre 70 -180mg/dL)
CONSIDERAÇÕES FINAIS
Além da comodidade para os usuários, as novas tecnologias trazem mais informações para as tomadas de decisões dos próprios pacientes e ajudar profissionais nas suas condutas para obeter o controle do diabetes. Dois indivíduos que tenham uma mesma HbA1c podem ter valores muito diferentes no que se refere à variabilidade glicêmica, tempo no alvo e episódios de hipoglicemia. O sistema de monitorização contínua ajuda a revelar se uma HbA1c no alvo representa também um controle glicêmico estável.
As novas tecnologias vieram para ficar! Entretanto, elas representam uma parcela no controle do diabetes. Sem educação em diabetes, as novas tecnologias são insuficientes para seu propósito. Por falar nisso, tem um post muito legal que escrevi para o Slow Medicine. Convido você a conferir esse texto também!
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Suzana
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Insulina prandial – picos de liberação para a captação de nutrientes da refeição, principalmente carboidratos.
No tratamento do diabetes tipo 1, o grande desafio é mimetizar os dois padrões de secreção fisiológica de insulina pelo pâncreas normal. Para isso, dois tipos de insulina são necessários: um de ação mais lenta que imitaria a insulina basal e outra de ação mais rápida, que faria o papel da insulina prandial.
Terapia insulínica basal-bolus
A insulina basal é administrada de forma independente da refeição e a insulina prandial em “bolus” antes de cada refeição. Esse esquema da utilização de dois tipos de insulina é conhecido como basal-bolus.
A insulina de ação rápida também pode ser usada para reduzir os níveis de glicemia para valores menores quando há um grande aumento dos seus níveis (hiperglicemia). Essa é a insulina de correção, que vem para corrigir o pico de glicose, enquanto a dose de insulina prandial é utilizada para prevenir o pico pós-refeição.
Na hipoglicemia, o pâncreas deixa de secretar insulina (endógena). Em pessoas com diabetes que fazem uso de insulina exógena na forma de injeções, a queda dos níveis de glicose não tem ação sobre a quantidade de insulina circulante. A falta desse feedback negativo (ausência da ação da insulina na hipoglicemia) é uma das complicações do tratamento no diabetes tipo 1 que foi minimizada com a chegada dos análogos de insulina.
Insulinas subcutâneas
A descoberta da insulina foi um marco na vida de vários pacientes diabéticos e um grande avanço na medicina. A história da descoberta da insulina por Banting e Best em 1921 está em um post especial.
De lá para cá, a produção de novos tipos de insulinas só vem avançando. Entretanto, o uso de insulinas modernas não é uma realidade para a maioria dos pacientes. Dessa forma, é necessário incluir nesse post as insulinas humanas também para diferenciá-las dos análogos.
Insulinas humanas
Insulina regular
A insulina regular tem a mesma estrutura da insulina produzida pelo pâncreas: seis monômeros em torno de um íon de zinco que formam juntos um hexâmero. . Ela surgiu da forma que conhecemos hoje por engenharia genética no final dos anos 70.
Quando administrada diretamente no sangue, os hexâmeros da insulina regular rapidamente se dissociam em monômeros, forma que interage imediatamente com o receptor de insulina para exercer sua ação de facilitar a entrada de glicose nas células.
Se administradas no tecido subcutâneo, os hexâmeros devem se dissociar em monômeros para então serem reabsorvidos pela corrente sanguínea. Essa necessidade de dissociação, faz com que haja um atraso no início de ação da insulina e um “desencontro” do pico de glicemia do alimento com o pico de ação de insulina, motivo pelo qual a insulina regular deve ser administrada pelo menos 30 minutos antes da refeição.
Em 1936, Hans Hagedorn e B. Norman Jensen descobriram que o efeito da insulina dos extratos de pâncreas animal poderia ser prolongado pela adição de uma substância chamada protamina, isolada do esperma de peixes, e misturada em proporções exatas com zinco e fenol. Essa mistura mantém o pH neutro e forma cristais que lentificam a absorção e prolonga o tempo de ação. A insulina NPH tem esse nome como acrônimo de Neutral Protamine Hagedorn). Surgia assim uma insulina de ação mais lenta que é ainda é utilizada para mimetizar a insulina basal. Essa tecnologia foi utilizada depois para a insulina humana NPH.
Como principais limitações principais da insulina NPH, temos a grande variabilidade de sua ação, necessidade de lanches entre as refeições e a não cobertura das 24h por uma única dose diária. O risco de hipoglicemia noturna também é maior que com a insulina NPH que com as insulinas análogas.
Análogos de insulina
Nos últimos 20 anos, tomando como base as insulinas humanas, novas insulinas foram criadas por mudanças nas suas estruturas moleculares que modificam características com o tempo para o início ou a duração de ação, as chamadas insulinas análogas ou análogos de inulina. De semelhante modo às insulinas humanas, temos insulinas de ação rápida e de ação lenta (Fig 1).
Análogos de insulina de ação rápida
Disponíveis na década de 90, os análogos de insulina de ação rápida são modificações da molécula da insulina humana para que os hexâmeros se dissociem mais rapidamente em monômeros.
Insulina asparte, insulina lispro e glulisina
Os representantes da classe dos análogos de insulina de ação rápida são as insulinasasparte, insulina lispro e glulisina.
Essas insulinas, por terem um início de ação mais rápido e menor tempo de duração, “cobrem” de forma mais adequada o aumento da glicemia após uma refeição. Devido à essa característica, podem ser administradas de 15 minutos antes até imediatamente após a refeição, o que melhora a flexibilidade da administração e aumenta a satisfação do paciente com o seu tratamento.
Adicionalmente, há menor risco de hiperglicemia pós-prandial e hipoglicemia noturna quando se compara a utilização dos análogos de insulina rápida em comparação com a insulina regular.
Insulina asparte ultrarrápida
Em 2020, chegou ao Brasil a insulina asparte de ação ultrarrápida, comercializada sob o nome de insulina Fiasp. A nova insulina asparte tem de diferente a adição da vitamina B3 (nicotinamida) e o aminoácido L-arginina à molécula da antiga aspart (figura 1). Com isso, os monômeros dessa nova insulina se dissociam mais rapidamente que todas as insulinas anteriores. Isso permite que a sua administração de dois minutos antes da refeição, no momento da refeição ou até 20 minutos após.
Figura 1. Diferenças entre diversas insulinas humanas e análogas em relação à estrutura molecular, velocidade de absorção e tempo de ação
Na Figura 2, temos o gráfico comparativo das concentrações no sangue dos diversos tipos de insulina prandiais.
Figura 2. Concentração no sangue das insulinas de ação rápida. Comparadas com a insulina humana regular, as insulinas aspart, lispro e glulisina tem um início de ação mais rápida, um pico mais alto de concentração e uma duração menor.
As insulinas asparte e lispro são as de eleição para o sistema de infusão contínua ou bomba de insulina. Nesse tipo de terapia, pequenas doses de insulina de ação rápida são liberadas de forma contínua por um dispositivo para mimetizar a insulina basal, e quando necessário, doses maiores são administradas (bolus) para cobrir as refeições ou corrigir a hiperglicemia.
Fig 3. Exemplo de sistema de infusão contínua de insulina (bomba de insulina)
Análogos de insulina ação prolongada
Essas insulinas foram desenhadas para terem um tempo maior de ação e serem injetadas uma vez ao dia. Por terem menor variabilidade que a insulina NPH, os análogos de insulina conferem menor risco de hipoglicemia (notadamente, a hipoglicemia noturna).
Insulina glargina
Foi o primeiro análogo de insulina desenvolvido e uma das insulinas mais prescritas. No recipiente, o pH da solução de insulina é ácido. Quando administrada no tecido subcutâneo, que têm o pH neutro, a insulina forma agregados que vão lentamente liberam seus hexâmeros. A primeira apresentação disponível é a glargina U100 (100 unidades em 1ml de solução). Recentemente, foi lançada a insulina glargina U300 (300 unidades em 1ml de solução) que leva mais tempo que a insulina glargina U100 para liberar toda quantidade de insulina injetada, prolongando sua duração.
Insulina detemir
As modificações na estrutura molecular dessa insulina permitem a disposição da insulina em di-hexâmeros no local da injeção e a ligação a uma molécula de albumina na corrente sanguínea. Essas duas características conferem um prolongamento do tempo de ação da insulina detemir em relação ao da insulina NPH.
O tempo de ação médio da insulina detemir é de 21,5 horas. Uma proporção maior de pacientes precisará de duas doses de insulina para cobrir as necessidades basais diárias de insulina em comparação à insulina glargina. Entretanto, estudos que compararam pacientes usando duas doses de detemir versus uma dose de insulina glargina, demostraram menor risco de hipoglicemia noturna com a insulina detemir.
Insulina degludeca
É um análogo de insulina mais recente. A insulina degludeca quando aplicada no subcutâneo, forma uma longa cadeia de hexâmeros (multi-hexâmeros) e ainda se liga à albumina. Uma vez atingido o estado de equilíbrio, a insulina degludeca pode ter duração de ação de até 48h. Essa ação ultraprolongada permite que a insulina seja administrada uma vez ao dia em horários diferentes. Também foram observadas menores taxas de hipoglicemia noturna com a insulina degludeca quando comparada à insulina glargina.
Figura 4. Tempo de duração da inulina NPH e análogos de insulina de longa duração
As insulinas humanas e os análogos de insulina aspart, lispro e detemir podem ser utilizados na gravidez.
Os prós e contras do uso de análogos de insulina versus insulinas humanas
INSULINAS DE AÇÃO RÁPIDA
Favorecem análogos de insulina versus insulinas humanas
Insulinas de longa duração
Rápido início de ação
Controle da glicose pós refeição
Curta duração
Menor risco de hipoglicemia diurna
Não há necessidade de lanches
Menor risco de hipoglicemia noturna
Flexibilidade (injeções no horário da refeição)
Uso de infusão subcutânea contínua (bomba de insulina)
Favorecem insulinas humanas versus insulinas análogas
Custo
Experiência clínica
Acesso (disponibilidade no sistema público)
INSULINAS DE AÇÃO LENTA
Favorecem análogos de insulina versus insulinas humanas
Duração da ação
Sem pico de ação
Variabilidade da resposta
Menor risco de hipoglicemia
Sem necessidade de lanches
Menor risco de hipoglicemia noturna
Maior flexibilidade
Disponibilidade em formas concentradas
Favorecem insulinas humanas versus insulinas análogas
Custo
Experiência clínica
Acesso (disponibilidade no sistema público)
Considerações finais
O desenvolvimento dos análogos de insulina e toda tecnologia hoje disponível para o tratamento do diabetes tipo 1 trouxe mais segurança ao tratamento através dos menores índices de hipoglicemia, maior flexibilidade e satisfação com o tratamento. Efeito positivo também foi observado em relação ao menor ganho de peso com a insulinoterapia. Vale a pena lembrar que o tipo de insulina, dispositivos, utilização de monitorização de glicose, sejam eles antigos ou modernos, por vezes não são suficientes para atingir o bom controle da glicemia. A educação em diabetes ainda persiste como um grande desafio, e sem dúvida é uma peça indispensável na conquista diária do bom controle da glicemia.
Referência
MATHIEU, C.; GILLARD, P.; BENHALIMA, K. Insulin analogues in type 1 diabetes mellitus: getting better all the time. Nat Rev Endocrinol, Apr 2017. ISSN 1759-5037.
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A relação entre obesidade e diabetes tipo 2 é mencionada em todos os textos científicos e não científicos. O aumento do número de pessoas com diabetes cresce com aumento da obesidade nas última décadas. Entretanto, para causar problemas a gordura deve estar no lugar errado. Um exemplo disso é a gordura no pâncreas.
A gordura ectópica (fora do tecido adiposo) explica em parte porque nem todo obeso é tem diabetes e o contrário também é verdadeiro. Por exemplo, observamos que mulheres com índices de massa corporal (IMC) muito elevados não apresentarem diabetes, enquanto homens com IMC pouco elevados já apresentarem diabetes. Ou ainda em relação à etnia, os asiáticos apresentarem diabetes com IMC muito menores que os europeus.
Efeito “spill over” e gordura ectópica no pâncreas e outros tecidos
Há uma ideia é que cada pessoa tem uma capacidade limitada e particular de armazenamento de gordura no tecido subcutâneo, e quando essa capacidade de armazenamento própria de cada pessoa é excedida, resulta em um tipo de “transbordamento ou “vazamento” de gordura para outros órgãos, do inglês “fatspill over“.
A gordura que não cabe mais no tecido subcutâneo vai para outros tecidos que normalmente não tem função de armazená-la. Nesses tecidos que não estão preparados para receber a gordura, ocorre o fenômeno conhecido por lipotoxicidade, que pode causar à resistência à insulina (fígado e músculo) e alteração da secreção de insulina (pâncreas).
Gordura ectópica em vários tecidos além do tecido subcutâneo e suas potenciais consequências. Modificado de Satar, 2014.
O exemplo mais estudado é o acúmulo de gordura no fígado. A doença hepática gordurosa não alcoólica está presente em mais da metade dos pacientes com diabetes tipo 2.
gotas de gordura vistas ao microscópio
A lipotoxicidade nas ilhotas pancreáticas poderia levar a disfunção da célula beta e diminuição da sua capacidade de secretar insulina, processo descrito em mais detalhes a seguir.
No sangue, o aumento da gordura seria representado pelo aumento dos triglicérides. O aumento desse tipo de gordura no sangue é característica da dislipidemia aterogênica, implicada no processo de aterosclerose de doença cardiovascular que vitimiza a maioria dos pacientes com diabetes tipo 2.
Os dois ciclos viciosos no DM
Na mesma linha de pensamento, agora considerando que a gordura pode tranbordar do fígado para o pâncreas, em 2008, um pesquisador chamado Taylor desenvolveu uma teoria de que chamou de “the twin cycle hypotesis”, em tradução livre “hipótese do ciclo duplo”. Essa hipótese considera que o diabetes tipo 2 é causado especificamente por excesso de gordura no fígado que transborda para pâncreas, levando a diminuição da secreção de insulina.
Os dois ciclos viciosos do diabetes tipo 2. Adaptado de Taylor, 2008.
Se a ingesta de calorias é excessiva, a gordura vai se acumulando no fígado. Indivíduos com algum grau de resistência insulínica vão acumular gordura no fígado mais rapidamente. À medida em que a gordura hepática aumenta, o processo de produção de glicose pelo fígado torna-se menos sensível à supressão pela insulina (em condições normais, a insulina inibe a produção de glicose pelo fígado)
A glicemia tende a aumentar e a insulina basal também se eleva. Esses processos forma o ciclo vicioso A (em azul). O aumento da gordura hepática acarreta aumento também da secreção de triglicérides pelo fígado. Todos os tecidos ficarão expostos a mais triglicerídeos que o necessário, mas a ilhotas pancreáticas são susceptíveis ao acúmulo de triglicérides localmente. A resposta da insulina pós alimentar fica reduzida. O ciclo vicioso B (em vermelho) causa defeito na regulação da glicose, e eventualmente a gordura e a glicose pode inibir a secreção de insulina pela ilhota até um ponto de causar diabetes.
A hipótese do ciclo duplo foi recentemente citada e testada no estudo DiRECT, que demostrou a remissão do diabetes tipo 2 em pessoas com até seis anos de diagnóstico e sem uso de insulina através da perda de peso com dieta de muito baixa caloria.
A deposição de gordura poderia ter o fluxo revertido também em fases precoces da cirurgia bariátrica, quando há uma melhora dramática da glicose em poucos dias após a cirurgia e não totalmente relacionada à perda de peso.
Fato curioso acontece com a classe de medicamentos para diabetes tioo 2 denominada glitazona. Mesmo mesmo com aumento do peso total, a pioglitazona também inverte o fluxo de deposição de gordura intra-abdominal para o tecido subcutâneo.
Considerações finais
Independente da estratégia, já foi amplamente demostrado que a redução de peso melhora o controle do diabetes e vários outros fatores de risco. Perder peso para o tratamento do diabetes tipo 2 pode levar à remissão da doença. Em outra postagem, vimos as várias faces do diabetes tipo 2, com sugestão de reclassificação do diabetes em cinco tipos. Sendo assim, não é possível dar a mesma sentença para todos as pessoas com diabetes.
Sim, é o diabetes tipo 2 é uma doença crônica que ainda não tem cura, mas pode entrar em remissão. O entendimento desses mecanismos e da importância da perda de peso pode mudar o curso da doença, muitas vezes pensada como inexoravelmente progressiva para falência total do pâncreas.
Referências
TAYLOR, R. Pathogenesis of type 2 diabetes: tracing the reverse route from cure to cause. Diabetologia, v. 51, n. 10, p. 1781-9, Oct 2008. ISSN 0012-186X. Disponível em: < https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18726585 >.
SATTAR, N.; GILL, J. M. Type 2 diabetes as a disease of ectopic fat? BMC Med, v. 12, p. 123, Aug 2014. ISSN 1741-7015. Disponível em: < https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25159817 >.
LEAN, M. E. et al. Primary care-led weight management for remission of type 2 diabetes (DiRECT): an open-label, cluster-randomised trial. Lancet, v. 391, n. 10120, p. 541-551, 02 2018. ISSN 1474-547X. Disponível em: < https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29221645 >.
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Endocrinologista pela Sociedade Brasileira de Endocrinologia e Metabologia, Doutora em Ciências pela USP, Professora do curso de Medicina da uninove campus Mauá
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