Complementando a publicação anterior, mais um pouco sobre necessidades vitamina K2 e cálcio e suas fontes alimentares.
Necessidades diárias de vitamina K2
Além suplementação de vitamina D e cálcio, muito se tem falado da vitamina K no tratamento da osteopenia/osteoporose com a vitamina K2.
A vitamina K está contida em fontes alimentares vegetais, animais e ainda produzido por bactérias intestinais. É uma vitamina lipossolúvel, sendo dessa forma necessária a presença de gorduras, além de bile e suco pancreático para ser absorvida pelo intestino. Existe em três principais formas:
Vitamina K1 (filoquinona) – é a forma contida nos vegetais, principalmente folhas verdes
Vitamina K2 (menaquinonas) – encontrada nos alimentos fermentados, animais e também sintetizada por bactérias intestinas. Inclui vários subtipos dependendo do tamanho da molécula
Vitamina K3 (menadiona) – é um composto sintético que pode ser convertido em K2 no trato intestinal
De 14 a 18 anos: 75mcg ao dia (também gestantes e lactantes)
Acima de 19 anos
Mulheres – 90mcg/dia (inclui gestantes e lactantes)
Homens – 120mcg/dia
Fontes de vitamina K na dieta
O alimento mais rico em vitamina K2 é um prato japonês chamado Natto, feito com soja fermentada. Cada 100g de Natto contêm 1298mcg de vitamina K2. Alimentos de origem animal, como fígado, ovos, laticínios e queijos fermentados também são fontes ricas dessa vitamina.
Alimento
Quantidade de vitamina K1
Salsa
548 mcg
Espinafre
380 mcg
Repolho
339 mcg
Agrião
315 mcg
Brócolis
179 mcg
Óleo de soja
173 mcg
Óleo de oliva
80 mcg
Faixa de concentração de vitamina K1 (filoquinona) por 100g de alimento
Figura 1 . Natto
Necessidades diárias de cálcio
Adultos têm cerca de 1000g de cálcio no corpo, dos quais 99% estão nos ossos. A necessidade média é de 1000 a 1300mg/dia de cálcio elementar para adultos. Uma dieta livre de derivados de leite contém cerca de 250 mg de cálcio. Para verificar a sua ingesta de cálcio na dieta, você pode utilizar a calculadoras disponíveis na internet (https://www.iofbonehealth.org/calcium-calculator).
Idade
Quantidade de cálcio elementar
0-6 meses
200mg
6-12 meses
260 mg
1-3 anos
700 mg
4-8 anos
1.000 mg
9-18 anos
1.300 mg
18-50 anos
1.000 mg
51-70 anos
F = 1.200 mg; M = 1.000 mg
> 70 anos
1200 mg
Tabela 2. Recomendações para ingesta diária de cálcio, segundo o Institute of Medicine
Fontes de cálcio na dieta
Os laticínios são as fontes mais ricas de cálcio na dieta. Além dos derivados de leite, folhas verdes escuras, nozes e sardinha em lata são alimentos ricos nesse mineral.
Alimento
Porção
Quantidade de cálcio
Leite de vaca
200ml
240mg
Leite de cabra
200ml
380 mg
Iogurte natural
150 g
207 mg
Queijo muçarela
60 g
207 mg
Queijo firme (minas, prato, parmesão
30g
180 mg
Tabela 3. Alimentos ricos em cálcio e suas respectivas quantidades
Figura 2. Alimentos ricos em cálcio
Suplementação de cálcio
Para quem tem preocupação com aumento do colesterol, leite desnatado e queijo branco podem ser boas opções para garantir fontes alimentares de cálcio. Para quem, por opção ou necessidade, precisam excluir ou restringir da dieta esses compostos, as fontes vegetais também são opções possíveis.
Se mesmo assim, não for possível atingir a quantidade mínima necessária de cálcio na dieta, suplementos de cálcio podem ser utilizados. Nos suplementos, o cálcio elementar vem na forma de complexos com outros minerais. Dessa forma temos:
Composto
% de cálcio elementar
Carbonato de cálcio
40,0%
Citrato de cálcio
24,1%
Fosfato tribásico de cálcio
38,8%
Partindo dessa informação, 1500mg de carbonato de cálcio tem 600mg de cálcio elementar.
Essa informação no rótulo nem sempre está clara e pode ser que a quantidade do composto seja confundida com a quantidade de cálcio elementar.
A melhor forma de suplementar cálcio é na dieta. Há evidências científicas que a suplementação de cálcio através de comprimidos seja danosa aos vasos e coração. Com o cálcio alimentar não há esse problema. Saiba mais no texto sobre o paradoxo da calcificação.
Se você gostou da leitura, não deixe curtir e de compartilhar o conteúdo.
Para receber em primeira mão as publicações, você pode se inscrever no blog ou me acompanhar pelas redes sociais. Os links estão no rodapé dessa página.
Espero ver você mais vezes!
Um forte abraço,
Suzana
O botão de doação abaixo é uma forma voluntária de contribuir para manutenção e aprimoramento do trabalho desse blog.
Paradoxo da calcificação: suplementação de cálcio e vitamina K2
A diminuição da quantidade cálcio no osso em paralelo com o aumento da deposição de cálcio nos vasos é um fenômeno conhecido como “paradoxo da calcificação”, ou seja, o cálcio vai para o lugar errado. O paradoxo da calcificação é comum nas mulheres pós menopausa e pessoas com doença renal crônica. Nesse texto, discutiremos brevemente suplementação de cálcio e da vitamina K2 sobre a saúde óssea e cardiovascular.
Suplementação de cálcio
A necessidade média é de 1000 a 1200mg/dia de cálcio elementar para adultos. Confira o próximo post para saber a necessidade diária em outras faixas etárias e fontes alimentares. Uma dieta livre de derivados de leite contém cerca de 250mg de cálcio. Para verificar a sua ingesta de cálcio na dieta, você pode utilizar a calculadoras disponíveis na internet . Para as pessoas que não conseguem atingir a quantidade recomendada desse mineral, pode-se complementar (usaremos a palavra suplementar) com compostos contendo cálcio. Os suplementos de cálcio mais comuns estão na forma de carbonato, citrato ou fosfato de cálcio.
Graves deficiências de cálcio podem levar a quadros de raquitismo e osteomalácia e são mais raras. Temos a osteopenia e a osteoporose como doenças osteometabólicas mais frequentes, sendo para elas a principal indicação para a suplementação de cálcio para melhora da função musculoesquelética e objetivo final de reduzir fraturas ósseas. Para essas condições, tem sido questionado se a suplementação de cálcio seria útil para redução de fraturas 1. Além dos eventos adversos gastrointestinais, risco de cálculo renal quando associado à vitamina D, ainda há um risco recentemente aventado do aumento do risco cardiovascular decorrente da suplementação de cálcio.
Em relação ao aumento do risco cardiovascular, estudos observacionais (os que mostram associação, mas não provam relação causa-efeito) com resultados conflitantes foram publicados na última década. Em 2016, à luz das evidências da época, algumas sociedades definiram como limites seguros do ponto de vista cardiovascular uma ingesta de cálcio que não excedesse 2.500mg/dia, com ou sem suplementação
Um artigo publicado em 2016 no Journal of the American Heart Association mostrou a associação do uso de suplementos de cálcio com aumento da calcificação em coronárias em 22%, avaliada por tomografia computadorizada em cerca de 2700 pacientes após um período de 10 anos. O aumento do risco foi observado com os usuários de suplementos (em comprimidos) de cálcio, mas não com o cálcio proveniente dos alimentos, pelo contrário, o maior consumo de cálcio alimentar mostrou proteção cardiovascular2.
Suplementação de vitamina K
Além suplementação de vitamina D e cálcio, muito se tem falado da vitamina K no tratamento da osteopenia/osteoporose na forma de vitamina K2.
A vitamina K está contida em fontes alimentares vegetais, animais e ainda produzido por bactérias intestinais com detalhado no post seguinte.
O fígado é o principal órgão de estoque de vitamina K, onde são sintetizados os fatores de coagulação dependentes dessa vitamina. A deficiência da vitamina K pode levar a sangramentos, por isso o nome da vitamina é derivado da palavra “koagulation.” Esse é um papel já bem conhecido da vitamina K.
Além da sua ação hépatica, a vitamina K também é responsável por modificações em diversas proteínas pela através do processo de carboxilação. A osteocalcina no osso e outras proteínas na parede dos vasos sofrem influência do processo que é dependente de vitamina K. As proteínas carboxiladas ou pouco carboxiladas podem influir no processo de mineralização óssea ou calcificação extraesquelética, como veremos a seguir.
Ação da vitamina K no osso
O colágeno é a principal proteína do osso, correspondendo a 90% de toda matriz proteica. Dos 10% restantes, a osteocalcina é a proteína predominante. Apesar de ser a principal proteína não-colágena, a osteocalcina não desempenha um papel de destaque na mineralização. Essa proteína está envolvida no metabolismo da glicose e na síntese de testosterona, eixos que podemos detalhar em futuras publicações. Na prática clínica, é um marcador de formação óssea, já que é produzida pelas células envolvidas na formação do osso (osteoblastos).
Há evidências da associação da deficiência de vitamina K2 com uma quantidade menor de carboxilação da osteocalcina e redução da densidade mineral óssea.
Uma revisão sistemática descreve vários estudos que avaliaram o efeito da vitamina K no osso e a conclusão foi que a suplementação de vitamina K2 não deve ser recomendada de rotina para mulheres pós menopausa com osteoporose por falta de boas evidências científicas3.
Ação da vitamina K nos vasos
Proteínas ricas em ácido γ-carboxiglutâmico (Gla) são apontadas ainda como importantes fatores para evitar a calcificação nos tecidos moles. Aponta-se que a deficiência de vitamina K2 levaria à redução de proteínas Gla dos vasos e maior predisposição à deposição do cálcio nesses tecidos.
Dessa forma, a deficiência de vitamina K estaria relacionada problemas na estrutura de osteocalcina – que teria um papel (menor) na formação do osso – e também na síntese de proteínas que evitariam a calcificação extraesquelética, por exemplo, nos vasos. Esse seria o racional para a adição da vitamina K2 aos suplementos de cálcio, ou seja, proteger o osso sem aumentar o risco cardiovascular e minimizar o paradoxo da calcificação.
Ações da vitamina K. OCc – osteocalcina carboxilada; OCpc – osteocalcina pouco carboxilada; GPCc -Gla proteínas da matrix carboxilada; GPMpc – Gla proteínas da matriz pouco carboxilada
Suplementar ou não suplementar vitamina K2 ? E como?
Sem dúvida, a ingesta adequada de vitaminas e minerais para manter a saúde óssea é fundamental. Parece que há um consenso que a melhor forma de suplementar o cálcio é pela dieta, já que não haveria aumento do risco vascular. Seria, portanto, desnecessário e possivelmente danoso suplementar cálcio em pessoas com ingesta de cálcio alimentar adequada.
A vitamina K2 tem sido suplementada em conjunto com o cálcio para (1) melhorar a calcificação no osso e (2) impedir a calcificação em outros tecidos como vasos. Se esse segundo motivo for o principal para a indicação da prescrição de vitamina K, mais simples seria tentar suplementar o cálcio de fontes alimetares. Administrar um complexo vitamínico e mineral com objetivo minimizar o potencial efeito deletério de um deles torna o assunto mais complexo…com permissão do trocadilho. As evidências clínicas em estudos com pessoas são controversas (3) ou não mostraram benefício (4).
Os estudos com a vitamina K não avaliaram fraturas e eventos cardiovasculares como infarto e derrame.
Sabemos que o leite e derivados são as fontes ricas de cálcio, mas não são alimentos baratos. Pacientes de mais baixa renda quando questionados sobre o consumo de queijo, por exemplo, referem que conseguem fazê-lo apenas em certa época do mês, quando recebem seus salários ou benefícios.
Em algumas cidades os suplementos de cálcio precisam ser comprados e também não custam pouco. Por exemplo, no município de São Paulo, há liberação na rede pública apenas para casos de grávidas como dieta pobre em cálcio, grávidas com maior risco de pré-eclampsia, no tratamento de fósforo elevado na insuficiência renal crônica ou distúrbios do metabolismo ósseo relacionados à doença renal crônica e nos casos de hipoparatireoidismo.
Pode ser que o valor investido em alimentos seja semelhante ao que seria investido em suplementos, com melhor custo-benefício para saúde.Alguém já fez essa conta? É mais vantajoso ir à feira ou à farmácia?
Referências
1 CHIODINI, I.; BOLLAND, M. J. Calcium supplementation in osteoporosis: useful or harmful? Eur J Endocrinol, v. 178, n. 4, p. D13-D25, Apr 2018. ISSN 1479-683X. Disponível em: < https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29440373 >.
2 ANDERSON, J. J. et al. Calcium Intake From Diet and Supplements and the Risk of Coronary Artery Calcification and its Progression Among Older Adults: 10-Year Follow-up of the Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis (MESA). J Am Heart Assoc, v. 5, n. 10, 10 2016. ISSN 2047-9980. Disponível em: < https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27729333 >.
3. Vlasschaert C, Goss CJ, Pilkey NG, McKeown S, Holden RM. Vitamin K Supplementation for the Prevention of Cardiovascular Disease: Where Is the Evidence? A Systematic Review of Controlled Trials. Nutrients. 2020 Sep 23;12(10):2909. doi: 10.3390/nu12102909. PMID: 32977548; PMCID: PMC7598164.
4. Diederichsen ACP, Lindholt JS, Möller S, Øvrehus KA, Auscher S, Lambrechtsen J, Hosbond SE, Alan DH, Urbonaviciene G, Becker SW, Fredgart MH, Hasific S, Folkestad L, Gerke O, Rasmussen LM, Møller JE, Mickley H, Dahl JS. Vitamin K2 and D in Patients With Aortic Valve Calcification: A Randomized Double-Blinded Clinical Trial. Circulation. 2022 May 3;145(18):1387-1397. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.121.057008. Epub 2022 Apr 25. PMID: 35465686; PMCID: PMC9047644.
Se você gostou da leitura, não deixe curtir e de compartilhar o conteúdo.
Para receber em primeira mão as publicações, você pode se inscrever no blog ou me acompanhar pelas redes sociais. Os links estão no rodapé dessa página.
Espero ver você mais vezes!
Um forte abraço,
Suzana
O botão de doação abaixo é uma forma voluntária de contribuir para manutenção e aprimoramento do trabalho desse blog.
Nas postagens anteriores, vimos o hipoparatireoidismo como doença que causa redução dos níveis de cálcio no sangue (hipocalcemia) e o hiperparatireoidismo primário, caracterizado por aumento do cálcio no sangue (hipercalcemia). Esse post descreve brevemente as doenças causadas pormutações no receptor sensor de cálcio que podem levar à hipocalcemia ou hipercalcemia, simulando as duas primeiras doenças. Para explicar essa doença, é preciso antes falar um pouco da homeostase do cálcio.
O cálcio exerce várias funções biológicas, incluindo excitação-contração muscular, coagulação, transmissão nas sinapses cerebrais, síntese e secreção hormonal além de mineralização óssea. Apenas 1% de todo cálcio está contido fora do tecido ósseo. Dez por cento do cálcio que está fora do osso está na forma de cálcio iônico e é essa fração que participa dos processos biológicos.
As quantidades intracelular e extracelular do cálcio iônico são tão rigorosamente controladas que envolve a ação de dois hormônios (hormônio paratireoideano e vitamina D), o osso, intestino e rim. A paratireoide produz o hormônio paratireoideano (PTH) e é um modelo de regulação hormonal de glândula independente.
A hipocalcemia é um estímulo para secreção de PTH na paratireoide. A paratireoide atual na mobilização de cálcio no osso e aumento da reabsorção renal, elevando os níveis de cálcio no sangue.
A regulação da liberação de PTH e reabsorção renal de cálcio é feita através da interação do cálcio com seu receptor nesses tecidos.
Regulação da síntese e secreção do PTH pelo cálcio e vitamina D.
Ação do cálcio na paratireoide
As células da paratireoide têm maior expressão do receptor sensor de cálcio (CaR) na sua superfície. Níveis altos de cálcio no sangue (hipercalcemia) ativam o receptor sensor de cálcio e inibem a secreção do hormônio paratireoideano. De forma inversa, baixos níveis de cálcio (hipocalcemia) no sangue inativam o CaR e estimulam a secreção de PTH. Essa variação do PTH inversamente proporcional aos níveis de cálcio reflete uma curva de função sigmoidal, podendo chegar à secreção máxima, mas não havendo supressão total da secreção hormonal. O set point ou ponto de ajuste normal do PTH é definido como a concentração de cálcio em que a secreção do PTH é metade da máxima e define a sensibilidade da paratireoide ao cálcio extracelular. Próximo ao set point, pequenas variações do cálcio podem levar a grandes variações na secreção de PTH.
A variação do PTH é inversamente proporcional aos níveis de cálcio, conforme curva de função sigmoidal.
Ação do cálcio no rim
O CaR também está presente em diversos segmentos do néfron (unidade funcional do rim) e desempenha um papel importante na regulação dos níveis de cálcio. A ativação do CaR na hipercalcemia inibe a reabsorção (aumenta a excreção) renal de cálcio, com esperado aumento da quantidade de cálcio na urina (hipercalciúria). Já na hipocalcemia, a inativação do CaR estimula a reabsorção de cálcio, diminuindo a sua excreção na urina (hipocalciúria) para tentar restaurar os níveis de cálcio séricos.
MUTAÇÕES NO RECEPTOR SENSOR DE CÁLCIO
Diversas mutações já foram descritas no gene que codifica o receptor sensor de cálcio. Elas podem fazer com que o receptor fique mais ativo , mesmo com pouco estímulo (ativadoras) ou menos ativos mesmo com excesso de estímulo (inativadoras). As mutações comentadas são as levam aos quadros mais leves: a Hipocalcemia Autossômica Dominante e a Hipercalcemia Hipocalciúrica Familiar.
Mutações ativadoras: simulam hipoparatireoidismo
Mutações no CaR que levam a ganho de função (mutações ativadoras) desviam o set point do cálcio para esquerda, fazendo com que as paratireoides fiquem mais sensíveis ao cálcio circulante e resultando em inibição do PTH com calcemias menores do que seria esperado normalmente. No rim, as mutações ativadoras levam à inibição da reabsorção do cálcio. O resultado laboratorial é de hipocalcemia e hipercalciúria associadas ao PTH inapropriadamente normal (esperava-se que o PTH estivesse elevado). Exemplos de doenças resultantes de mutações ativadoras são a Hipocalcemia Autossômica Dominante e a Síndrome de Bartter tipo V.
O aumento do cálcio extracelular ativa o receptor sensor de cálcio, que é seguida por uma série de reações que leva à diminuição da produção e secreção do PTH.
A mutação ativadora do receptor sensor de cálcio desloca o set point para esquerda. A célula da paratireoide libera PTH com concentrações menores de cálcio do que seria normalmente observado.
A Hipocalcemia Autossômica Dominante (HAD) é caracterizada pela hipocalcemia leve a moderada. Em 50% dos pacientes podem desenvolver sintomas de hipocalcemia tais como parestesias (dormências) espasmo carpopedal (Sinal de Trousseau) e convulsões. Pode haver aumento do fosfato circulante e PTH inapropriadadamente normal ou baixo, diferindo do hipoparatireoidismo pelo quadro de hipercalciúria.
O termo hipocalcemia hipercalciúrica familiar também é encontrado em alguns textos para se referir à HAD.
Nos casos sintomáticos, o tratamento é feito convencionalmente com cálcio e vitamina D. Entretanto, essa terapia pode predispor a cálculos renais, nefrocalcinose e comprometimento da função renal . A administração de diurético tiazídico é uma estratégia utilizada para diminuir minimizar a hipercalciúria nesses pacientes.
Terapias potenciais para a HAD estão em estudo. O PTH recombinante melhora os sintomas de hipocalcemia, mas não atenua a hipercalciúria. Compostos que interagem modulando negativamente o CaR (calciolíticos) estão também sendo estudados como terapia potencial. Entretanto, são necessários mais estudos com essas classes de medicamentos comprovar a segurança e eficácia no tratamento da HAD.
As mutações que levam à perda da função (inativadoras) deslocam o set point (ponto de equilíbrio) do cálcio para direita, ou seja, é necessária maior concentração de cálcio inibir a secreção de PTH. No rim, a inativação do CaR leva ao aumento da reabsorção do cálcio. Dessa forma, o resultado laboratorial é a hipercalcemia com hipocalciúria e discreto aumento do PTH. Exemplos de doenças hiperparatireoidismo neonatal grave e a Hipercalcemia Hipocalciúrica Familiar (HHF).
Na hipocalcemia, a menor ativação do receptor sensor de cálcio é um estímulo para aumento da produção e secreção do PTH
A mutação ativadora do receptor sensor de cálcio desloca o set point para direita. A célula da paratireoide libera PTH com concentrações maiores de cálcio do que seria normalmente observado.
A HHF é caracterizada por hipercalcemia leve a moderada e não progressiva, com dosagem inapropriadamente normal de PTH em 80% dos pacientes mesmo levemente aumentada em 20% deles, além de hipocalciúria. A HHD é o espelho da Hipocalcemia Autossômica Dominante.
Os indivíduos afetados geralmente são assintomáticos ou têm sintomas não específicos de hipercalcemia, tais como fadiga, fraqueza e dores articulares. O diagnóstico é geralmente feito ao acaso pelo encontro de hipercalcemia nos exames laboratoriais. Para diferenciar do hiperparatireoidismo primário, o cálculo da fração de excreção de cálcio (razão da depuração de cálcio pela depuração de creatinina) é <0,01 (1%), o que significa que mais de 99% do cálcio filtrado é reabsorvido mesmo na presença de hipercalcemia.
FeCa (%)=(Ca sérico×Cr urinária/ Ca urinário×Cr sérica) ×100
Onde:
Cálcio urinário = concentração de cálcio na urina (mg/dL ou mmol/L)
Cálcio sérico = concentração de cálcio no sangue (mg/dL ou mmol/L)
Creatinina urinária = concentração de creatinina na urina (mg/dL ou mmol/L)
Creatinina sérica = concentração de creatinina no sangue (mg/dL ou mmol/L)
Indivíduos com HHF podem ser erroneamente diagnosticados como tendo hiperparatireoidismo primário e serem submetidos à paratireoidectomia. Esse procedimento não resolve a hipercalcemia! O uso de calcimiméticos, como o cinacalcete, é uma terapia potencial para esses casos.
Considerações finais
Esse tema foi escolhido principalmente pela possibilidade de confusão entre as doenças primárias da glândula paratireoide, seja pela falta ou excesso de produção do PTH, e as doenças genéticas resultantes de mutações no receptor sensor de cálcio.
Considerar a possibilidade dessas doenças genéticas pode impedir que Hipocalcemia Autossômica Dominante seja confundida com o hipoparatireoidismo e que se monitore e minimize a hipercalciúria, potencialmente danosas para o rim. De forma similar para hipercalcemia, a investigação da Hipercalcemia Hipocalciúrica Familiar pode impedir que essa seja confundida com o hiperparatireoidismo primário, impedindo a inadvertida retirada das paratireoides, um tratamento que seria agressivo e ineficaz.
Referências
HANNAN, F. M.; BABINSKY, V. N.; THAKKER, R. V. Disorders of the calcium-sensing receptor and partner proteins: insights into the molecular basis of calcium homeostasis. J Mol Endocrinol, v. 57, n. 3, p. R127-42, 10 2016. ISSN 1479-6813. Disponível em: < https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27647839 >.
D’SOUZA-LI, L. The calcium-sensing receptor and related diseases. Arq Bras Endocrinol Metabol, v. 50, n. 4, p. 628-39, Aug 2006. ISSN 0004-2730. Disponível em: < https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17117288 >.
ROBERTS, M. S. et al. Treatment of Autosomal Dominant Hypocalcemia Type 1 with the Calcilytic NPSP795 (SHP635). J Bone Miner Res, May 2019. ISSN 1523-4681. Disponível em: < https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31063613 >.
Obrigada por ter chegado até aqui!
Se você gostou da leitura, não deixe curtir e de compartilhar o conteúdo.
Para receber em primeira mão as publicações, você pode se inscrever no blog ou me acompanhar pelas redes sociais. Os links estão no rodapé dessa página.
Espero ver você mais vezes!
Um forte abraço,
Suzana
O botão de doação abaixo é uma forma voluntária de contribuir para manutenção e aprimoramento do trabalho desse blog.
Endocrinologista pela Sociedade Brasileira de Endocrinologia e Metabologia, Doutora em Ciências pela USP, Professora do curso de Medicina da uninove campus Mauá
Você precisa fazer login para comentar.