inibidores de checkpoint imunológicos e endocrinopatias

Endocrinologia e oncologia têm uma nova interface: as complicações endocrinológicas dos inibidores de checkpoint. Essas medicações revolucionaram a oncologia nas últimas duas décadas, aumentando a sobrevida de muitos pacientes com câncer.

Os inibidores de checkpoint liberam o sistema imunológico a atacarem as células cancerígenas combatendo o tumor, mas também liberam autoimunidade e inflamação contra o sistema endócrino.

Os eventos adversos mais comuns sobre as glândulas são corriqueiros da prática dos endocrinologistas, tais como a tireoidite autoimune (tireoidite de Hashimoto) e o diabetes tipo 1, mas outras são muito raras, como a hipofisite e insuficiência adrenal primária. Esses eventos adversos podem ser leves a gravíssimos.

A ideia desse texto é conversar acerca da toxicidade dos inibidores de checkpoints sobre as glândulas endócrinas, fisiopatologia, diagnóstico e tratamento. Os links que aparecerem durante o texto levam aos posts específicos de cada complicação endócrina.  

O que são os inibidores dos checkpoints?

Os inibidores de checkpoint são anticorpos monoclonais amplamente utilizados no tratamento de diversos tipos de câncer na atualidade.

Para quem não está familiarizado com essa classe de droga, os inibidores de checkpoint agem em duas vias de sinalização relacionadas à ativação da célula T do sistema imunológico: o CTLA-4, PD-1 e seu ligante, PD-L1. 

O CTLA-4 (cytotoxic T lymphocyte antigen-4) naturalmente bloqueia a ativação e proliferação das células T do sistema imunológico; O PD-1 (programmed cell death-1) e seu ligante PD-L1 sinergicamente com o CTLA-4 reduzem a proliferação e funcionamento das células T além da produção de citocinas. Essas moléculas são pontos de controle ou verificação (checkpoints) promovem a tolerância imunológica e previnem a autoimunidade.

O bloqueio do CTLA-4 em conjunto ou não com bloqueio do PD-1 e PD-L1 destravam esse controle imunológico e permitem o ataque autoimune contra as células cancerígenas. Só que a inibição desse sistema destrava também a autoimunidade e a inflamação contra outras células não cancerígenas como pele, intestino, fígado e glândulas endócrinas.

Os mecanismos de ação dos inibidores de checkpoint estão representados na Figura 1.

O ipilimumab foi primeiro inibidor de checkpoint aprovado para o tratamento de melanoma em 2011. Esse tipo de tratamento melhorou substancialmente a sobrevida dos pacientes. Os inibidores de PD-1 e PD-L1 demostraram eficácia maior que a primeira classe e hoje é aprovado em cerca de 17 diferentes tipos de câncer, incluindo pele, rim, pulmão, bexiga, trato digestivo alto e cabeça e pescoço.

Em alguns tipos de câncer, é feita a combinação do inibidor de CTLA-4 e PD-1/PDL-1, o que aumenta a eficácia, mas também os efeitos colaterais.

As principais medicações de cada classe estão descritas na Tabela 1.

Droga	Classe
Ipilimumabe	Anti-CTLA-4
Nivolumabe Pembrolizumabe Cemiplimabe	Anti-PD-1
Atezolizumabe Avelumabe Durvalumabe	Anti-PD-L1

Toxicidade sobre o sistema endócrino dos inibidores de checkpoint

Os efeitos adversos que recaem sobre o sistema endócrino são diferentes em comparação aos outros sistemas. A seguir, algumas diferenças:

Primeiro, eles resultam em dano permanente e irreversível sobre as glândulas;

Segundo, para o tratamento dos efeitos colaterais, os dois principais pilares do tratamento (descontinuação da medicação ou corticoides em altas doses) não revertem o quadro autoimune.

Terceiro, o tratamento de reposição hormonal é o tratamento padrão e costuma ser definitivo.

Agora, vamos ver com mais detalhes principais as glândulas atingidas por essas novas medicações.

Tireoide

A tireoide é a glândula mais afetada. Efeitos colaterais acontecem em 10% dos pacientes tratados com inibidores do PD-1/PD-L1 em monoterapia até 15-20% daqueles tratados com combinação de anti-PD-1/CTLA-4. O hipotireoidismo acontece quase sempre e pode ser precedido de uma fase de tireoidite em 30-40% dos casos. Doença de Graves raramente acontece.

Pacientes com autoimunidade prévia são mais suscetíveis ao hipotireoidismo.

O diagnóstico é geralmente feito após o início da terapia com os inibidores de checkpoints, mas pode acontecer a qualquer momento do tratamento. Necessita de alto grau de suspeita clínica, já que os sintomas podem se confundir com os do tratamento do câncer em si.

O diagnóstico laboratorial de hipotireoidismo primário é feito mediante um TSH alto e T4 livre baixo. Entretanto, se houve um T4 livre baixo associado a um TSH baixo ou inapropriadamente normal, o diagnóstico de hipotireoidismo secundário (central) deve ser pensado e a hipófise, investigada.

O TSH e o T4 livre (necessariamente os dois) devem ser avaliados a cada 8 semanas do início do tratamento com essas drogas e a qualquer momento se houver sintomas sugestivos de disfunção tireoidiana.

O tratamento é o padrão para tireoidite e o hipotireoidismo, com sintomáticos na fase de tireotoxicose, se houver, seguidos por reposição com levotiroxina.

Hipófise

A inflamação da hipófise, ou hipofisite, é uma condição muito rara fora do contexto dos inibidores de checkpoints. Entretanto, hipofisite ou hipopituitarismo ocorrem em até 10% dos pacientes que receberam anti-CTLA-4 isolado ou combinado com o bloqueio do PD-1.  Raramente acontece com anti-PD-1/PD-L1 em monoterapia (0,5 – 1,0%). Sexo masculino e idade mais avançada parecem ser fatores de risco para essa complicação.

Em modelos animais tratados com anti-CTLA-4 há infiltração de linfócitos e produção de autoanticorpos específicos contra as células que produzem ACTH, TSH e gonadotrofinas).

A maioria dos pacientes com hipofisite apresentam sintomas. Para o tratamento com ipilimumabe, os sintomas aparecem mais entre 9-12 semanas e em 6 meses para os anti-PD-1/PD-L1.

Fadiga e náusea são comuns e podem acontecer por conta de insuficiência adrenal secundária. Dor de cabeça, náuseas, vômitos, visão dupla e defeitos do campo visual são relacionados à neurocompressão de estruturas circunvizinhas à hipófise.

Além da insuficiência adrenal, hipotireoidismo e hipogonadismo centrais ou secundários, também são bastante comuns.

O diagnóstico da hipofisite é feito com a dosagem dos basais hormonais dos diferentes setores (ACTH/cortisol, TSH/T4 livre, FSH/LH e estradiol ou testosterona etc.). Qualquer dose de corticoide recente pode confundir o diagnóstico de insuficiência adrenal e o endocrinologista deve ser consultado já que podem ser necessários testes hormonais dinâmicos, como o teste do ACTH para confirmação diagnóstica da insuficiência adrenal.  

Os pacientes que apresentarem dor de cabeça devem ser investigados com ressonância magnética com atenção especial para área da hipófise. A imagem encontrada na sela túrcica pode ser de uma hipófise aumentada, que pode ser descrita como um “adenoma de hipófise” ou sela vazia. Contudo, uma imagem normal da hipófise não afasta o diagnóstico.

O rastreamento da insuficiência adrenal com cortisol sérico basal é controverso no tratamento dos inibidores de checkpoint.

O tratamento da insuficiência adrenal é padrão, já descrito em outro post, com prednisona ou hidrocortisona.

Se houver o diagnostico de hipotireoidismo concomitante, há dois pontos de atenção:

1. nunca deve ser feita a reposição da levotiroxina antes de descartar e iniciar o tratamento da insuficiência adrenal com corticoide (isso vale para o hipotireoidismo primário e central) ;
2. devemos nos basear no T4 livre e não no TSH para definir a dose de reposição de levotiroxina no hipotireoidismo central.

A reposição com esteroides sexuais nos homens e mulheres pode ser realizada, desde que não haja contraindicação ao seu uso.

Pacientes com sintomas de neurocompressão graves (dor de cabeça intensa, visão dupla, alteração do campo visual) podem receber prednisona 1-2mg/kg com rápido desmame (em 1-2 semanas) para não atrapalhar o tratamento oncológico. É possível que o corticoide continue como dose de reposição de insuficiência adrenal, mas não como dose anti-inflamatória.

Insuficiência adrenal primária

A insuficiência adrenal primária é uma complicação rara do tratamento com inibidores de checkpoint.  Os sintomas comuns aos da insuficiência adrenal secundária são cansaço, fadiga e náusea e os sintomas exclusivos da insuficiência primária são escurecimento da pele, hipotensão com ou sem desidratação. No laboratório, temos cortisol baixo com ACTH alto e aumento do potássio como marcadores da insuficiência adrenal primária.

A crise adrenal é mais comum na insuficiência adrenal primária, mas pode acontecer também na secundária. Como a crise adrenal é uma complicação potencialmente fatal, o tratamento com hidrocortisona e reposição volêmica devem ser iniciados mesmo sem a confirmação de qual seria o tipo de insuficiência adrenal. Não esquecer da carta ou cartão de orientação nos casos de emergência na alta do paciente!

De uso contínu, na insuficiência adrenal primária, é necessário um glicocorticoide (prednisona ou hidrocortisona) associado à um mineralocorticoide (fludrocortiosona).

Diabetes mellitus (DM)

É um diabetes mellitus causado pelos inibidores do checkpoint cursam com deficiência grave de insulina. Parece um tipo 1, mas tem algumas particularidades.

É provável que seja um diabetes autoimune, mas os anticorpos contra o pâncreas só estão presentes em 40-50% dos pacientes versus 90% dos pacientes com diabetes tipo 1.

Há uma destruição mais rápida e grave das células beta das ilhotas pancreáticas. Diferentemente da hipofisite, o diabetes mellitus é mais comum em usuários dos inibidores de anti-PD-1/PD-L1 isolado ou em combinação e raro nos que usam CTLA-4 em monoterapia.

Frequentemente, o DM pode vir associado à pancreatite (pâncreas exócrino), tireoidite e colite.

O diagnóstico não é difícil, pois os sintomas são clássicos do diabetes descompensando e da cetoacidose diabética. A glicemia está alta ao diagnóstico, mas a Hb glicada pode não estar elevada, já que a glicemia pode subir de forma rápida e não dar tempo de glicar a hemoglobina.

Mais comumente, o diabetes aparece entre 7-17 semanas do início da terapia com os inibidores do checkpoint, mas pode surgir vários anos depois.

A monitorização da glicemia a cada ciclo da medicação oncológica pode ser útil. Amilase e lipase elevadas suportam o diagnóstico do diabetes induzido pela droga, mas podem vir normais.

O tratamento é feito como no diabetes tipo 1, com reposição de dois tipos de insulinas de forma permanente.

Considerações finais

As complicações endocrinológicas das novas medicações contra o câncer abrem um novo capítulo na endocrinologia e mais um ponto de trabalho em conjunto entre o oncologista e endocrinologista.

A primeira vez que eu ouvi uma colega falar de hipofisite em um dos pacientes dela usando inibidores de checkpoint eu fiquei assustada e curiosa, até o momento em que eu tive um paciente no consultório com insuficiência adrenal secundária ao uso dessas medicações. Percebi, naquele momento, que esse tipo de paciente pode chegar em qualquer consultório de endocrinologia.

Uma das motivações que me fazem escrever nesse blog é aprender mais sobre assuntos novos e esse, certamente, esse é essencial. Espero que essas informações tenham sido úteis para pacientes em tratamento oncológico, aos que trabalham ou convivem com pessoas em tratamento de câncer e colegas de profissão.

Referências

Wright JJ, Powers AC, Johnson DB. Endocrine toxicities of immune checkpoint inhibitors. Nat Rev Endocrinol. 2021 Jul;17(7):389-399. doi: 10.1038/s41574-021-00484-3. Epub 2021 Apr 19. PMID: 33875857; PMCID: PMC8769055.

Percik R, Shoenfeld Y. Check point inhibitors and autoimmunity: Why endocrinopathies and who is prone to? Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2020 Jan;34(1):101411. doi: 10.1016/j.beem.2020.101411. Epub 2020 Mar 5. PMID: 32278687.

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