Mais um tipo de diabetes que não é tipo 1 clássico e nem tipo 2. Em outros post, foram apresentados o diabetes tipo MODY e o termo Diabetes Duplo . Agora é a vez do diabetes tipo LADA. É um tipo de diabetes tipo 1 imunomediado, msa com algumas diferenças.
Alguns pacientes com diabetes de início na idade adulta têm um misto de características do diabetes tipo 1(DM1) clássico e do diabetes tipo 2 (DM2). Esse tipo de diabetes é chamado de Diabetes Latente Autoimmune do Adulto ou LADA (acrônimo do ingles: latent autoimmune diabetes in adults).
Muitos pesquisadores acreditam que o LADA, muitas vezes chamado de diabetes tipo 1,5, é um subtipo de diabetes tipo 1, enquanto outros acreditam que o diabetes é um espectro, e que o LADA estaria a meio caminho entre diabetes tipo 2 e tipo 1.
Semelhanças entre o diabetes LADA e diabetes tipo 1
Como os portadores de DM1, esses pacientes produzem anticorpos (autoanticorpos) que atacam as célula beta das ilhotas pancreáticas, levando à diminuição secreção de insulina pelo organismo. Porém, diferente do que acontece no DM1, a quantidade de insulina secretada é suficiente para não ser necessária a administração de insulina injetável por mais de seis meses ou um ano a partir do diagnóstico.
Os autoanticorpos mais pesquisados no LADA são os mesmos presentes nos pacientes com DM1: anticorpos contra descarboxilase do ácido glutâmico (GADA), tirosina fosfatase (IA-2), ilhota (ICA) e o transportador do Zn 8 (ZnT8A). O GADA é descrito como sendo o anticorpo mais frequentemente presente nesse tipo de diabetes. Seus níveis correlacionam-se diretamente com a destruição das células beta, resultando em necessidade de insulinização mais precocemente quando seus níveis estão muito elevados.
Semelhanças e diferenças entre o LADA e diabetes tipo 2
As semelhaças com DM2 residem na idade ao diagnóstico (em geral após os 30 anos de idade) e na possibilidade de atingir o controle glicêmico com dieta, execício, perda de peso (quando indicado) e comprimidos na fase inicial. Em relação às diferenças, os pacientes com LADA clinicamente tendem a ter uma média de idade menor, menor índice de massa corporea e mais frequentemente necessidade de insulina para o controle do diabetes. Muitos pacientes com LADA são erroneamente diagnosticados com portadores de DM2.
E qual a importância de se diferenciar o LADA do tipo 2?
A principal razão está no diferente acompanhamento e tratamento desses pacientes. Quando comparados aos pacientes com DM2, os pacientes com LADA precisam de acompanhamento mais frequente, e insulinização precoce antes que tenham descompensção metabólica.
De uma forma geral, a metformina pode ser utilizada quando adequada e as medicações que estimulam diretamente a secreção de insulina pelo pâncreas (sulfoniluréias, meglitinidas) são desencorajadas no manejo do diabetes desses pacientes.
Para os pacientes, é importante que avisem aos médicos sobre os sinais de descompansação do diabetes, tais como tais como perda de peso não intencional, excesso de fome, de sede e do volume urinário, decorrente do rápido aumento excessivo dos níveis glicêmicos no sangue. Um ajuste do tratamento pode ser necessário.
Em conclusão, o diabetes autoimmune do adulto, ou LADA, é a forma mais comum de diabetes autoimune no adulto e comumente confundido com o diabetes tipo 2. O seu diagnóstico é importante para o acompanhamento e tratamento adequados.
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Se o diabetes tipo MODY é um tipo de diabetes que pode confundir por atingir a faixa etária do diabetes tipo 1 mas não precisa de insulina, e o diabetes tipo LADA pode ocorrer o mesmo por pegar faixa etária mais avançada porém precisar de insulina, mais um tipo conceito surge no espectro da síndrome do diabetes: o diabetes duplo (DD).
No diabetes duplo, a pessoa inicialmente é diagnosticada como tendo diabetes tipo 1 ou 2, mas ao decorrer do tratamento, as características de outro diabetes vai surgindo. Assim sendo, uma pessoa com diabetes tipo 1 pode desenvolver resistência à insulina que utiliza como tratamento, apesar da resistência à insulina ser uma característica principal do diabetes tipo 2.
Também pode ocorrer num jovem que aparenta na primeira avaliação ser ter diabetes tipo 2, por ser obeso, porém no sangue podem estar presentes os anticorpos que atacam as células beta, revelando dessa forma que também é portador de diabetes tipo 1.
Historicamente, as definições de DD evoluíram, com as primeiras menções em 1991, focando em pacientes com DM1 e histórico familiar de DM2. Autores posteriores incluíram a presença de características clínicas da DM2 (excesso de peso, dislipidemia, hipertensão) em indivíduos com DM1.
Fisiopatologia da Resistência à Insulina na DM1
A associação entre resistência à insulina e DM1 é provavelmente multifatorial. A seguir, alguns possíveis mecanismos:
Predisposição Genética: Indivíduos com DM1 podem ter uma predisposição genética à IR e DM2, especialmente se tiverem parentes com DM2.
Hipótese do Acelerador/Sobrecarga: A resistência à insulina impulsionada pela obesidade pode acelerar a apoptose (morte programada) das células β pancreáticas, aumentando a formação de autoanticorpos e, consequentemente, o risco e o início da DM1.
Terapia Intensiva de Insulina: O tratamento intensivo de insulina, embora reduza complicações, está associado ao ganho de peso, que é um fator conhecido de IR e inflamação crónica.
Tratamento Não Fisiológico: A administração de insulina por via subcutânea, em vez da via portal fisiológica (pâncreas para o fígado), leva a hiperinsulinemia periférica e hipoinsulinemia hepática, o que pode diminuir a captação periférica de glicose e aumentar a produção hepática de glicose, piorando a sensibilidade à insulina.
Glicotoxicidade Crônica: A hiperglicemia crônica pode induzir à resistência insulínica ao reduzir a captação periférica de glicose.
Avaliação da resistência insulínica no DM1
O método padrão-ouro para medir a captação de glicose mediada por insulina é a técnica de clamp euglicêmico-hiperinsulinémico (HEC), mas é invasivo e complexo para a prática diária. É feito apenas em ambiente de pesquisa.
Índices como HOMA-IR e QUICKI não podem ser usados em pacientes com DM1 devido ao uso de insulina exógena e à disfunção das células β. Os marcadores indiretos de resistência à insulina baseados em parâmetros clínicos e laboratoriais amplamente disponíveis são promissores para identificar a resistência insulínica em pacientes com DM1, tais como relação cintura-altura, dislipidemia aterogênica(aumento dos triglicérides e redução do HDL-colesterol).
A relação da dose de insulina por quilograma de peso também é uma forma indireta de avaliar a resistência à insulina.
Tratamento na Diabetes Duplo
Apenas a terapia com insulina não é suficiente e pode agravar a resistência à insulina devido ao ganho de peso.
Medicamentos hipoglicemiantes comumente usados na DM2 podem ser considerados como terapia adjuvante na DD para melhorar a sensibilidade à insulina e influenciar componentes da Síndrome Metabólica, tais como:
Metformina: Diminui a gluconeogênese hepática, aumenta a captação periférica de glicose, e pode reduzir o peso e a dose diária de insulina. Parece ser uma escolha razoável devido à sua capacidade de reduzir a IR e aos seus benefícios cardiovasculares, com um bom perfil de segurança.
Inibidores do cotransportador de sódio-glicose tipo 2 (SGLT-2): Reduzem a reabsorção renal de glicose. Embora diminuam a HbA1c, a massa corporal e a dose de insulina, aumentam o risco de cetoacidose diabética euglicêmica, exigindo que os pacientes estejam cientes dos sintomas e monitorem a cetonemia.
Agonistas do receptor de GLP-1 (as “canetinhas”): Estimulam a secreção de insulina dependente de glicose, inibem o glucagon e retardam o esvaziamento gástrico, levando à redução da ingestão de alimentos. Podem reduzir a HbA1c, a dose de insulina e o peso corporal, mas também aumentam o risco de hipoglicemia e cetose.
Mudanças no estilo de vida são cruciais para prevenir e tratar a resistência insulínica no DM1:
Dieta: Uma dieta com alto teor de proteínas, baixo teor de gordura e ingestão ideal de carboidratos com aumento da fibra dietética pode melhorar a sensibilidade à insulina.
Atividade Física Regular: Pode reduzir a resistência à insulina e a dose diária de insulina sem afetar a HbA1c.
Modificação de estilo de vida para controle do peso, incluindo dieta e exercícios já sabidamente importantes para prevenção de diabetes tipo 2, podem ser importantes também para prevenção de diabetes tipo 1 em pacientes com diabetes duplo.
Considerações finais
É um problema clínico sério, pois está associada a um risco significativamente maior de desenvolver complicações micro e macrovasculares independentemente do controlo glicêmico, e a sua prevalência pode aumentar devido à pandemia global de obesidade e à crescente incidência de DM1.
Estima-se que um em cada quatro pacientes com DM1 preencha os critérios da Síndrome Metabólica, sendo assim identificado como tendo Diabetes Duplo.
Como já comentado, acredita-se que a obesidade tenha um papel não só na resistência à insulina, mas também no desencadeamento de autoimunidade nos pacientes que são geneticamente susceptíveis ao diabetes tipo 1. Essa hipótese pode justificar o aumento dos casos de diabetes tipo 1 ao longo dos anos.
Referência
Bielka W, Przezak A, Molęda P, Pius-Sadowska E, Machaliński B. Double diabetes-when type 1 diabetes meets type 2 diabetes: definition, pathogenesis and recognition. Cardiovasc Diabetol. 2024 Feb 10;23(1):62. doi: 10.1186/s12933-024-02145-x. PMID: 38341550; PMCID: PMC10859035.
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Os genes dão instruções para produção de proteínas no organismo. Se o gene tem alguma mutação, a proteína que ele produz pode não funcionar adequadamente. No caso do diabetes, alterações genéticas podem levar a alterações na produção de insulina ou na capacidade da insulina diminuir os níveis de glicose no corpo.
O defeito está na secreção de insulina, que é menos sensível aos níveis de glicemia circulantes. A insulina só começa a ser secretada com níveis maiores de glicose do que em pessoas sem diabetes.
Os tipos mais comuns de diabetes, o tipo 1 (DM1) e tipo 2 (DM2), são consideradas doenças poligênicas, isto é, as alterações que predispõem a essas doenças estão em vários genes. A predisposição genética associada a fatores ambientais (como obesidade no caso do DM2) são fatores de risco para o desenvolvimento do diabetes.
Existem dois formas de diabetes que são resultado da mutação em um único gene, por isso, denominadas de monogênicas: o diabetes neonatal e o tipo MODY (do inglês Maturity-Onset Diabetes of the Young).
TIPOS DE MODY E MANEJO
Nesse texto, serão abordadas algumas informações sobre o MODY. Antigamente, os tipos de MODY eram denominados por número: MODY 1, MODY 2, MODY 3 e assim por diante. Hoje em dia, eles são nomeados pelos genes mutados.
Gene
Proteina
Função
Tratamento
Herança
HNF4A (antigo MODY 1)
Fator hepatocítico nuclear 4α
Fator de transcrição da célula beta
1ª linha – sulfonilureia
Autossômica dominante
2ª linha – análogos de GLP1, insulina
GCK (antigo MODY 2)
Glucoquinase
Sensor de glicose, primeiro passo limitante no metabolismo celular da glicose (glicólise)
Nenhuma medicação ou dieta, exceto se gravidez
Autossômica dominante
OU
Diabetes neonatal: autossômica recessiva (diagnóstico com < 6 meses de vida)
HNF1A (antigo MODY 3)
Fator hepatocítico nuclear 1α
Fator de transcrição da célula beta
1ª linha – sulfonilureia em baixa dose ou meglitinidas
Autossômica dominante
2ª linha – análogos de GLP1, iDPPIV, insulina
PDX1 (antigo MODY 4)
Proteína homeobox 1 pâncreas/duodeno
Desenvolvimento e função do pâncreas e célula beta (pode acarretar atrofia pancreática)
1ª linha – antidiabéticos orais (ADOs)/sulfonilureias
Maioria autossômico recessivo
2ª linha – Insulina
HNF1B (antigo MODY 5)
Fator hepatocítico nuclear 1β
Fator de transcrição da célula beta. Pode haver malformações geniturinárias e atrofia pancreática
Minoria responde às sulfonilureias, pode precisar de insulina
Autossômica dominante
NEUROD1 (antigo MODY 6)
Fator de diferenciação neurogênico 1
Fator de transcrição da célula beta
1ª linha – dieta, ADOs/sulfonilureias
Autossômica dominante
2ª linha – insulina
KLF11 (antigo MODY 7)
Fator Krueppel-like 11
Fator de transcrição de dedo de zinco que se liga a sequências semelhantes a SP-1 em promotores dos genes épsilon e gama-globina. Esta ligação (quando funciona normalmente) inibe o crescimento celular e a apoptose
Insulina
Autossômica dominante
CEL (antigo MODY 8)
Lipase carboxil éster
Função exócrina do pâncreas (se mutada, leva à atrofia pancreática e insuficiência pancreática exócrina) Fibrose e lipomatose levando ao diabetes
1ª linha – ADOs/sulfonilureias
Deleção de números variáveis de repetições em tandem
2ª linha – insulina (o pâncreas precisa ser danificado/destruído para necessitar de tratamento)
PAX4 (antigo MODY 9)
Paired box 4
Diferenciação do pâncreas endócrino derivado da endoderme
1ª linha : dieta, ADOs/sulfonilureias
Autossômica dominante
2ª linha – insulina
INS (antigo MODY 10)
Insulina
Produção ou ação da insulina
Dieta, ADOs/sulfonilureias ou insulina (pode ser insulina em baixas doses)
Autossômica dominante
OU
Diabetes neonatal: dominante, geralmente “de novo” ou recessiva
BLK (antigo MODY 11)
Proteína tirosina-quinase BLK
Expresso em células β, onde aumenta a síntese e secreção de insulina em resposta à glicose, regulando positivamente os fatores de transcrição Pdx1 e Nkx6.1
1ª linha – dieta, ADOs/sulfonilureias
Autossômica dominante
2ª linha – insulina
ABCC8 (antigo MODY 12)
Subunidade do canal de KATP do receptor de sulfonilureia na célula β
O fechamento do canal de potássio sensível ao ATP leva à despolarização da membrana das células beta, influxo de cálcio e fusão dos grânulos secretores de insulina com a membrana das células β
1ª linha – sulfonilureias
Autossômica dominante
2a linha – inibidor do SGLT-2, insulina
OU
Diabetes neonatal: dominante, geralmente “de novo” ou recessiva
KCNJ11 (antigo MODY 13)
Subunidade do canal de KATP na célula β
O fechamento do canal de potássio sensível ao ATP leva à despolarização da membrana das células beta, influxo de cálcio e fusão dos grânulos secretores de insulina com a membrana das células β
ADOs/sulfonilureia, insulina
Autossômica dominante
OU
Neonatal diabetes: dominante, geralmente “de novo”
APPL1 (antigo MODY 14)
Proteína adaptadora, interação com fosfotirosina, domínio PH e zíper de leucina 1
Proteína que se liga à AKT na via de sinalização da insulina
Tabela 1. Tipos de diabetes monogênico, conforme gene, proteína, tratamento e herança genética.
Abreviaturas: iDPP-4, inibidor da dipeptidil peptidase-4; GLP-1, agonista do receptor do peptídeo 1 semelhante ao glucagon; KATP, canal de potássio ATP-sensível ao potássio; ADO, antidiabético oral; iSGLT-2, inibidor do cotransportador sódio-glicose-2.
Fig 1. Ilustração da produção e secreção de insulina na célula beta da ilhota pancreática. Nos quadros amarelos, os locais e respectivos genes alterados no MODY
TIPOS COMUNS DE MODY
O MODY acomete cerca de 1 a 5% dos casos de diabetes em jovens. Como é resultado de alteração em um único gene, testes genéticos para o diagnóstico desse tipo de diabetes podem ser realizados. Na maioria dos casos, a mutação é herdada de um dos pais e o diabetes geralmente aparece em todas as gerações sucessivamente, por exemplo em um dos avós, em um dos pais e um dos filhos. A herança é autossômica dominante, o que significa que os filhos de portadores de MODY apresentam 50% de chance de herdarem a mutação.
O tipo mais comum é o MODY-GCK, da glucoquinase. A hiperglicemia de jejum é levemente alterada, desde o nascimento. É assintomático e geralmente não evolui com complicações crônicas do diabetes. Outros tipos comuns:
– O MODY-HNF4A tem boa resposta ao tratamento com sulfonilureias. Pode ter associação com bebês grandes (macrossomia) e hipoglicemia ao nascimento.
– MODY-HNF1A tem glicemia alta no início da infância ou adolescência. A glicose na urina quando presente é desproporcionalmente maior ao esperado para glicose no sangue. Tem boa resposta às sulfonilureias.
– MODY-HNF1B é comum e pode vir acompanhado de cistos renais e malformações no sistema geniturinário. Pode haver também atrofia pancreática. Não tem boa resposta às sulfonilureias e insulina pode ser necessária no tratamento.
O diagnóstico é feito geralmente na adolescência ou no adulto jovem por exame de rotina, pois pode haver nenhum ou poucos sintomas já que os níveis glicêmicos não são costumam ser elevados.
Na infância, o MODY pode ser confundido com DM1 por conta da faixa etária e no adulto pode ser confundido com o DM2. Ao contrário do DM1, o MODY diagnosticado na infância não necessita de insulina quando diagnosticado e os autoanticorpos estão ausentes.
No adulto, a diferença entre o MODY e o DM2 reside no fato que pacientes com MODY geralmente não têm outras condições que se encontram no DM2, como sobrepeso, hipertensão e alterações de gorduras no sangue (dislipidemia). Em muitos casos, nas mulheres, o diabetes é diagnosticado durante a gestação.
O tratamento depende do tipo de mutação que causa do MODY. Existem mais de 10 subtipos de MODY reconhecidos. As formas mais comuns são facilmente controladas com dieta e medicações orais quando necessário, e geralmente cursam com pouco risco de complicações em longo prazo.
No caso de suspeita de diabetes monogênico (neonatal ou MODY), o médico deve ser consultado para avaliar a necessidade da realização de testes e aconselhamento genético. Existem paineis genéticos em grandes laboratórios privados e em instituições públicas de ensino, como a Universidade de São Paulo.
Em poucas palavras
Mutações em um único gene pode causar formas raras de diabetes
Testes genéticos podem identificar a maioria das formas de diabetes monogênico
O médico avalia se o teste genético é apropriado para o caso
O diagnóstico correto auxiliado pelo teste genético (quando aplicável) pode orientar para o melhor tipo de tratamento
Broome DT, Pantalone KM, Kashyap SR, Philipson LH. Approach to the Patient with MODY-Monogenic Diabetes. J Clin Endocrinol Metab. 2021 Jan 1;106(1):237-250. doi: 10.1210/clinem/dgaa710. PMID: 33034350; PMCID: PMC7765647.
Rodacki M, Teles M, Gabbay M, Montenegro R, Bertoluci M. Classificação do diabetes. Diretriz Oficial da Sociedade Brasileira de Diabetes (2023). DOI: 10.29327/557753.2022-1, ISBN: 978-85-5722-906-8.
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Endocrinologista pela Sociedade Brasileira de Endocrinologia e Metabologia, Doutora em Ciências pela USP, Professora do curso de Medicina da uninove campus Mauá
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